Диференциална диагноза, обща - адренална супресия

Сумарно

  • Патологията включва супресия на хипоталамо-питуитарно-адреналната ос
  • Симптоматиката се дължи на изчерпването на екзогенните глюкокортикостероиди, което предизвиква вторична бъбречна недостатъчност или преустановяване екзогенният прием на глюкокртокистероиди. Дори кортокостероидите за локално приложение могат да предизвикат адренална успресия
  • Стимулационният тест с аденокртикотропен хормон е най-полезен в клиничната практика за установяването на адреналната супресия
  • Лечението се състои от оптимизиране на глюкоктикостероидната терапия плюс поддържащи мерки при интеркурентен стрес или признаци на адренална недостатъчност. 
  • Превантивните мерки включват минимизиране на кортикостероидната доза и продължителността на приема на тези препарати където е възможно това

Дефиниция 

Адреналната супресия отразява намалението на кортизоловата продукция като последствие от действието на негативната обратна връзка на хипоталамо-питуитарно-адрнелната ос, което се предизвиква от глюкокортикостероиден излишък. последствията от това включват намалението и на кортикотропин-рилизинг хормина от хипоталамуса и на адренокортикотропният хормон от хипофизата, което предизвиква понижаване серумните нива на кортизол.

Епидемиология

Адреналната супресия се наблюдава най-често при пациенти, чието подлежащо заболяване се лекува с приложението на глюкокотикостероиди напр.ХОББ напреднала фаза, бронхиална астма или артрит. Превалентността на адреналната супресия при тези различни популации от пациенти не е еднаква и зависи от продължителността на приема на глюкокортикостероидите и от това какъв вид кортокистероид се ползва, както и от състоянието на инсулиновата резистентност на пациента.

Етиология

Ендогенното приложение на глюкокортокостероиди се цитира като най-честата причина за развитие на адренална супресия, защото заболяванията при които те се прилагат са чести като патология в клиничната практика. Системното приложение на глюкортокостероиди е добре документирана причина за за развитието на адренална супресия, по-редки причини са локалното напр.интраартикуларно приложение на глюкокортикостероиди, епидуралното им приложение и разбира се инхалаторното, което също може да предизвика адренална супресия. Лекарствата, които повлияват глюкокортокостероидните рецептори като напр.Мегестерол ацетат и медоксипрогестерон ацетат са също етиологични причинители. 

Лекарствени взаимодействия напр.между антивирусният препарата ритонавир и интраназалният флутиказон също могат да предизвикат адренална супресия. Приложението на някои анестетици като напр.Етомидат също може да повлияе синтезата на ендогенните глюкокортокостероиди и увеличава риска от развитието на адрнелна супресия и морталитет особено при тежко болни пациенти.

Екцесивната ситнеза на глюкокортокостероиди пир адренална аденома/карцинома предизвиква синдром на Къшинг и може да доведе до супресия на контралатералната адренална жлеза с развитието на адренална недостатъчност и без повишен приема на глюкокртикостероиди. В допълнение на казоното дотук след хирургичното премахване на питуитарен тумор при болестта на Къшинг може да се развие адренална супресия поради липса на достатъчно хипофизни клетки, които да синтезират стимулиращ надбъбреците хормон., което да изисква ендогенното приложение на глюкокортокостероиди.

Патофизиология

Експозицията към ендогенни глюкокортокостероиди или поради повишената им вътрешна синтеза има за последствие и активирането на негативната обратна връзка на хепоталамо-питуитарно-адреналната ос. Това причинява намалена продукция на кортикотропин-одтелящ хормо от хипотамуса и аденокортокотропен хормон от хипофизата, което понижава кръвните нива на кортизола. Супресията може да продължи и след преустановяването приема на медикаментите или повишената вътрешна глюкоктикоидна синтеза. В случаите на екцесивен ендогенен прием на глюкоктокостероиди пациентите могат да развият признаци и симптоми на синдром на Къшинг синдром. Когато енодгенният прием на глюкортокостероиди се прекъсне рязко след продължителното им приложение, особено ако пациентъэт е в състояние на дисстрес се развиват симптоми на адренална недостатъчност, защото надбъбреците не са в състояние да произведат достатъчно кортизол.

Първична профилактика

Важно е да се употребяват най-ниските дози от кортикостероиди за най-краткият възможен период, който е необходим за лечение на подлежащото заболяване. Приложението на кортикостероиди рано сутрин и късно вечер особено ако се ползват препарати с кратък полу-живот спомага да се имитира естественият кортизолов ритъм на ендогенна синтеза и това минимизира пораженията върху хипоталамо-хипофизната ос. Приложението на алтернативни дози кортизол-съдържащи препарати също е от полза за предотвратяване на адрнеланата супресия. Където е от полза трябва да се предпочита несистемното приложение на кортикостероиди, за да се менимизира системната им абсорбция.

Вторична профилактика

При заболяванията, които изискват приложение на глюкокортикостероиди на всяка цена трябва да се направи добър авансов баланс на съотношението полза/риск и ако е възможно да се използват други терапевтични алтернативи, пример: употребата на заболяване модифициращи препарати и биологични терапии при пациентите с ревматоиден артрит.

Диагностика стъпка по стъпка 

Пациентите, които приемат супрафизиологични дози глюкокортикостероиди за лечение на глюкокортикостероид-зависими заболявания и развият къшингоиден външен въд трябва да бъдат подложени на тест за установяване на това дали има успресия на хипоталамо-питуитарно-надбъбречната ос, защото дори и при локално приложение на някои глюкокортикостероиди 4-5 дни след началото на терапията може да се развие такава супресия. Такава супресия се развива при около 2-ма от 10 пациента, които ползват интраартикуларни глюкокортикостероиди, 6-8 седмици след поредната им апликация. Уви къшингоидният външен вид се запазва често и след преустановяване на приложението на глюкокортикостероиди. Супресията на хипоталамо-хипофизно-питуитарната ос може да "тиха" поради, което се налага повишена клинична подозрителност по отношение на тази патология. Ключов елемент за установяването на ятрогенната адренална супресия е установяване приема на глюкокортикостероиди. Пациентът може и да не си спомня вече за употребените от него лекарства затова трябва да се разпита внимателно за употребата на очни капки, назални капки, инжекции по повод на болков синдром и инхалатори за лечение на дихателни проблеми.

Анамнеза, симптоми и признаци 

Пациентите получаващи супрафизиологични дози глюкокортекостероиди са в риск от развитие на адренална супресия, особено ако този клас препарати са употребявани за дълъг период от време. Обаче приема на несистемни глюкокортикостероиди също може да доведе до развитие на адренална супресия, ето защо анамнезата тук не може да е фокусирана а трябва да е шикора. Питаме за най-често срещаните патологии като:

  • Аларгичен ринит
  • Приложение на локални кортокостероиди за лечение на дерматологични заболявания
  • Наличие на тежко протичащ остеоартрит лекуван с антраартикуларни глюкокортокостероидни инжекции
  • Наличие на респираторни заболявания като ХОББ и/или бронхиална астма изискващи инхолаторно приложение на глюкокортикостероиди

Трябва да имате предвид, че много ОТЦ препарати, както и козметични кремове съдържат също кортокостероиди без това да е обявено на съдържанието на препаратът/крема.

Други източници на кортикостероиди са препаратите за рактално приложение съдъращи кортокостероиди като кромове за лечение на вътрешни хемороиди и пяна за рактално приложение за лечение на улцерозен колит.

Симптомите на адренална супресия се развиват когато кортикостероидът за системна употреба прида да бъде прилаган много бързо без изчакване на подходящията период за адаптация на организма. Тази симптоматика може и да е много остра и да включва: обща отпадналост, анорексия, гадене/повръщане, загуба на тегло, абдоминални болки, световъртеж, ортостатична хипотония, миалгии/артралгии.

Пациентите могат да съобщят за симптоми съвместими със синдрома на Къшинг вкл.от страна на ЦНС като депресия, ажитация и проблеми със съня, които могат да се развият преди напълняването и появата на кожните стрии. Други налични при пациентът заболявания като захарен диабет и артериална хипертония могат да станат трудни за контролиране/лечение.

Физикален преглед

Пациентите могат и да нямат къшингоиден изглед, но може да е налична артериална хипертония. Кожата им може да е бледа с виолитови стрии, лесно наранима и да имат кортокостероидно акне. Може да има особености асоциирани с елевацията на АСТН като кожна хиперпигментация или мукозна такава.

Вероятно е да има при някои пациенти стигмата на други автоимунни заболявания асоциирани с автоимунният адреналит като например витилиго.

Тези особености спомагат да разграничиме ятрогенната от екзогенната адренална супресия.

Почти винаги има наличие на заболяване, при което се ползват кортикостероиди да продължителен период от време. При почти всички пациенти има изразена периферна мускулна слабост. По време на острата атака от адреналната супресия има наличие на изразена артериална хипотония. Адреналната супресия е придружина от активация на кортикостероид-зависимото заболяване и това усложнява още повече клиничната картина.

Тестове 

При все, че не са диагностични инцидентни находки като хипо-/хипергликемия, хипокалемия, хипомагнезия и алкалоза могат да повишат суспекцията към евентуалното наличие на употреба на глюкокртикостероиди или ендиганен глюкокортикостероиден излишък. Електролитните аномалии се дължат на минералкортикоидният дефицит, но хиперкалемия не са нблюдава защото системата ренин-ангиотензин-алдостерон остава интактна.

На фона на дългогодишна употреба на кортикостероди изследването на адреналната функция е безсмислена, защото е явно, че ще е подтисната., на тестване подлежат пациентите, които не са приемали дълго време глюкокортикостероиди и то във физиологични или суб-физиологични дози.

Най-простият диагностичен тест е ранното сутришно изследване нивата на кортизола, но резултатите от този тест често не са достатъчни и/или задоволителни. Поради явната супресия на ситнезата на АСТН нивата на кортизола при този тест се очакват да са ниски: нива на кортизола под 110 наномола/литър отразяват супресия на хипоталамо-питуитарно-адреналната ос /НРА/. Нива на кортизола между 110-469 нанограма/литър не са удачни за изваждане на клинични заключения и се налага извършване на стимулационен тест, за да се установи дали е безопасно да се преустанови кортикостероидната терапия. Средните нива на АСТН/кортизол не могат да служат за преценка на на адреналният статус.

Нощните нива на саливарният кортизол са чудесен диагностичен тест за идентификация на синдром на Къшинг, но на практика най-често се ползват сутришните нива на саливарният кортизол ката скрининг за наличие на адренална супресия. Саливарният кортизол може да е от особена полза при пациенти с ченодробни заболявания, които имат хипоалбуминемия, защото тогава нивата на саливарният кортизол корелират по-добре с адреналната функция и свободния плазмен кортизол отколкото нивата на общият плазмен кортизол. Саливарният кортизол е също така сурогатен маркер отразяващ добре нивата на свободният плазмен кортизол по време на АСТН стимулационният тест при пациенти, които имат ниски или високи нива на плазмените протеини. Основният проблем при този тест е неадекватното взимане на пробата. 

В общата практика АСТН стимулационният тест е предпочитан метод за установяване на адреналната супресия. При конвенционалният АСТН стимулационен тест, както и при нискодозовия АСТН стимулационен тест се употребява синтетичен АСТН като напр. Козинтропин като мускулна инжекция или инфузия, като най-често се ползват дози от 250 гами АСТН и теста може да се извърши и в амбулаторни условия. Напоследък се появиха данни, че палзването на 1-10 гами АСТН е по-сензитивен подход за определяне на адреналната супресия в сравнение с използването на 250 гами АСТН, при критично болни пациенти се ползват също така дози под 25 гами АСТН. При пациенти приемащи хидрокортизон или преднизолон се препоръчва преустановяване на терапията 24 часа преди стимулационният тест с цел избягване на фалшиво положителни резултати. Другите кортикостероидни препарати като напр дексаметазон не повлияват сензитивността на АСТН стимулационният тест.

Инсулин толерансният тест или нощният метилпоронов тест установяват състоянието на цялата НРА ос и също са от полза за установяването на адренална супресия. Инсулин толеранският тест е от полза също така за установяването на на дефицит на разстежен хормон. И двата теста могат да се ползват при пациенти с анамнеза за евент.наличие на вторична адренална супресия развила се например в резултат на адренален инсулт напр.след питуитарна хирергия. При тази патология АСТН стимулационният тест може да покаже нормални стойности, обаче чрез използването на инсулин толеранският тест се установява дали дали хипофизата не е способна да реагира на стрес/дисстрес. Най-голямана опасност при инсулин талернасния тест е развитието на хипогликемични гърчове ето защо той трябва да се извършва задължително под лекарско наблюдение и да се употребява с особено внимание при пациенти с налични кардиоваскуларни заболявания или епилепсия/друга патология прояваваща се с гърчове. Метилпароновият тест може евентуално да предизвика остра ренална недостатъчност и това също трябва да се има предвид.

При пациентите, които получават локални кортикостероидни препарати вкл.интрартикуларни такива униввото изследване нивата на кортизола ще докаже наличието на системна абсорбция на кортикостероидите, но не е диагностичен метод за установяване на адренална супресия.

Рискови фактори за развитие на адренална супресия

Силни рескови фактори

  • Прием на системни глюкокортикостероиди в супрафизиологични дози, като трябва да се има предвид, че екзогенният прием на преднизолонов еквивалент от 5-7.5 мг/дневно е физиологичен приема на кортикостероиди. Този физиологичен прием се ползва за лечение на адренална супресия с различна етиология вкл.след питуитарна хирургия
  • Мощните глюкокортокостероиди като дексаметазон/ветаметазон се ползват често в практиката и те са най-честите причинители на адренална супресия и могат да я причият дори след кратка експозиция
  • Степента на ятрогенно предизвиканата адренална супресия е вариабилна и заваси както от общото състояние на пациентът, така и от продължителността на експозицията
  • При употребата на инхалаторни кортикостероиди рискът от развитие на адренална супресия е правопропорционален на употребените дози т.е.колкото по-висока е дозата на инхалаторният кортикостероид толкова по-масивна ще е адреналната усперия
  • Локалното приложение на кортикостероиди също може да предизвика адренална супресия това се отнася и за антраназално ползваните кортикостероиди, като при тях адреналната супресия се развива по-често при деца отколкото при възрастни
  • Глюкоктокостероидна терапия с продължителност над 3 седмици: особеността тук, е че при пациенти с белодробни заболявания изискващи употреба на кортикостероиди при тяхната екзацербация адреналната супресия може да се развие рано в рамките на 4-5 дни от началото на терапията, но възстановяването също е барзо ако терапията е била с продължителност под 7 дни
  • Интраартикуларното или епидуралното приложение на кортикостероиди обаче може да предизвика развитието на адренална супресия с няколко месечна продължителност - най-често до 5 месеца след приложението на препарата
  • Мегестерол е стимулатор на апетита, който намаля кортизоловият отговор по време на АСТН стимулационният тест, това трябва да се има предвид защото системната употреба на Мегестерол и кортокостероиди може да доведе до ранно развитие на синдром на Къшинг/адренална недостатъчност

Слаби рискови фактори

  • Нефизиологичен режим на приложението на кортикостероидите - увеличава се шансът от развитието на адренална супресия
  • Медроксипрогестеронова употреба - този препарат намаля нивата на кортизол или на АСТН или и двете и може да предизвика също адренална супресия или да повлияе на АСТН стимулационният тест - препаратъ се употребява като антитуморна терапия предимно при жени

Фактори важни за анамнезата и физикалният преглед при адренална супресия

Ключови диагностични фактори

  • Наличие на някои от гореизброените рискофи фактори - най-често се установява супрафизиологично приложение на глюкокортикостероиди и/или употребата на глюкокортикостероид над 3 седмици без прекъсване
  • Внезапно преустановяване приема на кортизол-съдържащ препарат
  • Положителна анамнеза за наличие на наднормено тегло и/или повишен апетит - трябва да се има предвид, че не всички пациенти имат къшингоиден изглед
  • Положителна анамнеза за депресия, ажитация и/или проблеми със съня
  • Положителна анамнеза за лесно получаване на кожни рани, които трудно задравяват също така
  • Положителна анамнеза за повишена обща уморяемост, анорексия и/или отслабване на тегло
  • Положителна анамнеза за гадене/повръщане, световъртеж и/или ортостазъм
  • Положителна анамнеза за артралгии/миалгии
  • Наличие на абдоминална болка с висцерална характеристика - нещата тук може да са драматични и адреналната супресия може да се прояви и с картината на остър хирургичен корем евентуално
  • Наличие на Къшингоиден външен вид: фациална плетора, дорзоцервикално мастно натрупване, тънка кожа, която лесно се разранява, лице като луна /заоблено/, проксимална мускулна слабост, центрипетално напълняване
  • Други диагностични фактори:
    • положителна анамнеза за лошо контролиран захарен диабет и/или артериална хипертония
    •  липса на хиперпигментация или автоимунни стигми: този белег позволява отграничаването на болестта на Адисън от другите видове адренална супресия
    • Наличие на типични особености на даденото заболяване изискващо приложение на кортикостероиди, напр.бронхиална астма или дифузен атопичен дерматит
    • Употреба на медроксипрогестерон
    • Положителна анамнеза за лечение на ендогенен синдром на Къшинг: унилатерална аденом/карцином на надбъреците предизвикващ синдром на Къшинг може да супресира хипатоламо-питуитарната-адренална ос, което се манифестира в периода след хирургичното премахване на набъбрека, в допълнение на това: хирургично премахване на хепофизата или голяма част от нея напр.по повод напитуитарен тумор, може да доведе до намаление в секерецията на АСТН респ.до надбъбречна недостатъчност
    • Наличие на хипотония с или без ортостаза: може да е налична по време на острите епизоди

Диагностични тестове

Тестове от 1-ва линия 

Биохимичен панел 

При все, че не е диагностичен той дава насоки към поставянето на тази диагноза: епизоди на хипо-/хипегликемия, хипокалемия, хипомагнезия и контракционна алкалоза повишават вероятността при пациентът да има наличие на адренална супресия.

Електролитните аномалии се дължат на минеролкортикостероиден дефицит като напр. хипекалемията може да липсва защото системата ренин-ангиотензин-алдостерон остава интактна.

Серумен сутришен кортизол 

Ползва се като скринингов тест предимно, но не може да се ползва за получаване на информация относно адреналният резерв на пациента. Резултати: нива на сутрешният кортизол под 18 микрограма/дл предиктират нормален отговор към инсулин-индуцираната хипогликемия или късият АСТН тест; нива между 4-17 микрограма/дл дават неясни за интрепретиране стойности, защото резултатите от посочените тестове може да са различни при отделните пациенти; нива под 4 микрограма/дл говорят вече в полза на налична адренална супресия.

Най-често обаче се получават резултати в горепосочената сива зона и тогава се пристъпва към извършване на стимулационен АСТН тест.

Саливарен сутришен кортизол 

По подобие на сутрешният плазмен кортизол, така и саливарният сутришен кортизол се ползва като отличен скинингов тест, но също така от него не могат да се извадят заключения за размера на адреналния резерв. Резултати: нива на 0.67 микрограма/дл предиктират нормални плазмени нива на кортизола и нормален отговор към инсулин-индуцираната хипогликемия; сивата зона на теста са нивата между 0.15 - 0.67 микрограма/дл и ако се установят такива стойности се пристъпва към стимулационен тест; нива под 0.15 микрограма/дл са диагностични за наличие на адренална недостатъчност.

АСТН стимулационен тест 

Това е лесен за изпълнение и надежден тест.

Синтетичен дериват на АСТН се прилага или венозно или мускулно в доза 250 гами, а нивата на кортизол се изследват на 0, 30-тата и 60-тата минута след приложението на АСТН. Резултати: нива над 18 микрограма/дл установени когато и да е по време на теста се считат за нормални.

Приложението на 1-10 гами АСТН се счита за по сензитивен тест относно установяването на адреналната функция особено при вторичните случаи на адренална супресия.

АСТН стимулационният тест може обаче евентуално да е ненадежден при пациенти със скорошна супресия на хипоталамо-питуитарната-аднаална ос, защото надбъбреците все още не са атрофирали.

Пациенти приемащи хадрокортизон или преднизолон трябва да преустановят приемът им 24 часа преди теста, това не се отнася за другите видове глюкокортикоиди.

Други тестове 

Инсулин толерансен тест

Инсулин толерансният тест изследва цялостната хипоталамо-питуитарна-адренална ос и може да установи дори частична супресия на набъбреците. 

Инсулин толерансният тест се използва и когато е необходимо да се установи дали пациентът няма и насложен дефицит на разстежен хормон, а също така дали не се касае за вторична адренална супресия напр.поради скорошна операция на хипофизата. Бързо действащ инсулин в доза 0.1-0.15 ед/кг се прилага венозно, като нивата на плазмения кортизол се изследват на 0, 30-тата и 60-тата минута, тестът се преустановява ако нивото на кръвната захар спадне под 2.2 милимола/литър. Резултати: аки нивата на серумният кортизол спаднат под 18 микрограма/дл по време на хипогликемията тестът е положителен и расп.патологичен. Тестът е противопоказан при възрастни пациени с кардиоваскуларна коморбодност.

Нощен метипаронов тест

Използва се с абсолютно същите цели както и инсулин толеранскният тест.

Метипарон се дава в доза 30 мг/кг, но не повече от 3 грама еднократна доза обикновено към 23 часа, а нивата на серумният кортизол и 11-деоксикортизол се изследват в 8.00 сутринта на гладно. Резултати: тестът е нормален когато нивата на 11-деоксикортизола са над 7 микрограма/дл независимо от нивата на плазменият кортизол, а е абнормален при установяване на по-ниски от посочените нива.

Съществува обаче риск метипарона да предизвика появата на остра надбъбречна недостатъчност, защото той е блокер на синтезата на кортизола. Едневременният прием на фенобарбитал и/или фенитоин може да доведе до поява на фалшиво негативин резултати.

Уринни нива на кортокостероидите

Могат евентуално да са позитивни. Тестът се извръшва ако пациентът приема екзогенни кортикостероиди и има налично изразена адренална супресия.

Не е още добре установено, но този тест може би за в бъдеще ще се ползва и като маркер на кортикостероидната абсорбция. Ако тестът е негативен това не е от полза за клиничната практика.

Диференциална диагноза на адреналната супресия

Първична адренална супресия 

Възможно е да има наличие на признаци характерни за повишената синтеза на АСТН като мукозни и/или кожни хиперпигментации, но липсват стигмите на автоимунното заболяване като напр.витилиго. Почти винаги в по-късните еволюционни стадии на патологията пациентът има Къшингоиден вид, но няма положителна анамнеза за ендогенен прием на глюкокортикостероиди. Може да има положителна анамнеза за прием на антикоагуланти /риск от кръвоизлив в надбъбреците/ или данни за туберкулозно заболяване. От лабораторните изследвания впечатление трябва да ви направи наличната хиперкалемия, но уринните нива на кортикостероидите не са повишени. КТ на жлезите може да покаже данни за хеморагии в надбъбреците или данни за инфилтрати в тях.

Питуитарна компресия/операция /не-Къшинг супресия/ 

Травмата на главата, ЦНС неоплазиите или операциите на хипофизата са най-честите причини за тази патология, която може да се манифестира с главоболие и/или зрителни нарушения. Тук липсва Къшингоидният външен вид на пациентът.  Диагнозата се доказва с КТ или ЯМР на хипофизата/ценес - това са две отделни изследвания респ.програми за апаратите. В урината липсват данни за повишени нива на глюкокортикостероидите.

Синдром на рязко преустановеният прием на кортизон 

Клинично се проявява по различни начини: с повишена обща уморяемост, абдоминални болки, миалгии или други прояве на надбъбречна недостатъчоност вкл.кървене предимно от гастроинтестиналният тракт. Обаче стимулационните тестове показват нормална адренална функция и запазен резерв на надбъбречните жлези. От това можем да направим избода, че патологията не преципитира адренални кризи често, но това не отменя препоръката при употреба на кортикостероиди над 14 дни тяхната употреба да се преустановява постепенно.