Глава ІV – ревматология – ревматоиден артрит

 

Ревматоидния артрит е най-честия общ инфламаторен артрит, който засяга около 1-2% от възрастните пациенти; наблюдава се 2-3 пъти по често при жените, отколкото при мъжете. Развитието на ремватоидния артрит може да започне още в ранното детство на пациента, но най-често се проявява клинично през 4-тата\6-тата диката от живота му. Не съществува специфичен лабораторен тест за лечението на ревматоидния артрит; диагнозата зависи от констилация на признаци и симптоми, която може да бъде поддържана от серологични и радиографски изследвания. Заангажирането на малките стави на ръцете и краката е най-честия ключ към поставянето на тази диагноза. Налични са специфични диагностични критерии, които са изброени по долу:

 

  • Сутрешна скованост: сутрешна скованост на засегнатите стави, която продължава минимум 1 час преди да настъпи максималното раздвижване на ставите

  • Артрит в три или повече ставни области: най-малко три, от всички възможни 14 ставни области трябва да бъдат засегнати от ревматологичният процес, за да бъде изпълнен този критерии

  • Артрит на ставите на ръцете: една от засегнатите ставни области трябва да е в областта на ръката и по точно китката, проксималните интерфалангиални стави или метакарпофалангиалните стави

  • Симетричен артрит: ставните заангажирания трябва да са симетрично изразени

  • Ревматоидни нодули:  субкутанни възли разположени върху костите над които проминират

  • Серумен ревматоиден фактор: елевация на серумния ревматоиден фактор се наблюдава при около 5% от болните страдащи от ревматоиден артрит

  • Радиографски промени типични за наличие на ревматоиден артрит: ерозии\костни декалцификации в заангажираните от възпалителния процес ставни области

 

Имуногенетика

 

Генетичния терен играе ключова роля в развитието на ревматоидния артрит. Еднояйчните близнаци показват 30-50% конкордантност при развитието на болестта; при близките родственици на пациенти страдащи от ревматоиден артрит ила двукратно увеличение на риска от развитие на това заболяване, също.

 

Чувствителността към развитието на ревматоиден артрит е полигенно унаследяема, така например някои имунни генотипи и по точно генетични различия в галактозилацията на имуноглобулините може да е предиспозиращ фактор. Други изследвания посочват ролята на асоциациите в микросателитните алели на цитокините. В допълнение на това полиморфизма в гените отговорни за синтезата на интерлевкин-1-алфа се асоциира с развитието на ювенилен равматоиден артрит.

 

Етиология на равматоидния артрит

 

Не е много вероятно един единствен етиологичен фактор да е отговорен за всички случаи на поява на ревматоидния артрит. Често се изтъква ролята на някои микроорганизми в етиологията на ревматоидния артрит, но все още няма сигурни доказателства за ролята на някои бактерии или миполазми в болестния процес. Висур подобни частици често се изолират от синовиалната ченост на пациенти с ревматоиден артрит, а и при някои пациенти има данни за преболедувана инфекция с парвовирус 19, но потенциалната му роля като патоген е противоречива. Други вируси, които са изолирани от синовиалната течност на болни от ревматоиден артрит са вируса на рубелата и вируса на Ебщайн-Бар. В плазмата на болните от ревматоиден артрит често се съдържат огромни количеста от антитела насочени срещу вируса на Ебщайн-Бар, отколкото в плазмата на здрави пациенти.

 

При някои пациенти страдащи от ревматоиден артрит има доказателства за наличие на автоимунно заболяване дълго време преди да се прояви клиничната манифестация на патологията. Така например ревматоиден фактор и други антитела като напр.антициклични цитрулианови антитела се уставовяват в плазмата на болния години преди ревматоидния артрит да се манифестира клинично. При този сценарий локалния имунен отговор се развива когато синовията позволи инфлукс на лимфоцити, които на фона на подходящото цитокинно отделяне разпознават множество ксеро- и автоантигени.

 

Патогенеза на ревматоидния артрит

 

Синовиална хистопатология и инвазия

 

Синовиалната тъкан при болните от ревматоиден артрит е силно хиперпластична и едематозна. В ранните стадии на болестта предоминират ендотелната увреда, както и съдовата пролиферация. Хиперплазията на синовиалната интима (региона, който е в директен контакт със синовиалната течност) и отчетливо изразена, при все че инфламаторния инфилтрат е слабо застъпен. Когато се развие хроничния стадий на ревматоидния артрит, интималната хиперплазия става много по изразена. При пациентите страдащи от ревматоиден артрит има дефектна апоптоза, която спомага за развитието на хиперплазията.

 

При ревматоидния артрит, инфламаторните клетки (вкл.Т\В-клетките, макрофагите и плазматичните клетки) се натрупват в регионите на възпалението. Лимфоцитите могат да се организират в дискретни агрегати, при все че могат да се наблюдават и дифузна мононуклеарна инфилтрация или по рядко ацелуларна фиброза. От Т-клетките преобладават CD4+ мемори клетките, и при все че тези клетки са функционално секвестирани, много от тях имат по повърхността си антигени, което подскава наличие на предхождаща активация. Увеличения брой на кръвоносно съдове остава проминентна находка при пациентите с ревматоиден артрит. Капилярната морфометрия подсказва, че капилярната мрежа при пациентите с равматоиден артрит е по неорганизирана отколкото при здравите пациенти.

 

Ревматоидния синовит е обикновено придружен от налични ставни изливи. Броя на левкоцитите в тези изливи е над 10 000 кл\мм3 (около 70% от тях са неутрофили). За разлика от синовията тук преобладават  CD8+ Т-клетки отколкото CD4+ клетки. Полиморфонуклеарните левкоцити се придвижват по течение на градиента образуван от отделянето на хемотаксични субстации, които включват левкотриен В4, тромбоцит-активиращ фактор, С5а фрагмента от комплемента и хемокини вкл.интерлевкин-8. В синовиалната течност се натрупват също макрофаги и лимфоцити.

 

Пануса, инвазивния регион на синовията, който ерозира към ставата\костта, съдържа макрофаги и примитивни мехенхимални клетки. Наличието на панус-фибробласти (паноцити) е отличителна особеност на този регион. В синовиалната тъкан на пациентите с ревматоиден артрит, също така са налични мезенхимални стволови клетки, които показват обаче разлики в съдържанието на повърхностните си протеини (костни морфогенни протеинови рецептори и ендоглин) и могат да мигрират в синовията директно чрез костните пори или чрез циркулиращата кръв.

 

Костно-ставната увреда при пациентите страдащи от ревматоиден артрит от хиперплазията на синовиалната тъкан и пануса се медиира от няколко ензимни фамилии вкл.серинни протеази и катепсини. Най-увреждащите ензими са металопротеазите (колагеназа, стромелизин и желатиназа) и катепсините (особено катепсин К), които могат да разградят структурните протеини на ставата. Цитокините, като тумор-некротичния фактор и интерлевкин-1 са мощтни индуктори на синтезата на металопротеази. При все, че има и налична антипротеазна активност, като отделянето на тъканен инхибитор на металопротеазите общия баланс между металопротеазите и антипротеазната активност е нарушена при пациентите страдащи от ревматоиден артрит. Хондроцитите в ставния хрущял, синовиоцитите в пануса и остеокластите в костта са главните източници за образуване на металопротеази.

 

Деструкцията на екстрацелуларния матрикс при пациентите с равматоиден артрит, от синовиалните мезенхимни клетки може да се наблюдава или като резултат на нормален отговор към отделянето на инфламаторни цитокини или да бъде следствие на абнормални синовиална функция.

 

Целуларен имунитет

 

Опитите за идентификация на етиологичен причинител на ревматоидния артрит чрез определяне пролиферативния отговор на синовиалните Т клетки към специфичен антиген продължадат непрекъснато. Установено, е че артикуларните Т-клети са по малко информативни отколкото периферните Т-клетки. Образуването на цитокини от Т-клетките (напр.интерферон-гама и инерлевкин-2) от синовиалните Т-клетки също е по ниско след стимулация със специфични митогени. Механизма на дефектния Т-клетъчен отговор в синовията при пациентите с равматоиден артрит вероятно е свързан с абнормалния интрацелуларен редокс баланс, който взаимодейства с трансдукцията на Т-клетъчния рецепторен сигнал.

 

Имунна дисрегулация се наблюдава и при периферните Т-клетки, при пациентите с ревматоиден артрит, особено ако са преболедували инфекция с вируса на Ебщайн-Бар. Дефектния Т-клетъчен отговор вероятно корелира с активността на заболяването, но се наблюдава и при други пациенти с артритно заболяване. Автоимунен отговор насочен към ставно-специфични антигени може би допринася за развитието на синовиита.

 

Хуморален имунитет 

 

Ревматоиден фактор и други антитела

 

Равматоидния фактор представлява имуноглобулини с антитела насочени срещу Fc региона на IgG. Тестовете обаче, които се ползват в съвременната клинична практика установяват само IgM ревматоидния фактор. Тези тестове са позитивни при 90% от пациентите с ревматоиден артрит, в зависимост от използвания метод. При все, че пациентите с класически ревматоиден артрит могат да имат негативен резултат по отношение на ревматоидния фактор, по принцип трябва да се знае, че високите титри от ревматоиден фактор корелират с лоша прогноза на болестта – интермитентен курс или по силно изразена ставна деструкция.

 

Ревматоидния фактор обаче не е специфична находка за наличието на ревматоиден артрит.

 

Активация на комплемента

 

Взаимодействието на равмотоидния фактор с нормалните имуноглобулини на пациента активира системата на комплемента, което има за последствие инициране на биохимични събития, които водят до образуване на анафилатоксини и хемотаксични фактори.

 

Полиморфоядрените левкоцити абсорбират комплексите ревматоиден фактор-имуноглобулини-комплемент и отделят липозомни ензими и други продукти. Така посочените комплекси се установяват също така в синовията, синовиалната течност, както и в екстрацелуларните лезии, които се образуват при пациентите страдащи от ревматоиден артрит. При все, че синовията образува големи количества комплементтни елементи, нивата им в синовиалната ревматоидна флуидна течност са ниски поради повишената локална консумация на тези елементи. Депозирането на комплексите имуноглобулин-комплемент във аваскуларния хрущял и други колагенозни тъкани на ревматоидните стави може би играе роля в развитието на ставната деструкция при пациентите страдащи от ревматоиден артрит. Тези депозити са високоспецифични за ревматоидния артрит.

 

Цитокини

 

Т-хелперните клетки могат да бъдат разделени по следния начин в зависимост от тяхната функция на:

 

  • Т-хелпери тип І, които образуват интерферон-гама и интерлевкин-ІІ, но не и другите интерлевкини

  • Т-хелпери тип ІІ, които образуват другите интерлевкини като интерлевкин-ІV,V и Х

 

Тип І са свръхактивни при повечето животински автоимунни модели, докато тип-ІІ медиират супресията на болестта. При ревматоидния артрит повечето от тип-ІІ интерлевкините на практика липсват в ставата на пациента, докато други като интерлевкин-Х се образуват в недостатъчни за супресията на болестния процес количества.

 

Макрофаг- и фиброласт-образуваните цитокини като интерлевкин-І и VІ, както и тумор-некротичния фактор-алфа се установяват в по големи количества в синовиалната течност при пациентите с равматоиден артрит, където като главни патогенетични фактори индуцират синовиалната пролиферация, образуването на колагеназа, както и отделянето на простагландини. Интерлевкин-ХV, който се образува от макрофагите активира действието на интерлевкин-ІІ. В ставите на пациентите страдащи от ревматоиден артрит също така се установява и наличие на интерлевкин-ХVІІІ, който от своя страна активира действието на макрофагите и Т-хелперите тип-І.

 

 Диагностика на ревматоидния артрит

 

Клинични особености и протичане на заболяването

 

Началото на ревматоидния артрит може да е остро или постепенно, като в последния случай в клничната картина могат да предоминират системните манифестации на патологията. При някои други пациенти началото на острата патология може да се преципитира от развитието на системни инфекции, остри инфекции, раждане или извършване на хирургическа процедура. Как обаче тези събития са свързани с патогенезата на болестта засега не е известно. По определение първо се засягат малките стави на ръцете/краката, но при някои пациенти има първоначално засягане на големи стави напр.на колянната става. В 10% от пациентите първоначалната манифестация на ревматоидния артрит е моноартрита на голяма става, който се последва от развитие на полиартикуларен ревматоиден артрит.

 

При постепенното начало на патологията най-честата клинична манифестация е развитието на ревматоиден полиартрит. Повечето пациенти съобщават за наличието на сутришна скованост, която да предхожда ставното подуване. Тази симптоматика е патогномонична за ревматоидния артрит и спомага за разграничаването му от неинфекциозните артрити като остеоартрита. Сутришната скованост при пациентите с ревматоиден артрит продължава типично над 30 минути, а често и по няколко часа.

 

Физикалния преглед на ставата показва различна степен на подуване, чувствителност при палпация и лимитация на активните и пасивните ставни движения. Ставното подуване може да е в резултат на изтъняване, оток и/или увеличен васкуларитет на синовията или от синовиален ставен излив или от комбинация от тези фактори. Трябва да се има предвид, че при малките стави синовиалния излив може трудно да се установи за разлика от този в големите стави. За разлика от острите инфламаторни артрити (подагрозния или септичния артрит), при ревматоидния артрит няма отчетлива еритема и подуването е по минорно изразено. При възрастните пациенти най-отчетливата манифестация може да е дифузното подуване на ръката и болката в ставите при липса на кожна еритема над ставата. Това обаче прави разграничаването на ревматоидния артрит трудно от полимиалгия ревматика, особено при липса на елевация на ревматоидния фактор.

 

Класически ставното засягане при пациентите с ревматоиден артрит е симетрично.За съжаление класическото протичане на ревматоидния артрит се наблюдава при сравнително малък брой пациенти, по често в наши дни имаме атипично протичане. В 75% от случаите имама бавен прогресивен ход на патологията в продължение на години, като периодите на екзацербация може да са последвани от периоди на пълна ремисия при която липсва повишен инфламаторен статус на организма.

 

При пациентите под 40 годишна възраст заболяването протича сравнително по благоприятно, с дълги ремисии, засягане на няколко големи стави и негативен тест за ревматоиден фактор. По принцип неблагоприятната прогноза при равматоидния артрит е свързана с:

 

  • Постепенно начало/прогрес на патологията

  • Наличие на конституционални симптоми като отслабване на телесно тегло, треска и/или повишена обща уморяемост

  • Високи титри на ревматоидния фактор

  • Високи нива на С-реактивния протеин

  • Развитие на костни ерозии рано в хода на болестта

 

В хода на късната бременност често симптоматиката на ревматоидния артрит се облекчава по неизвестен засега механизъм, най-вероятния механизъм засега който обяснява този феномен е отделянето на големи количества супресивни за инфламаторния процес цитокини (като интерлевкин-10) от плацентата.

 

Смъртността при пациентите с ревматоиден артрит е по висока от тази на общата популация, като често причините са същите както и пр хората без това страдание, но при някои пациенти страдащи от ревматоиден артрит се наблюдават по често определени патологии като напр.болест на Хочкин и конгестивна сърдечна недостатъчност или инфекции (най-често тежкопротичащи пневмонии); честотата на малигненостите при пациентите с ревматоиден артрит също е леко повишена.

 

Специфично ставно заболяване

 

Ръка и китка

 

Заангажирането на ръката и китката пре ревматоидния артрит е най-характерната особеност на болестта. Подъването и ставната чувствителност са изразени първо в метакарпофалангиалните и проксималните интерфалангиални стави. Често се наблюдава и прогресивен флексорен тендосиновит.

 

В зависимост от локализацията е тежестта на ревматоидните лезии варира и степента на улнарна девиация на ръката, която води до сублуксация на метакарпофалангиалните стави.

 

Другите промени във фалангите са:

 

  1. Хиперфлексия на проксималните интерфалангиални стави и флексия на дисталните интерфалангиални стави и това е т.нар.”деформация във форма на лебедова шия”

  2. Флексия на проксималните интерфалангиални стави и екстензия на дисталните интерфалангиални стави (деформитет на Дюпюитрен)

 

В ранните фази на ревматоидния артрит може да се наблюдава болезнено подуване на дорзалната част на китката. В повечето случаи движенията в котката са болезнени и има лимитация на функционалната й активност. При част от пациентите компресията на медианния нерв от синовиалната експанзия може да доведе до развитието на синдром на карпалния тунел. На дорзалната повърхност синовиалната пролиферация може да ерозира и руптурира екстензорните сухожилия на пръстите, което да доведе също до лимитиране на функционалната активност. При тежкостепенно заболяване обаче се развива намаление на дорзалната и плантарната флексия на китката, което се развива поради фузия на карпалните кости! Воларна сублуксация и радиалната девиация са също често наблюдавани деформитети при ревматоиден артрит; улнарния стилоид обикновено е първата костна ерозия, която се развива.

 

Лакет и ръка

 

Синовита на лакетната става, както и развитието на нодули в бурса олекрании се наблюдават често в хода на развитието на ревматоидния артрит. Леко до средно изразени контрактури се наблюдават рано в хода на ревматоидния артрит, но късно в хода на болестния процес контрактурите предизвикват силно изразени функционални ограничения, особено ако има и налична намалена абдукция и ротация на раменната става. Болката в раменната става често буди пациента от сън. При физикалния преглед се установява ограничение на функционалния капацитет на раменната става.

 

Тазобедрена става

 

Тазобедрената става се засяга сравнително късно в хода на развитието на ревматоидния артрит. При остеоартрита главата на тазобедрената става мигрира нагоре към ацетабулума, докато при ревматоидния артрит симетричната деструкция на ставния хрущял води до развитие на аксиална миграция.

 

В крайния стадий на ревматоидния артрит загубата на ставния хрущял води до развитието на ацетабуларна протрузия на главата на фемура.

 

Колянни стави

 

Засягането на колянните стави често е първа манифестация на ревматоидния артрит. Подуването на ставата, както и изтъняването на синовията и развитието на сатвни изливи обикновено се установяват лесно, лесно също така се взима синовиална течност за анализ чрез артроцентеза. Понякога обилния ставен излив води до супрапателарно подуване. Рано и сравнително лесно също така се установява атрофията на мускулатурата около колянната става, особено на квадрицепса. Персистиращият синовит, евентуално лимитира походката на пациента, поради загуба на хрущялна маса, слабост на лигаментната система на ставата, ставна нестабилност и развитието на контрактури.

 

Бекеровите кисти на поплитеалното пространство обикновено комуникират със ставното пространство на колянната става. Високото вътреставно налягане, което се развива при колянната флексия обаче може да увеличи размера на кистата и евент.да доведе до руптурата й. Подуването на подбедрицата, евентуалното й зачервяване и болката могат да имитират евентуално наличен тромбофлебит! Руптурата на Бекеровата киста не е типична за ревматоидния артрит, но може да се наблюдава при други форми на синовит.

 

Глезени и крака

 

Възпалението на глезенните стави, както и на малките стави на краката е по рядко срещана клинична презентация на ревматоидния артрит. В късните еволюционни стадии на патологията може да се наблюдава обаче дори колапс на арката на крака, както и ставна луксация.

 

Гръбначнен стълб

 

Ставите на торакалния, лумбалния и сакралния отдел на гръбначният стълб са относително незасегнати при ревматоидния артрит, но засягането на шийния отдел е часто наблюдавано. Вниманието на клинициста трябва да е насочено към това дали няма налична лантоаксиална сублуксация на шийния отдел на гръбначния стълб. Могат да се наблюдават и други сублуксации в шийния отдел на гръбначния стълб.

 

Други стави

 

Синовиит на темпоромандибуларните стави може да предизвика поява на болков синдром, подуване и ограничение на движенията на ставата. С разрушаването на ставата се развива и сублуксацията й.

 

Стерноклавикуларния артрит е часто наблюдаван при пациенти с мултиплено ставно засягане.

 

При развитие на остър крикоаритеноиден артрит се наблюдава дрезгав глас и болка при преглъщане, както и локална палпаторна чувствителност.

 

Екстра-артикуларни манифестации на равматоидния артрит

 

Ревматоидният артрит е системно заболяване, което типично засяга структури около ставите. Неговите системни манифестации включват: лекостепенна пирексия, анорексия, отслабване на тегло, повишена обща уморяемост и мускулна слабост. Специфичното органно засягане се развива в контекста на тежкостепенно протичащият ревматоиден артирт, при високи титри на ревматоидния фактор, както и при наличие на ревматоидни възли.

 

Ревматоидни възли

 

Ревматоидните възли са най-честата екстра-артикуларна манифестация на ревматоидния артрит, която се наблюдава при около 15% от пациентите. Почти всички пациенти с развити ревматоидни възли са серопозитивни за наличие на ревматоиден фактор и имат ерозивно ставно заболяване. Нодулите обикновено са субкутанни и често са локализирани в области разположени на натиск или триене. Могат също така да се наблюдават във вътрешни органи. Ревматоидните възли са подвижно свързани с периостеума или сухожилията. Размерът има варира между няколко милиметра до повече от 2 сантиметра в диаметър. Могат да наподобяват възлите при подагра. Лезиите съдържат център от фибриноидна некроза, заобиколена от зона от хистеоцити, лимфоцитите и плазматичните клетки образуват отделна обвивка. Няма специфична терапия на ревматоидните нодули, освен общата терапия на ревматоидния артрит. Хирургичното им отстраняване се последва от нов бърз рецидив на същото място и е неефективна терапия. Ревматоидните нодули не са специфична находка при болните от ревматоиден артрит. Те могат да се наблюдават и при системен лупус еритематодес, както и при гранулома ануларе.

 

Очно засягане при равматоиден артрит

 

Сика синдрома, който е част от синдрома на Сьогрен е най-честата окуларна манифестация при ревматоидния артрит. Тук има и намалено образуване на слъзна течност. Сика синдрома не е лимитиран само в очите, а засяга и други екзокринни жлези като тези в носа и/или ректума и вагината. При тежко протичащи случаи има увеличение на лакрималните и/или саливарните жлези. Генетичния базис на сика синдрома при равматоидния артрит обаче се различава от генетичния базис при синдрома на Сьогрен, но често само биопсията на лакрималните жлези може да направи правилната диференциация между двете патологии.

 

Склерита при равматоидния артрит е болезнено състояние и може да доведе до перфорация на склерата и респ.до слепота.

 

Еписклерита също така протича тежко и се лекува чрез приложение на локални кортикостероиди.

 

Уреита и ирита не се наблюдават по често при пациентите страдащи от ревматоиден артирт.

 

Бял дроб

 

Най-честото белодробно засягане при ревматоидния артрит е плеврита с образуване на плеврален излив, като асимптоматичните плеврити са около 10%. Клиничната манифестация включва постепенно развитие и поява на болка и диспнея. Плевралния излив се характеризира с богато съдържание на белтък и ниско на глюкоза, левкоцитозата в излива е над 5000 клетки/мл, като предоминират лимфоцитите; нивата на комплемента в плевралния излив е ниско, често в него се установява и ревматоиден фактор. Плевралната биопсия показва често неспецифична фиброза и грануломатоза. Плевралните изливи при ревматоидния артрит имат склонност към спонтанна резорбция, а ако персистира се инстилират локално глюкокортикостероиди.

 

В белодробния паренхим могат да се установят обаче равматоидни нодули, с размери от няколко милиметра до няколко сантиметра. Тези нодули често трудно се разрганичават радиологично от туберкулозните или неопластичните нодули и поради тази причина често се налага извършването на белодробна биопсия.

 

При част от пациентите с равматоиден артрит се развива постепенно и белодробна фиброза, която се манифестира клинично с диспнея, като хистологично тази фиброза при ревматоидния артрит не може да се разграничи от идиопатичната белодробна фиброза. Белодробната фиброза при ревматоидния артртрит обикновено е израз на активно, тежкостепенно заболяване придружено и от други екстра-артикуларни манифестации. По често се наблюдава при пушачите.

 

Сърце

 

Сърдечното засягане при ревматоидния артрит е често наблюдавано, но за щастие е асимптоматично протичащо. При ехокардиографията се установява или изтъняване на перикарда и/или наличие на перикарден излив. При аутопсия на болни от ревматоиден артрит се установяват също така ревматични възли, които могат да бъдат причина за поява на ритъмно-проводни нарушения,  миокардит, ендокардит и/или валвуларни фибрози. Състава на перикардния излив е сходен на състава на плевралния излив при болните от ревматоиден артрит.

 

Симптоматичният перикардит се наблюдава при пациенти с тежкостепенен серопозитивен артрит.

 

Аортната регургитация е вторична на наличен аортит и/или дилатация на аортния корен и да доведе до развитие на сърдечна недостатъчност.

 

Кръв

 

Лека до средно тежкостепенна симптоматична анемия е характерна за активно протичащия ревматоиден артрит. От друга страна приема на нестероидни противовъзпалителни препарати често води до развитие на предимно окултни гастроинтестинални кръвоизливи, което води до развитие на железен дефицит. Приложението на еритропоетин води до благоприятно повлияване на анемията.

 

Констилацията от наличен ревматоиден артрит, спленомегалия и левкопения се обозначава като синдром на Фелти. За ревматоидния артрит не е характерна тежкостепенната тромбоцитопения. Другите находки при синдрома на Фелти могат да са и лимфаденопатията, хепатомегалията и/или хронични кожни улцерации.

 

Неутропенията при ревматоидния артрит се дължи на повишената периферна деструкция на неутрофилите от автоантитела срещу гранулоцитите, както и на инхибиторният ефект на Т-клетките върху гранулопоезата. Рядко обаче се наблюдава левкемия. Спленектомията води до нормализиране на бялата кръвна картина едва при 30% от пациентите. Терапията с колоний-стимулиращите фактори трябва да е дълготрайна.

 

Невромускулно засягане

 

Мускулната слабост на ставите с активен синовиит е често наблюдавана при пациентите с ревматоиден артрит.

 

Най-често се наблюдава засагяне на медианния нерв от синовиита на китката. Мононевритис мултиплекс се наблюдава при пациентите с тежкостепенно заболяване и некротизиращ васкулит. При по леко протичане на ревматоидния артрит се наблюдава само процес на деминеализация. Може да се наблюдава обаче и развитие на асептичен менингит в резултат на хиперсензитивна реакция към приема на нестероидни противовъзпалителни препарати.

 

Кръвоносни съдове

 

Васкулита на малките кръвоносни съдове на синовията са патогномонична находка за ранния стадий на равматоидния артрит, а при възрастни пациенти с средно тежко протичащо заболяване може да се наблюдава и васкулит на средно големите кръвоносни съдове. При засягането на големите кръвоносни съдове се наблюдават леукоцитокластичен васкулит и/или инфаркти на нокътното ложе. Протичането и прогнозата на системния васкулит при пациентите страдащи от ревматоиден артрит е сходна на тази при пациентите с полиартериитис нодоза. Класически при пациентите с ревматоиден васкулит има и налична полиневропатия (мононевритис мултиплекс), кожни улцерации, пурпура и кожни инфаркти, които понякога прогресират до гангрена. Манифестациите на висцералната исхемия вкл.перфорация на тънките черва, миокардния инфаркт или церебралния инсулт също могат да се наблюдават. Лечението обикновено е чрез приложението на високи дози кортикостероиди с или без циклофосфамид, но тази комбинация може и да не е ефективна.

 

Други системи

 

Гастроинтестиналните компликации при равматоидния артрит са редки и се дължат предимно на приема на нестероидни противовъзпалителни препарати от пациентите. Ревматоидните нодули обаче може да са локализирани във фарикса или хранопровода. Често се наблюдава и елевация на чернодробните ензими вкл.лекостепенна интрахепатална холестаза. Алкалната фосфатаза се наблюдава предимно при пациенти със синдром на Сьогрен. При наличие обаче на хепатит С инфекция също може да се наблюдава сика синдром. Ревматоидния артрит сам по себе си рядко предизвиква ренални лезии, причината за тях най-често са развитие на амилоидоза в хода на ревматоидното заболяване.

 

Образни изследвания

 

В ранните етапи на равматоидниа артрит радиографските изследвания обикновено не са от полза. Няколко месеца след развитието на артрита може да се наблюдава околоставна остеопения. Загубата на ставен хрущял се развива поне 6 месеца след началото на болестния процес и това се визуализира като стесняване на ставната цепка.Артроскопската визуализация на ставния хрущял е ранен диагностичен метод. Субхондралната склероза е особеност на остеоартрита, а не на ревматоидния артрит. Проминентната периостоза е характерна предимно за псориатичния артрит или за реактивните артрити. Радиографски при ревматоидния артрит се визуализират най-често костните ерозии, което обаче често е трудно да се разграничат от костните ерозии при подагра.

 

Ядрено магнитния резонанс може да даде добра визуализация на ставния апарат, както и на пануса. Използването на ЯМР за мониторинг на терапията на пациентите с ревматоиден артрит е в процес на експериментиране.

 

Лабораторни изследвания

 

Лека до средно тежка, нормоцитна, нормохромна анемия и лекостепенна тромбоцитоза са характерни за ревматоидния артит. Левкоцитите обикновено са нормални, при все че може да се наблюдава неутропения във връзка със синдрома на Фелти. СУЕ и С-реактивния протеин обикновено са повишени при активния ревматоиден артрит и са от полза за маниториране ефекта на терапията. Приложението на нестероидни противовъзпалителни продукти и/или Метотраксат може да доведе до елевация на чернодробните ензими. Анализа на урината обикновено е нормален.

 

Около 80-85% от пациентите с ревматоиден артрит обикновено са серопозитивни за наличие на ревматоиден фактор. Ако се развие серопозитивност това обикновено става преди края на първата година от началото на развитието на заболяването. Трябва да се има предвид, че 1-5% от населението е позитивно също към ревматоидния фактор. В сравнение с тестването за наличие на ревматоиден фактор тестването за наличие на анти-ССР антитела е по специфично за наличие на ревматоиден артрит (80-90%), но е по ниско специфично (50-55%) и поради това се ползва само при определени високоселектирани пациенти. При пациентите с ревматоиден артрит може да има в ниски антитела и анти-нуклеарни антитела, както и антитела срещу едноверижната ДНК, не е типично да има антитела срещу двойно верижната ДНК. При пациентите със синдром на Сьогрен ще има и SS-A & SS-B антитела. Нивата на серумния комплемент са нормални при некомплициран верматоиден артрит, наличието обаче на ниски нива на комплемента говори в полза на наличен ревматоиден васкулит.

 

Анализа на синовиалната течност не е диагностикум при пациентите с равматоиден артрит. Нивата на глюкозата в синовиалната течност са нормални, което различава синовиалния излив при ревматоидния артрит от този при острите инфекции.

 

Диференциална диагноза  

 

Началото и протичането на ревматоидния артрит е много вариабилно, а липсата на специфични биологични маркери пради диагнозата трудна. Клинициста трябва да се съобразява с гореизброените клинични критерии.

 

Трябва да бъдат, ако е възможно изключени други състояния, които имитират ревматоиден артрит. Пациентите с други ревматологични заболявания имат обаче симетричен полиартрит, който наподобява ревматоидния артрит. Наличието на високи титри от анти-нуклеарните антитела, антителата срещу двойно верижната ДНК, системно засягане на големи аргани (особено нефрит), както и ниски нива на комплемента говорят в полза на системен лупус еритематодес.

 

Възрастните пациенти с полимиалгия ревматика могат да се представят клинично с периферен синовит, но при тези пациенти е характерно високото СУЕ (80-100 милиметра) и проминентната мускуна слабост, което е важно от диференциално диагностична гледна точка.

 

Вирусния артрит не би трябвало да представлява диагностична трудност.

 

Метаболитните заболявания като подагра и псевдоподагра могат да имитират наличието на ревматоиден артрит. При рентгенологичното изследване на ставите се установява характерните за подаграта ерозии и хондрокалциноза. Установяването на кристали пикочна киселина в синовиалната течност е характерно за подаграта.

 

Септичният артрит също е лесна клинична диагноза. Трябва обаче да се има предвид, че ревматоидните стави са по-чувствителни към развитие на бактериални/вирусни/фунгиални инфекции.

 

Серонегативните спондилоартропатии могат да представляват диагностично предизвикателство, когато се представят и с периферно полиартикуларно заболяване. При тях обаче краката са по засегнати от ръцете, а се засягат предоминантно и големи стави, липсва серопозитивност за ревматоиден фактор, има наличие на типична радиографска находка (пролиферативни костни промени) и евент.характерни кожни лезии.

 

Макар и рядко псориатичния артрит има клинична картина характерна за ревматоидния артрит.

 

Засагянето на китката, както и на метакарпофалангиалните стави, не е характерно за остеоартрита, който характерно засяга ставите подложени на натоварване, както и интерфалангиалните стави. При пациентите с остеоартрит обикновено липсва също позитивност на ревматоиден фактор, липсват и маргинални ерозии. Синовиалната течност е неинфламаторна по характер.

 

Лечение на ревматоиден артрит

 

Оптималното лечение на ревматоидния артрит зависи от вариабилния ход на болестта, защото ремиите и екзацербациите са чести при тази болест. Трябва да се има предвид, че активния синовиите, който персистира за година или повече след началото на ревматоидния артрит има за последица иреверзибелна ставна увреда, ставна деструкция и повишена смъртност. Ето защо усилията са да се супресира възпалението още в първите месеци от развитието на болестта.

 

Няма специфична диета, която да повлиява хода на ревматоидния артрит, а алтернативните терапии обикновено имат само плацебо ефект.

 

Терапевтичните цели са и овладяване на болковия синдром и дискомфорта, запазване силата и обема на ставните движения, предотвратяване на компликациите на болестта и ставния деформитет.

 

Хирургичната интервенция не само замества изхабените стави, но и предотвратява бъдещите увреди.

 

Лекарствена терапия на ревматоидния артрит

 

Лекарствената терапия се ползва за овладяване на болката, да контролира възпалението и да повлиява натуралната еволюция на патологията. Само емперични данни поддържат употребата на един или друг препарат за лечение на ревматоиден артрит.

 

Сравнението на отделните антиравматични терапии е сумаризирано в долната таблица:

 

Лекарствен продукт

Терапевтичен успех

Ефикасност

Токсичност

Дозировка

Adalimumab

50-70%; 2-4 седмици

+++

Инфекции

40 mg/s.c. 2 седмици

Anakinra

30%; 1-3 месеца

+/++

Инфекции

100mg/24h s.c.

Azathioprine

30-50%; 2-3 месеца

++

Имуносупресия

100-150 mg/24 h

Cyclosporine

30%; 2-3 месеца

++

Имуносупресия

2.5-5 mg/kg/24 h

Etanercept

50-70%; 2-4 седмици

+++

Имуносупресия

25 mg/s.c.2 пъти седмично

Златни препарати

30%;3-6 месеца

++

Хематологични

5 mg im/седмично

Hydroxychloroquine

30-50%; 2-6 месеца

++

Ретинопатия

200 mg два пъти дневно

Infliximab

50-70%;2-4 седмици

+++

Инфекции

3 mg/kg IV 8 седмици

Leflunomide

50%; 2-3 месеца

++

Тератоген

3 дена х 100 мг; после х 20 мг дневно

Methotrexate

Над 70%;2-4 седмици

+++

Хематологични

7.5-15 mg/седмично

НСПС

Над 75%;под 2 седмици

+

Гастрални ерозии

Вариабилна

Prednisolone

Над 90%;под 1 седмица

+++

Множествена токсичност

5-7.5 mg/дневно

Sulfasalazine

Над 30%;2-3 месеца

++

Диспепсия

1 грам 2-3 пъти дневно

 

 

 

Общи терапевтични препоръки за лечение на ревматоиден артрит

 

Адекватното лечение на ревматоидния артрит еволюира бързо, преждеизвестната традиционна лекарствена пирамида вече е изместена от по агресивни терапии. Тези промени се наложиха от наличието на следните обстоятелства:

 

  1. Активния ревматоиден артрит засяга цялостния живот на пациента

  2. Акитвното възпаление се асоциира с повишена болестност и смъртност

  3. Налични са вече много ефективни терапии за ревматоиден артрит

  4. Новите терапии повлияват натуралната еволюция на ревматоидния артрит

 

Няма понастоящем единен алгоритъм за лечение на равматоидния артрит, поради наличните разнообразни терапевтични възможности.

 

Повечето пациенти получават бързо облекчаване на симптоматиката от приложението на настероидни противовъзпалителни препарати с добавка на втори препарат напр.Метотрексат. За съжаление около 30% от пациентите не могат да бъдат добре контролирани от тази терапия се добавя често 3-ти препарат като сулфазалазин, антималарик, злато-съдържащ препарат или инхибитор на тумор некротичния фактор. Трябва да се внимава много при комбинацията от Methotrexat & Leflunomid, защото някои пациенти развиват хепатотоксичност. Натрупвате се все повече данни говорещи в полза на ранното въвеждане на инхибиторите на тумор некротичния фактор в хода на терапията на ревматоидния артрит. Употребата на кортикостероидите трябва да бъде запазена за трудните терапевтични случаи или като „мостова терапия” при преминаването от един клас лекарства към друг. Ако пациентът не се повлияе от тройната коминация: (1) НСПС + (2) Метотрексат + (3) инхибитор на тумор некротичния фактор се използва приложението на инхибитора на антирлевкин-1 Anakinra.

 

Някои клиницисти препоръчват ранното приложение на тройна терапия от Sulfasalazine & Hydroxychloroquine & Methotrexate като особено ефективна.

 

Друг терапевтичен подход включва ранното приложение на кортикостероиди в постепенно намалящи дози, в продължение на няколко месеца плюс метотрексат и сулфасалазин в стабилни постоянни дози. Обаче трябва да се има предвид, че е трудно да се прецени ефекта от приложението на препарати от втора линия ако преднизолон е избран за препарат от първа линия.

 

Нестероидни противовъзпалителни продукти (НСПП)

 

Употребата на Аспирин като препарат от първа линия за лечението на ревматоиден артрит е вече архаичен подход, защото на пазара има множество нови нестероидни противовъзпалителни препарати. Същото се отнася и за салицилатните нестероидни противовъзпалителни препарати, които дрязнят стомаха както аспирин. Други НСПП упражняват по слаб противовъзпалителен ефект в сравнение с Аспирин, но притежават други предимства като по-слаба гастроинтестинална токсичност и респ.по добра поносимост. Простагландиновите аналози, инхибиторите на протонната помпа и по-рядко Н2-блокерите намалят гастроинтестиналната токсичност на НСПП.

 

Съществуват известни фармакокинетични различия между отделните представители на НСПП, като например Сулиндак притежава по-ниска ренална токсичност от другите НСПП, повечето НСПП блокират едновременно както СОХ-1 така и СОХ-2, при все че при определени пациенти се препоръчва употребата на предимно СОХ-2 блокиращите представители, които имат и това предимство, че не блокират тромбоцитните функции за разлика от неселективните НСПП, което е терапевтично предимство. Асоциацията между употребата на НСПП и кардиоваскуларния им риск може да се направи само на фона на дълготрайното приемане на тези продукти. Предпочитанието към селективните СОХ-2 инхибитори трябва да се дава при следните клинични сценарии:

 

  • Клиничната симптоматика не се подобрява бързо от приложението на неселективни НСПП

  • При пациентите с агресивно серепозитивно заболяване

  • Налични рентгеногафски данни за ставни ерозии и/или ставна диструкция

 

Methotrexate

 

Methotrexate е може би най-ефективният препарат за лечение на равматоиден артрит от втора линия. Продукта не само бързо повлиява благоприятно клиничната симптоматика, но и бързо снижава повишеното СУЕ и повишава хематокрита. Допълнително забавя скоростта на костните ерозии при ревматоидния артрит, вероятно чрез намаляне експресията/активността на деструктивните ензими като колагеназата в синовиума.

 

Продукта се прилага веднъж седмично, като единична орална доза от 7.5 мг, която ако е необходимо след 2-3 месеца може да се увеличи на 15 мг/седмично. Клинично подобрение може да се очаква след 6-8 седмици от началото на приложението му. Ако няма след 8 седмици благоприятен терапевтичен ефект седмичната доза може да се увеличи на 25 мг, приети пак еднократно, веднъж седмично. Първичното действие на Метотрексат в прилаганите дози е анти-инфламаторното, при все че и дори тези ниски дози могат да доведат до развитие на имуносупресия и развитието на Pneumocystis пневмония. Приложението на Метотраксат обаче се асоциира положително с намалена смъртност при пациентите страдащи от ревматоиден артрит.

 

Рисковите фактори за развитието на метотраксатова токсичност включват:

 

  • Алкохолизъм

  • Захарен диабет

  • Напреднала възраст на пациента

  • Наднормено тегло на пациента

  • Наличие на ренално заболяване

 

Главната метотрексатова токсичност е развитието на чернодробна фиброза, последвано от развитието на миелосупресия и евент.стерилитет. Метотрексат е мощен тератоген и поради това не трябва да се използва за лечение на ревматоиден артрит при пациенти в репродуктивна възраст. Макар и рядко вследствие приложението на Метотрексат може да се развие и белодробна фиброза. Естестевно метотраксатовата токсичност е полиорганна и вкл.разнообразен спектър от прояви от орални улцерации до диария, които могат да се профилактират от приложението на фолиева киселина в доза 0.8 мг/дневно. По време на терапията с този продукт не трябва да се приемат други лекарствени продукти, които взаимодействат с фолатния метаболизъм като например Триметоприм.

 

Leflunomide

 

Leflunomide е ефективен антиревматичен препарат, който блокира пиримидиновата синтеза, която е необходима на стимулираните левкоцити да пролиферират. Равдомизирани проучвания показват, че продукта е ефикасен колкото метотраксат за лечение на ревматоиден артрит. Освен, че е клинично ефективен продукта радиографски доказано забавя прогресията на ревматоидния артрит.

 

Поради това, че плазмения полу-живот на Leflunomide е 2 седмици, е необходимо прилагането на по големи първоначални натоварващи дози, за да се постигне бърз терапевтичен ефект. Препоръките са за първночална доза от 100 мг/дневно в продължение на 3 дни, последвано от приложението на 20 мг/дневно.

 

Страничните реакции са разнообразни и включват хепатотоксичност (ето защо не е желателно едновременната му употреба с метотрексат), диария, орални улцерации и реверзибелна алопеция. Продукта е тератоген, ето защо не трябва да се употребява от бременни пациентки, както и при жени в детеродна възраст без осигуряване на добра контрацепция.

 

Антималарийни продукти & Sulfasalazine като монотерапия или коминирана терапия

 

Антималарийният препарат Hydroxychloroquine често се ползва като препарат от втора линия за лечение на ревматоиден артрит. Терапевтичният успех е по-нисък отколкото приложението на метортрексат, но относително ниската му токсичност го прави идеален ранен избор при пациенти с леко до средно тежко изразено заболяване.

 

 Sulfasalazine е също полезен антиревматик, при все ниската му терапевтична ефикасност при използване на дневни дози от 2-3 грама разпределени в 3-4 равнодозови приема. Страничните реакции са сравнително рядко и леко изразени, предимно гастроинтестинална токсичност. Добре поносим е и много пациенти могат да го приемат (ако има терапевтичен успех от приложението му) в продължение на до 5 години.

 

Не е удачно използването на заболяване модифициращ препарат като монотерапия за лечение на ревматоиден артрит

 

Злато съдържащи лекарствени продукти

 

Инжектабилните злато съдържащи продукти редуцират възпалението и подобряват шансовете за настъпване на ремисия при пациентите страдащи от ревматоиден артрит. Този клас препарати си остават единствените, които имат средна терапевтична ефикасност и приемлив профил на страничните си реакции, но понастоящем нарастващата употреба на меторексат и цитокин повлияващите препарати редуцираха и тяхната употреба.

 

Лечебната схема се състои в мускулното приложение на тестова доза от 10 мг, последвана от приложението седмица по късно на 25 мг и след това по 50 мг/мускулно веднъж седмично в продължение на 20 седмици. Ако настъпи задоволителен терапевтичен ефект от тази схема, злато съдържащият продукт може да се прилага в доза от 50 мг/мускулно през седмица в продължение на още няколко месеца. Липсата на ефикасност, както и настъпването на таксични странични реакции водят до преустановяване приема на злато съдържащия продукт от 90% от пациентите в рамките на 5 годишен период.

 

Главните странични реакции са хематологични, дерматологични и ренални.

 

Злато съдържащите препарати за орална употреба са по-ниско токсични, от тези за парнтерална употреба, но са и по-ниско ефективни.

 

Антицитокинова терапия

 

Инхибитори на тумор некротичен фактор

 

Взаимодействието с тумор некротичен фактор-алфа независимо от това дали се извръшва блокада на разтворимите му рецептори или се прилагат моноклонални антитела срещу фактора е ефективна терапевтична мярка за лечение на пациенти с ревматоиден артрит. По принцип разтворимите 75 кило Далтона рецептори на тумор некротичния фактор-алфа имат кратък биологичен полу-живот. Чрез рекомбинантна технология се осъществява сливане на рецептора с Fc частта на имуноглобулин (Etanercept), което пролонгира биологичния полу-живот на рецепторите, като сливащият протеин е от човешки произход и антитялообразуването срещу него е минимално. Терапията с този препарат е от терапевтична полза и при деца страдащи от ювенилен ревматоиден артрит. Одобрен е за приложение след неуспех от приложението на метотраксат при болни с ревматоиден артрит. Прилага се в доза 25 мг/субкутанно през 2 седмици, дози от 50 мг/субкутанно през 2 седмици имат сходна ефикасност.

 

Две моноклонални антитела са одобрени за лечение на пациенти с ревматоиден артрит: Infliximab & Adalimumab. Има разлика в тяхното действие и това на Etanercept. Последният свързва както тумор некротичен фактор-алфа, така и тумор некротичен фактор-бета, докато моноклоналните антитела имат по голям анинитет към тумор некротичен фактор-алфа. Клиничната сигнификантност обаче от това им действие остава неясна и терапевтичния успех от приложението на двата вида препарати е сходен.

 

Infliximab се ползва в комбинация с метотрексат за лечение на ревматоиден артрит, това осигурява продължително приложение на продукта и поради по бавното образуване на антитела срещу него. Прилага се чрез венозна инфузия в доза 3-8 мг/кг през 8 седмици.

 

Adalimumab се прилага в доза 40 мг/субкутанно през 2 седмици, при около 10% от пациентите продукта се прилага ежеседмично.

 

Клиничният отговор към приложението на гореизброените препарати от този клас може да е драматично благоприятно и да се прояви още в рамките на няколко дни след приложението им. Постефекта от терапията може да продължи и 1-2 месеца след приложението им. Трябва да се употребяват с особено внимание ако пациента има и насложена инфекция напр.пневмония. В допълнение на осигуряването на симптоматично подобрение тези препарати забавят също така развитието на костно-ставната деструкция (радиогарфски установен ефект).

 

Поради това, че тумор некортичния фактор играе роля в имунната защита на организма и вероятно в процеса на туморната регулация вследствие приложението на тези продукти трябва да се очаква повишена склонност към развитието на инфекции при пациентите, и евентуално повишена склонност към развитие на неоплазии (предимно лимфоми). Приложението на тези продукти екзацербира мултиплената склероза, което подсказва ролята на тумор некротичния фактор за правилното функциониране на неврвната система.

 

Инхибитори на интерлевкин-1

 

Натуралните инхибитори на интерлевкин-1 (Anakinra) демонстрират средно изразена антиинфламаторна активност при ревматоидния артрит. Продукта притежава обаче и заболяване модифицираща активност, като приложението му забавя радиографската прогресия на артрита. Прилага се в доза 100 мг/субкутанно, ежедневно, самостоятелно или в комбинация с метотрексат. Най-честата странична реакция са локалните кожни реакции на дразнене вследствие приложението на продукта. Комбинираното приложение на интерлевкинов инхибитор и инхибитор на тумор некротичния фактор има за последици драматично увеличение на инфекциозните компликации и поради това не трябва да се прилага.

 

Глюкокортикостероиди

 

Глюкокортикостероидите са едни от най-мощните налични противовъзпалителни продукти. Кагота се ползват системно те водят до отчетливо клинично подобрение на пациентите страдащи от ревматоиден артрит, но обикновено дозите необходими за поддържане на този благоприятен ефект се асоциират с повишена склонност към развитие на добре известните за този клас препарати странични реакции. Приложението на алтернираща терапия (през ден) не води до редукция в честотата на тези странични реакции. Натрупаха се данни, които доказаха че раввоно приложение на ниски дози Преднизолон води до забавяне на радиогарфската прогресия на болестта, но понастоящем кортикостероидите се ползват най-често като мостова терапия т.е.докато се прояви ефекта на препарата от втори ред.

 

Прилагат се както орално (най-често), така и парентерално или вътреставно (най-рядко).

 

Имуносупресивни перапарати

 

Алкилиращите препарати (Cyclophosphamide) и антиметаболитите (Azathioprine) се ползват за лечение на трудни терапевтични случаи, пациенти които са претърпели неуспех от по-рано описаните терапевтични мерки. Тези препарати намалят възпалението и редуцират чесоттата на новопоявили се костно/ставни ерозии. Cyclophosphamide е също от полза за кантралирането на ревматичният васкулит. Хематологичната им токсичност обаче може да е тежкостепенна, а хеморагичният цистит е често срещана компликация на оралното приложение на Cyclophosphamide. Azathioprine е по-малко токсичният терапевтичен избор, но има и по-ниска терапевтична ефикасност.

 

Cyclosporine е по прецизния имуносупресор, защото таргетира функцията на Т-клетките, но развитието на системна хипертония и намаление на креатининовия клирънс са чести негови странични реакции.