Ангиоедема, патогенеза и етиология

Сумаризирани данни за патологията

Ø  Ангиоедема представлява самолимитиращо се, локализирано подуване на кожата или мукозните мембрани

Ø  Развитието на ангиоедема настъпва вследствие на загуба на васкуларен интегритет, което позволява на течностите да се придвижат в интестиналните тъкани, поради отделянето\наличието на инфламаторни медиатори

Въведение

Ангиоедема представлява самолимитиращо се, локализирано подуване на кожата или мукозните мембрани настъпващо поради загуба на васкуларен интегритет. Ангиоедема може да се наблюдава както самостоятелно, така и да бъде придружена от уртикария или да е част от анафилактичната реакция.

Епидемиология

Ангиоедема е втория най-чест тип алергично страдание, след бронхиалната астма, което налага извършване на хоспитализация на пациента.

Патогенеза на ангиоедема

Ангиоедема настъпва вследстие на загуба на васкуларен интегритет, което позволява навлизане на течности в тъканите. Експозицията на васкулатурата към инфламаторни медиатори причинява вазодилатация и увеличен пермеабилитет на капилярите и венулите.

За разлика от ангиодема, едемата причинена от кардиоваскуларни, ренални или чернодробни заболявания обикновено се дължи на промяна в силите на Стърлинг, като увеличеване на интракапилярното налягане и намаление на онкотичното тъканно налягане (в случаите с тежкостепенна хипоалбуминемия) при нормален интегритет на васкулатурата.

Етиология на ангиоедема

Известните причини за развитието на ангиоедем се подразделят на 3 групи в зависимост от механизма на възникването й:

1.       Мастоклетъчно медиирана етиология – ангиоедма настъпва от отделянето на инфламаторни медиатори от мастоцитите, които увеличават съдовия пермеабилитет. Този вид ангиоедем е асоцииран с уртикария\сърбеж по тялото

2.       Брадикинин медиирана етиология – тук ангиодема настъпва вследствие акумулацията на брадикинин и комплимент асоциирани медиатори, които увеличава васкуларния пермеабилитет. Тук няма уртикария\пруритус, което има диференциално диагностично значение

3.       Ангиодема с неизвестен механизъм\етиология

Мастно клетъчна медиирана етиология

Макстно клетъчно медиирания ангиоедем се проявява с уртикария\пруритус в повечето случаи. Тази форма на ангиоедем е патологично сходен с уртикарията. Мастоцитите могат да бъдат активирани по няколко механизма. Активиращите мастоцитите инфламаторни медиатори включват: хистамин, хепарин, Левкотриен С4 и Простагландин D2, които предизвикват дилатация на венулите в дермиса и увеличават пермеабилитета на венулите, което от своя страна води до развитие на тъканен оток.

Алергични реакции

Острия ангиоедем с или без други налични симптоми на алергични реакции може да бъде еницииран от лекарства, храна, латекс, физическо натоварване, ухапване от определени насекоми и други по рядко срещани алергени.

Ангиоедема, която се развива вследствие на налична алергична реакция, обикновено се придружава от други признаци и симптоми вкл.уртикария, пруритус, оток на гърлото, бронхоспазъм и хипотония.

Класически пример за развитие на алергична реакция се развива вследствие от развитието на IgE-медииран тип І хиперсенсибилитет. Реакцията се развива минути до часове след експозиция към съответния алерген.

Директна мастоцитна дегранулация

Мастоцитите могат да бъдат неспецифично стимулирани да отделят техните проинфламаторни медиатори от приложението на някои лекарства, като напр.опиати и радиоконтрастни вещества. Този тип ангиоедем се придружава и от уртикария в повечето случаи. IgE не се заангажира тук, и кожните тестове не са от полза за диагностиката на патологията.

Аспирин и нестероидни противовъзпалителни лекарствени продукти

Употребата на нестероидни противовъзпалителни лекарствени продукти може да причини остра уртикария\ангиоедем, както може да екзацербира налична хронична уртикария\ангиоедем. Тази странична реакция на НСПС се дължи най-вероятно на фармакологичната същтност на тази клас препарати.  НСПС инхибират ензима циклооксигеназа тип І, който ензим медиира образуването на простагландините от арахидонова киселина в мастоцитите и другите левкоцити. Приложението на НСПС води до образуване на голямо количество проинфламаторни медиатори, което може да доведе до развитие на ангиодема при някои пациенти.

Приложението на неселективни НСПС, които инхибират едновременно циклооксигеназа тип І и тип ІІ имат по силно изразен алергичен потенциал. Селективните СОХ2 инхибитори се понасят по добре от повечето пациенти и по рядко предизвикват развитие на ангиоедем.

Хронична уртикария с или без ангиоедем

Под „хронична уртикария” разбираме хроничен или рецидивиращ кожен обрив с продължителност поне 6 седмици. Вероятността да се развие ангиоедем при пациенти страдащи от хронична уртикария е около 40%.

Хроничната уртикария може да персистира и години при някои пациенти, особено при тези на възраст между 40-50 години. При повечето пациенти с хронична уртикария не може да се установи специфична етиологична причина за развитието на хроничната уртикария.

Брадикинин медиирани етиологии

Ангиоедема може да се развие поради вазодилатация и увеличен васкуларен пермеабилитет вследствие отделяне на инфламаторни медиатори, особено брадикинин генериран от други клетъчни типове. Мастоцитите в случая не са заангажирани и поради това пруритус и уртикария ЛИПСВАТ.

Нарушението на кининовите обменни пътища от лекарствени продукти (АСЕ инхибитори) или от дефекти в системата на комплементната система са двете гравни причини за развитието на брадикинин медиираната ангиоедема.

АСЕ инхибитори

На приложението на АСЕ инхибитори се дължат около 20-30% от всичките случаи на ангиоедем. АСЕ инхибитор-индуцираната ангиоедема е локализирана най-често по устните, езика, фаринкса, ларинкса и субглотиса. Липсват уртикария и сърбеж. Приложението на АСЕ инхибитори също така може да индуцира развитието на интестинална ангиоедема, която може да се прояви с абдоминална болка, гадене и понякога повръщане, които се наблюдават предимно при възрастни пациенти.

Ангиотензин ІІ рецеторни блокери

При все, че риска от развитие на брадикинин медиирана ангиоедема вследствие приложението на АІІ блокери е много по нисък отколкото при приложение на АСЕ инхибитори, вече има достатъчно на брой съобщения, че употребата на АІІ блокерите също може да доведе до развитие на ангиоедем, особено при употребата на Valsartan, Losartan & Telmisartan. Вероятността за настъпване на такава компликация при употребата на АІІ блокери се изчислява на 0.1-0.3%.

Приложението на АСЕ инхибитори и АІІ блокери може също така да демаскира дефицита на С1 инхибитора!

Хередитарна и продобита ангиоедема

Ангиоедем може да се наблюдава и при пациенти с аномалии в нивата на регулаторния С1 инхибитор на комплементната система (прежденаречен „С1 естеразен инхибитор”) също се наблюдават също така повишени нива на брадикинин в организма на пациента.

Съществуват както придобити, така и наследствени форми на С1 инхибиторния дефицит, като клиничните манифестации са сходни. Главните разлики в двете състояния са във вързастта на пациента, както и във здравното му състояние:

Ø  При пациентите с хередитарен дефицит на С1 клиничните прояви започват през детството на пациента или в края на пубертета, след физическа травма, емоционален стрес, инфекции или дентални процедури. Настъпването на месецния цикъл при момичетата или на овулация също могат да доведат до развитие на ангиоедем при тези пациенти. Пациентите са общо взето здрави хора.

Ø  За разлика от това при пациентите с придобит дефицит на С1 се касае за развитие на ангиоедем, който е асоцииран с развитието на лимфопролиферативни заболявания.

Идиопатична ангиоедема

Термина „идиопатична ангиоедема” се отнася за рекурент епизоди от ангиоедема, която не е придружена от развитие на уртикария. Тази диагноза се поставя след изключване на алергичните етиологии, лекарствените реакции и дефицита в системата на комплемента.

Лекарствени реакции, които могат да доведат до развитие на ангиоедем

Естрогени

Експозицията към естрогени вследствие употребата на контрацепция, хормонално заместваща терапия или по време на бременност може да доведе до развитието на ангиоедем при някои пациентки.

Блокери на Са канали

Както дихидропиридините (амлодипин\нифедипин), така и недихидропиридините (дилтиазем\верапамил) могат да доведат до развитие на ангиоедем както по кожата, така и в тънките черва.

Фибринолитични лекарствени продукти

Ангиоедем без уртикария, може да се развие след употреба на Стрептокиназа\Алтеплаза при пациенти с инсулт или остър коронарен синдром.

Други лекарствени продукти

Има съобщения, че други лекарствени продукти като: Sirolimus, Everolimus, Amiodarone, Metoprolol, Risperidone, Paroxetine & Etanercept може да доведе до развитие на ангиоедем. Инхалацията на кокаин може да доведе до развитие на увуларен ангиоедем.

Други редки причини

Ø  Заболявания с еозинофилия – ангиоедем асоцииран с периферна еозинофилия се наблюдава при 2 заболявания:

o   Хипереозинофилен синдром – около 15% от пациентите с хипереозинофилен синдром развиват често ангиоедем. Причината за развитието на ангиоедема при хипереозинофилния синдром е директното  отделяне на вазодилататорни медиатори от еозинофилите, което може да рефлектира активацията на кожните мастни клетки от тези медиатори

o   Синдром на Gleich – комбинацията от епизодична ангиоедема и периферна еозинофилия се нарича синдром на Gleich. При синдрома на Gleich  има също така уртикария, пруритус, напълняване, повишени серумни нива на IgM и левкоцитоза. Нивата на еозинофилията корелират пряко с тежестта на патологията. При синдрома на Gleich има дисрегулация на С5а рецепторите разположени по повърхността на еозинофилите. Синдрома на Gleich понастоящем се разглежда като вариант на хипереозинофилния синдром, въпреки че тук липсва пулмонално\кардиоваскуларно засягане.  

Ø  Уртикариален васкулит – ангиоедема може да се наблюдава и при пациенти с хипокомплементарен уртикариален васкулит, при който се идентифицира наличие на IgG и анти-C1q антитела. Уртикариалните лезии тук са вариабилно болезнени, ехимотични и пруритични и често остават кожни белези след резолюцията им. Може да има наличие на системно заболяване и треска.