Главната област на употреба на холинестеразните инхибитори, също така наричани антихолинестерази, е реверзирането на НЕДЕПОЛЯРИЗАРАЩИЯТ нервно мускулен блок.

 І Холинергична фармакология, въведение

 Термина „холинергичен” описва ефектите на невротрансмитера „ацетилхолин”, който действа антагонистично на адренергичните ефекти медиирани от норадреналин. Ацетилхолин се синтизира в нервните терминали с помощтта на ензима „холин ацетил трансфераза”, която катализира реакцията между ацетилкоензим А и холина. След неговото отделяне ацетилхолина бързо се хидролизира от енима „ацетилхолинестераза” до ацетат и холин.

 Ацетилхолин е невротрансмитер в цялата парасимпатикусова нервна система (парасимпатикусови ганглии и ефекторни клетки) в част от симпатикусовата нервна система (симпатикусови ганглии, адренална медула и потни жлези), в някои нервони на ЦНС и соматични нерви инервиращи скелетните мускули.

 Холинергичните рецептори се подразделят на две големи групи в зависимост от тяхната реакция към алколоидите „мускарин” и „никотин”. Никотина стимулира автономните ганглии и рецепторите в скелетната мускулатура (никотинови рецептори), докато мускарин стимулира крайните органни афекторни клетки в бронхиалната мускулатура, потните жлези и синоатриалния сърдечен възел. ЦНС притежава както мускаринови, така и никотинови рецептори. Никотиновите рецептори се блокират от миорелаксантите), докато мускариновите рецептори се блокират от антихолинолитични препарати като Атропин. При все, че никотиновите и мускариновите рецептори се различават по реакцията си към някои агонисти (мускарин, никотин) и някои антагонисти (панкурониум, атропин) те и двата реагират на въздействието на Ацетилхолин. Наличните за клиничната практика холинергични антагонисти са резистентни на действието на холинестеразата. Метахолин и Бетанехол са предимно мускаринови антагонисти, докато Карбахол притежава както мускаринова така и никотинова агонистична активност. Метахолиновия провокативен тест се ползва за диагностициране на бронхиална астма, Бетанехол се ползва при атония на пикочният мехур, а карбахол се ползва за лечение на широкоъгълна глаукома като лекарствена форма за локално приложение.

 ІІ Механизъм на действие

 Нормалната невромускулна трансмисия критично зависи от свързването на ацетилхолина към никотиновите рецептори локализирани в моторната нервно мускулна плочка. Недеполяризиращите миоралаксанти компетитивно изместват ацетилхолин от свързването му с тези рецептори в моторната плочка, което блокира нервно мускулната трансмисия. Реверзирането на тази блокада зависи от постепенната дифузия, редистрибуция, метаболизъм и екскреция на недополяразиращия миорелаксант (спонтанна реверсия) или от приложението на специфични препарати, които реверзират блока (фармакологична реверсия). Холинестеразните инхибитори ИНДИРЕКТНО повишават количеството на ацетилхолин, което възстановява нервномускулната трансмисия.

 Холинестеразните инхибитори инактивират холинестеразата чрез раверзибелно свързване с ензима. Стабилността на връзката обуславя и продължителността на действието на отделните препарати: електростатичната връзка на Edrophonium е нестабилна, докато ковалентните връзки на Neostigmine & Pyridostigmine са по здрави.

 Органофосфатите са специален клас холинесетразни инхибитори, които се свързват необратимо с холинестеразата, те се ползват рядко в офталмологията и по често като пестициди. Продължителността на действието на холинестеразните инхибитори използвани в анестезиологията е най-често повлияна от тяхната плазмена елиминация. Разликата в продължителността на действието може да бъде преодоляна с модулация на дозировките на препаратите. Холинестеразните инхибитори също така се ползват при диагнозата и терапията на миостания гравис.

 Холинестеразните инхибитори упражняват също така различни плейотопни ефекти. Така например Ендорфониум стимулира отделянето на ацитилхилин, Неостигмин има слаб директен стимулиращ ефект върху никотиновите рецептори, също така мобилизира отделянето на ацетилхолин от нервните окончания (пресинаптичен механизъм).

 Във високи дози обаче холинестеразните инхибитори потинциират нервномускулната блокада. Така например Неостигмин във високи дози дирактно блокира ацетилхолиновите канали. Допълнително този клас препарати пролонгират деполаризационната блокада на Сукцинилхолин. Ендорфониум не повлиява псивдолохинестеразата, докато Неостигмин повлиява и този ензим. Във високи дози Неостигмин също задълбочава деполяризиращата нервномускулна блокада.

 ІІІ Клинична фармакология

 Увеличението на ацетилохина предизвикано от приложението на холинестеразни инхибитори повлиява не само никотиновите рецептори в скелетната мускулатура.

 

Органна система

Мускаринов страничен ефект

Кардиоваскуларна

Брадиаритмии

Пулмонална

Бронхокострикция

ЦНС

Дифузна възбуда

Гастроинтестинална

Интерстициални спазми, увел.саливация

Генитоуринарна

Повишен тонус на пикочния мехур

Офталмологична

Пупиларна констрикция

 

 Кардиоваскуларни рецептори: предоминантния мускаринов ефект е вагално подобната брадикардия, която може да прогресира до синусов арест.

 Пулмонални рецептори: мускариновата стимулация може да предизвика бронхоспазъм (гладко мускулна контракция) и повишена секреция на мукус в респираторния тракт.

 ЦНС рецептори: Физостигмин е холинестеразен инхибитор, който преминава през кръвно мозъчната бариера и може да предизвика дифузна елевация на възбудните елевации на ЕЕГ-то, поради стимулация на мускариновите и никотиновите рецептори в ЦНС. Инактивацията на никотиновите ЦНС рецептори може би играе роля за действието на инхалационните анестетици.

 Гастроинтестинални рецептори: мускариновата стимулация увеличава перисталтичната активност (езофагиална, гастрална и интестинална), както и гландуларната секреция (саливарии, париетална). Изпускане от чревна анастомоза, гадане, повръщане и фекална инконтиненция се асоциират с действието на този клас препарати периоперативно.

 Нежеланите мускаринови ефекти на този клас препарати се купират от приложение на Атропин сулфат.

 Продължителността на действието е сходна измежду отделните представители на този клас препарати. Клирънса им се дължи както на хепатален (25-50%), така и на ренален (50-75%) механизъм.

 Дозовият режим зависи от дълбочината на нервно мускулния блок, който трябва да бъде реверзиран! Това обикновено се установява чрез дразнене на периферни нерви.

 Времето за пълно реверзиране от недеполяризиращ нервен блок зависи от няколко фактора: (1) вида и дозата на използвания мускулен релаксант; (2) степента на блока и други. Например: реверзирането при използване на Едрофониум е по бързо в сравнение с използване на Неостигмин; високи дози Неостигмин действат по бързо отколкото използването на малки дози; реверзирането на блока на средно действащите релаксанти е по бързо отколкото при използване на продължително действащи релаксанти. Ето защо кратко и средно действащите релаксанти изискват използване на по ниски дози холинестеразни инхибитори (за същата степен на блока). Това обаче се променя ако има налично т.нар.end organ disease (крайно органно заболяване), например при използване на Векурониум при пациенти с чернодробна недостатъчност или при ензимен дефицит (Мевакуриум използван при пациенти с хомозигатна атипична псевдохолинестераза).

 Този клас препарати трябва да се прилагат рутинно при всички пацинти на които е бил приложен недеполяризиращ нервно мускулен релаксант, независимо то това че настъпва спонтанно възстановяване на дишането.

 Периферен нервен стимулатор се ползва за мониториране ефекта на холинестеразните инхибитори все по рутинно.

 ІV Специфични холинестеразни инхибитори

 Неостигмин

 Структурата на препаратът позволява ковалентно свързване към холинестеразата. Неостигмин е липидонеразтворим, което не позволява преминаване през кръвно мозъчната бариера.

 Максималната препоръчителна доза е 0.08 мг/кг (до 5 мг при възрастни), но по малкъ дози също често са достатъчни. Лекарствената форма съдържа 1 мг/мл опаковани в ампули по 10 мл, но има и лекарствени форми съдържащи по 0.5 и 0.25 мг/мл.

 Ефектън на Неостигмин приложен в доза от 0.04 мг/кг започва след 5-10 минути, достига своя максимум след още 10 минути и продължава около 1 час. Ако нервно мускулния блог е с голяма дълбочина се ползва дозата от 0.08 мг/кг. Продължителността на действието се пролонгира при възрастните пациенти. Мускариновите странични ефекти се купират от предварителното приложение на антихолинергичен препарат, който е специфичен за отделните представители на холинестеразните инхибитори. В случая ако се ползва Неостигмин антихолинергика е Гликопиролат в доза 0.2 мг Гликопиролат за 1 мг приложен Неостигмин. Началото на действие на Гликопиролат е сходно с това на неостигмин, но честотата на нежеланата тахикардия е по ниска отколкото ако се ползва Атропин (0.4 мг Атропин на 1 мг Неостигмин). Неостигмин преминава през плацентарната бариера и предизвиква фетална брадикардия, ето защо избора на Атропин е по удачен при бременни пациентки получили Неостигмин. Неостигмин се ползва също така за лечение на миастения гравис, за лечение на мехурна атония и паралитичен илеус.

 Пиридокстигмин

 Пиридостигмин е структурно подобен на Неостигмин, също тако него се свързва ковалентно с холинестеразата.

 Прилага се в доза 0.4 мг/кг (до 20 мг обща дози при възрастни). Лекарствена форма съдържа 5 мг/мл.

 Началото на действието на Пиридостигмин е по бавно в сравнение с Неостиглин (10-15 минути), но продължителността му е по голяма (над 2 часа).

 Гликопиролат в доза 0.05 мг за 1 мг Пиридостигмин или 0.1 мг Атропин за 1 мг Пиридоксигмин се прилагат предварително с цел предотвратяване на лекарство индуцираната брадикардия.

 Едрофониум

 Поради липсата на карбаматна група в структурата си Едорфониум се свързва нековалентно с ацетилхолинестеразата. Четвъртичната амониева група лимитира неговата липидоразтворимост.

 Едрофониум притежава 10% от силата на Неостигмин. Препоръчваната доза е 0.5-1 мг/кг. Наличната лекарствена форма съдържа 10 мг/мл. Има лекарствена форма съдържаща Едрофониум плюс Атропин (10 мг Едрофониум плюс 0.14 мг Атропин/мл).

 Едрофониум има най-бързо начало (1-2 минути) и най-кратка продължителност на действието измежду представителите на този клас препарати.

 Високите дози пролонгират ефектът на препарата до 1 час след инжектирането му.

 Едрофониум може да няма силата на Неостигмин и поради това да бъде по слабо ефикасен при дълбок нервно мускулен блок, но да бъде по ефективен от другите представители на този клас при блокада с Мивакуриум.

 Ако не се ползва Атропин се ползва Гликопиролат в доза 0.007 мг за 1 мг Едрофониум, като последният се прилага няколко минути преди Едрофониум, за да се предотврати брадикардията.

 Физиостигмин

 Физиостигмин има карбаматна група, но не съдържа четвъртичен амоний, поради което притежава липидоразтворимост, това е засега единственият препарат от този клас, който преминава през кръвно мозъчната бариера.

 Дозировката на Физиостигмин е 0.01 – 0.03 мг/кг, лекарствената форма съдържа 1 мг/мл.

 Липидната разтворимост и ЦНС пенетрацията на Физиостигмин лимитира неговата полезност като недеполяразиращ препарат, но го прави ефективен за лечение на свръхдозировка с Атропин и Скополамин (централна антихолинергична токсичност). В допълнение на това може да реверзира ЦНС депресията и делир асоцииран с употребата на бензодиазепини и самоизпаряващи течни се анестетици.

 Поради това, че Гликопиролат не преминава през кръвно мозъчната бариера, той не реверзира ЦНС ефектите на Физиостигмин. Другите възможни мускаринови ефекти на Физиостигмин са: екцесивна силивация, повръщане и конвулсии. Физиостигмин се метаболизира от плазмените естерази, реналната му екскреция не е от клинично значение.

 

 

Молба за некомерсиално спонсориране на лактологична база данни на свободен достъп

Преди 7 год.френското правителство спонсорира щедро ИДЕЕН проект на френски фармацевт и така се появи световно известната лактологична база данни LactMed.

Българското служебно правителство отказа да спонсорира нашата лактологична база данни, която е нещо реално и дава напълно различни от LactMed и практически ориентирани, ясни указания за употребата на лекарствата в периода на кърменето, ето защо се обръщаме към посетителите на сайта ни с молба за помощ и съдействие!

Лактологичната информация може да предотврати огромни личностови трагедии, така например приемът на на пръв поглед невинни противогрипни препарати от майката докато кърми много вероятно ще доведе след 10-12 години до изоставане в психомоторното развитие на детето през пубертета: то става вяло, отпуснато, апатично и с намалени концентрация и способности за запаметяване! ХОРА ТРЯБВА ДА ЗНАЯТ ТОВА И ОЩЕ МНОГО ПОДОБНИ ТАКИВА ФАКТИ!!!

За да развиеме и увеличиме обема на наличната уникална наша лактологична информация ние се нуждаем от изграждане на малък екип от професионалисти, които не могат естествено да работят безвъзмездно, от техника, от достъп до информация за референтни източници от утвърдени медицински бази данни, чието ползване обаче е платено на годишен базис и е много скъпо и от Вашата любезна поддръжка.

Нашият лактологичен проект е 5 годишен като период, за който период ние предвиждаме да увеличиме над 15 пъти наличната лактологична информация и ще я предоставим на всички на свободен достъп по интернет, така нашата база данни ще бъде пъти по-голяма и полезна за лекарите, фармацевтите и обикновените хора от френската LactMed, както и средство,  чието ползване ще предотврати големи евентуални бъдещи проблеми на подрастващите деца и техните родители!

Предвиждаме също лактологичната ни информация да е на български, английски, немски и испански език.

Увеличаването на наличната лактологична база данни не може обаче да се осъществи докато не се натрупа критичен финансов минимум. Ето защо Ви молим да участвате в нашата дарителска кампания за некомерсиално спонсориране, като прогресът й, както и нейната отчетност са публични и достъпни за всеки.

Можете да участвате ако желаете с минимални средства, дори например с 1 долар долар или евра.

Ние ще сме Ви изключително благодарни и за това!!!

Искам да направя дарение
Искам да видя как се развива лактологичният проект
Искам да видя отчета за дарителската кампания
Вече направих дарение
Не благодаря!