Всички пациенти с ретикулоцитоза и повишен индиректен билирубин имат хемолитично заболяване.

Повишените стойности на лактатдехидрогназата при хемолитичните анемии отразяват повишения кръговрат на еритроцитите и при все че това изследване е част от хемолитичния скрининг, ако стойностите на ензима са нормални просто няма повишен кръговрат на еритроцитите нищо повече.

От това правило има само едно изключение и това е болестта /синдрома/ на Gilbert (ако трябва са сме екзактни 100% в това изключение влизат също: /1/ синдром на Crigler-Najjar тип ІІ, който е казуистика, /2/  физиологичната жълтеница на новороденото и /3/ синдрома на Lucey-Driscoll, изключително рядко заболяване характеризиращо се с нефизиологична жълтеница по време на бременността поради наличието на плазмен инхибитор към билирубин UGT), тя се различава лесно от пациентите с хемолитични заболявания чрез провеждане на тридневно гладуване: при пациентите с болестта на Gilbert индиректния хемоглобин увеличава двойно стойностите си докато при пациентите с хемолитична анемия нивата на индиректния хемоглобин остават нормални.

Всички случаи на хемолитична анемия са или наследствени или придобити:

-          конгенитални хемолитични анемии

o        хемоглобинопатии

§  хомозиготна сърповидно клетъчна анемия (хемоглобин SS заболяване)

§  хетерозиготна сърповидно клетъчна анемия (хемоглобин С заболяване)

§  таласемии (α-таласемия и β-таласемия) и таласемични хемоглобинови варианти

o        дефекти в еритроцитната мембрана

§ наследствена сфероцитоза

§ наследствена елиптоцитоза

§ наследствена пойкилоцитоза

§ наследствена стоматоцитоза

o        вътреертироцитни ензимни дефекти

§ дефект в метаболитния път на Embden-Meyerhof (пируват киназен дефицит)

§ дефект в хексоза монофосфатния шънт (глюкозо-6-фосфат дехидрогеназен дефицит)

-          придобити хемолитични анемии

o        автоимунни хемолитични анемии

§ от студови антитела

·         студово аглутининно заболяване

o      остро: микоплазмена инфекция, инфекциозна мононуклеоза

o      хронично: идиопатично, лимфома, Хочкинов или не Хочкинов (мултиплен миелом, хипеграмаглобулинемия на Валденстром)

·         пароксизмална студова хемоглобинурия - развива се поради образуване на антитялото на Donath-Landsteiner (IgG антитяло) насочено срещу Р антигена, и предизвикващо комплимент индуцирана лиза. Хемолизата се предизвиква от излагане на студ и се проявява с хемоглобируния, треска, абдоминлна болка и главоболие. Между хемолитичните епизоди пациентите са асимптоматични. Диагнозата се поставя чрез установяване на студови IgG антитела или чрез литични тестове. Тестът на Goombs може да е негативен.

o   сифилис

o   вирусни инфекции

o   автоимунни

§ от топлинни антитела

·   идиопатична

·   лимфоми и неоплазии

·   системен лупус и други васкуларни колагенози

·   лекарства

§ от лекарства

§ синдром на Evans - автоимунна неутропения, тромбоцитопения и хемолитична анемия

§ токсични въздействия върху еритроцитната мембрана (ухапване от змия, инфекции: малария, бабезиоза, клостридиум, интоксикация с мед, хемотрансфузии)

o        алоимунни хемолитични анемии

§  Хемолитчна болест на новроденото: Rhd неготивната майчина имунна система развива IgG алоантитела срещу еритроцитите на фетуса. Термина hydrops fetalis се ползва за описание анатомичните аномалии настъпващи при тежка форма на тази анемия

§  След сенсебилизация с алогенни RBC, следващите трансфузии предизвикват хемолиза 3-7 дни след трансфузията

o        механична хемолиза

§  макроваскуларна травматична хемолиза

§  микроваскуларна травматична хемолиза (хемоглобинемия, хумоглобинурия, хемосидеринурия увеличена лактат дехидрогеназа са констилациите на микроваскуларната хемолиза), установяването на шистоцити, видимо от еритроцитната морфология е патогномонично за микроваскуларната хемолиза, хемоглобинурия може да има и при други състояния.

·        абнормалии на съдовата стена (малигнена хипертония, еклампсия)

·        тромботична тромбоцитопенична пурпура

·        хемолитично уремичен синдром

·        дисеминирана интраваскуларна коагулация

·   пароксизмална нощна хемоглобинурия -  три са главните й манифестации: хемолитична анемия, венозни тромбози и дефицитна еритропоеза. Докато не се загуби сигнификантно количество желязо чрез урината анемията е нормоцитна, нормохромна. Хемоглобинурията е интермитентна, но хемосидеринурията е постоянна. Хемолизата е комплимент индуцирана, с чес причинител предхадни вирусни инфекции. Гранулоцитопенията и тромбоцитопенията са чести находки. Активацията на комплимента стимулира хиперкоагулабилно състояние. Костния мозък е нормоцелуларен, установяват се нарушения в прогениторните клетки. В 15% има апластична анемия. Към диагнозата навежда съчетанието от: необяснима хемолиза с левкопения и/или тромбоцитопения и данни за интраваскуларна хемолиза. Скрининга за това заболяване е чрез теста за сукрозна хемолиза, а доказването й става чрез теста на Ham

o     при макроцитните анемии честа находка са лекостепенно увеличените стойности на индиректния хемоглобин поради намаления живот на макроцитите – диференциалната им диагноза се дава отделно

Анамнеза

Пациентите с минимална или леко степенна хронична хемолитична анемия са асимптоматични, като хемолизата често се диагностицира инцидентн по повод на други изследвания.

При интраваскуларна хемолиза железния дефицит поради хронична хемоглобинурия можа да екзацербира анемията и общата слабост.

Пациента може да съобщи за тахикардия и диспнея.

Сърдечна декомпенсация може да се развие при тежкостепенна анемия или при остра масивна хемолиза.

Повишените нива на билирубина предизвикват образуването на билирубинови жлъчни камъни поради което пациента може да съобщи за диспепсия и абдоминална болка.

Хемоглобинурията предизвиква тъмно оцветяване на урината подобно на това при хематурията с тази разлика, че при хемоглобинурията няма еритроцити в урината.

Сърповидно клетъчната анемия и другите хемолитични заболявания могат да доведат до образуване на язви по краката поради намалената флексибелност на еритроцитите и поради ендотелни промени.

Пациенти с тромботична тромбоцитопенична пурпура могат да имат повишена температура, неврологични признаци, ренална недостатъчност (гадене и повръщане), петехии и хемолиза.

Лекаря трябва да се осведоми за приема на лекарства от пациента (Penicillin, quinine, quinidine, L-dopa и други могат да причинят хемолиза), приема на антиоксиданти или бакла предизвиква хемолиза при пациенти с глюкозо-6-фосфат дехидрогеназна недостатъчност.

Физикален преглед

Физикалния преглед може да открие признаци за анемия, еритроцитна дисфункция, компликации на хемолизата, както и признаци на подлежащи заболявания.

Общата бледност на кожата и конюнктивните не са специфични за хемолитичните анемии.

Тахикардия, тахипнея и хипотония могат да се установят при прегледа.

Жълтеница се наблюдава поради увеличението на индиректния хемоглобин.

Спленомегалия се наблюдава при наследствена сфероцитоза и други хемолитични анемии, но при някои от тях не се наблюдава например при глюкоза-6-фосфат дехидрогеназната недостатъчност. Наличието на спленомегалия подсказва наличието на хронична лимфоцитна левкемия, някои лимфоми и системен лупус.

Билатерално маларно зачервяване и артрит подсказват наличие на системен лупус.

Лимфаденопатията може да подскаже наличието на малигненост.

Първия диагностичен пакет включва изследвания, които целят да установят наличието на хемолиза и анализ на периферната кръвна картина (Забележка предлагания на Вашето внимание диагностичен път не отдава голямо значение на това дали хемолизата е вътресъдова или извънсъдова, защото анализа по тези показатели няма нужната ефективност):

-          СУЕ – повишен при системни възпалителни или инфекциозни заболявания, а също така при тежки анемии

-          ретикулоцити

-          индиректен билирубин

-          хемоглобин

-          еритроцити розетковидни форми при мултиплен миелом; телца на Хайнц наблюдавани по време на хемолитична криза при дефицит на глюкозо 6 фосфат дехидрогеназата; за ритроцитната морфология по подробно споменаваме по долу

-          левкоцити с диференциално

o        еозинофилия – възпалителни или инфекциозни заболявания

o        неутрофилия – инфекциозни заболявания

o        неутропения – синдром на Evans

o       атипична лимфоцитоза – вирусни инфекции, вирусни инфекции, мултиплен миелом, хипергамаглобулинемия на Валденстром

-          тромбоцити

o        тромботична тромбоцитопеничната пурпура и хемолитично уремичния синдром протичат със тромбоцитни стойности под 20 000 клетки/мл

o        HELLP синдрома протича с тромбоцитопения под 100 000 клетки/мл

o        Evans синдром – тромбоцитопения и левкопения или левкоцитоза (идиопатична тромбоцитопенична пурпура и автоимунна хемолитична анемия)

-          лактат дехидрогеназа – повишена и при хемолиза

-          еритроцитни индекси: MCV

-          еритроцитна морфология – едно от най-важните диагностични изследвания при хемолиза

Първите диагностични насоки идват от изследването на еритроцитната морфология.

Следния алгоритъм ще Ви е от полза при диференциалната диагноза на хемолитичните анемии:

-          инфекции, лекарствена експозиция, прием на бакла-изследват се активността на глюкозо-6-фосфатдехидрогеназата, а пируват киназния дефицит се диагностицира чрез изследване еритроцитните нивата на Р 50(като скрининг), а доказването става чрез изследване на пируваткиназната активност

-          треска-пуска се серология за бабезиоза, бактериални култури

-          периферна кръвна картина:

o    Сфероцити-след установяване на сфероцити следващата диагностична стъпка включва провеждането на теста на Coombs, чрез директния тест на Coombs установянаме наличието на антитела върху еритроцитите и се позитивира при автоименни хемолитчин анемии, лекаствено асоциирани автоимунни хемолитични анемии и рядко при трансфузионни реакции; чрез индиректния тест на Coombs се установява наличието на автоантитела към еритроцитети в серума, използва се за тестване свместимостта на кръвта преди трасфузии.

§ Coombs (+): имунна хемолиза

·        автоимунна, повечето случаи на автоимунна хемолиза са идиопатични, но подлежащи заболявания винаги трябва да бъдат търсени. Лимфопролиферативни заболявания (хронична лимфоцитна левкемия, не Хочкинов лимфом) могат да образуват както студови така и топлинни антитела. Много често предписвани лекарства също индуцират образуването и на двата вида антитела.

o     Автоимунна хемолитична анемия поради образуването на топлинни антитела се асоциират с наличието на автоимунни заболявания (системен лупус еритеметодес)

o     Автоимунна хемолитична анемия поради образуването на студови антитела се наблюдава след инфекции, особено след инфекциозна мононуклеоза, микоплазма пнеумоние и HIV.

·        Алоимунна-наблюдава се след хемотрансфузия и се диагностицира лесно

·         Лекарствено индуцирана – IgM и IgE медиирано заболяване, което серологично и клинично е неразграничимо от автоимунната хемолитична анемия, анамнестичните данни за прием на медикамент дават диагнозата

o        Поради лекарствена абсорбция – хаптен индуцирана

o        Имунно комплексна

o        Автоантитела

·         Комплимент медиирана

§ Coombs (-): наследствена сфероцитоза

o        Шистоцити – микроангиопатична хемолитична анемия, като втори диагностичен пакет се пускат: (1) протромбиново време/парциално тромбопластиново време (увеличението им говори за ДИК) евентуално допълнително фибриноген, ако стойностите му са ниски се пуска D-димер, (2) чернодробни трансаминази, (3) серумен креатинин (повишен при хемолитично уремичен синдром и ТТР), (4) измерва се кръвното налягане (хемолиза при малигнена хипертония или еклампсия), (5) пуска се скрининг за сукрозна хемолаза, за диагностициране на пароксизмалната нощтна хемоглобинурия и Ham тест за доказването й – чрез този пакет се диагностицират: тромботичната тромбоцитопенична пурпура, хемолитично-уремичния синдром, хемолизата при еклампсия и малигнена хипертония, ДИК синдрома.Най-трудно е разграничаването на тромботичната тромбоцитопенична пурпура (ТТР) от хемолитично уремичния синдром (HUS). При ТТР има по-тежко изразена анемия и по честа манифестация на неврологична симптоматика, докато при HUS има по-често засягане на бъбреците (и евентуално анамнеза в 75% от случаета за предхождащ гастроентерит) – тромбоцитопения и бъбречна недостатъчност са  констелацията за HUS. И дете заболявания HUS и TTP трябва да бъдат разграничени от системния лупус и синдрома на Evans (при този синдром в периферната кръв има сфероцити, а при TTP/HUS има шистоцити). По принцип установяването на макродиагностичната констелация: тромбоцитопения+хемолитична анемия изисква една по широка диференциална диагноза, която е посочена в “Тромбоцити, намален брой”. Обобщено: при последната констилация отдеференцираме между: пароксизмална нощна хемоглобинурия,  ДИК, TTP/HUS и синдром на Еванс (наличието на микроангиопатична хемолитична анемия + тромбоцитопения при бременност налага отграничаването между: [а] наличие на специфични заблоянания при бременност: HELLP синдрома, преклампсията, чернодробната недостатъчности при бременност; [б] наличие на бременност неспецифични заболявания: SLE, антифосфолипиден синдром, вирусни инфекции, ДИК, костномозъчна дисфункция. Диференциалната диагноза на гестационната тромбоцитопения е дадена при "Тромбоцити, намален брой"

o        Овалоцити – наследствена елиптоцитоза

o        Таргетни клетки – таласемии, хемоглобин SS и хемоглобин С и Е заболяване – следва електрофореза на хемоглобина за отдеференциране

o        Хипохромна микроцитна анемия – таласемии – те не могат да се диагностицират докато не се изследва електрофоретично хемоглобина

o        Сърповидни клетки – сърповидно клетъчна анемия

o        Акантоцити – чернодробно заболяване

o        Аглутинирани клетки – студово аглутининни антитела

o        Ексцентрично деформирани еритроцити – хередитарна пойкилоцитоза

o        Стоматоцити – наследствена стоматоцитоза

Макроваскуларната хемолиза се наблюдава предимно при пациенти със сърдечни клапни протези.

Първия ДД въпрос е: има и хемолиза при дадената анемия, втория ДД въпрос е: наследствена ли е хемолизата или придобита, третия въпрос е: има ли данни за микроваскуларна хемолиза (шистоцити) или не, четвъртия въпрос е: екстраваскуларна (хемолиза на еритроцитите в черния дроб, слезката или макрофагите) или интраваскуларна (хемолиза на еритроцитите в кръвообъщението – при нея има увеличение на свободния плазмен хемоглобин и хемоглобинурия, което я разграничава от екстраваскуларната) е хемолизата, петия въпрос е: има ли автоантитела предизвикващи хемолизата.

Долната таблица дава сумаризирани ориентири за допълнителните тестове ползвани при изследване на пациент с хемолитична анемия:

Допълнителни тестове ползвани при изследване на хемолитична анемия

Тест

Находка

Интерпретация

Левкоцити

Левкоцитоза

Честа находка при хемолиза

Левкоцитоза и тромбоцитопения 

Да се обсъди синдром на Evans

Тромбоцити

Тромбоцитопения

TTP и HUS <20,000 / L

HELLP <100,000 / L

Тромбоцитопения и левкопения 

Да се обсъди синдром на Evans

Хематокрит

Анемия

Очаквана находка при сигнификантна хмолиза

Ретикулоцити

Повишени

Оаквана находка при компеснаторна реакция на костния мозък

Намалени

Костно мозъчна супресия (хемотрансфузионни реакции,ранна хемолиза, HIV-асоциирана хемолиза)

Среден еритроцитен обем

Повишен

Ювенилни RBC популации (ретикулоцитоза)

Витамин B12 или фолатен дефицит

Левкоцити диференциално броене

Лимфоцитоза

Лимфопролиферативни заболявания (вторична хемолиза)

Еозинофилия

Възпаление или инфекция (вторична хемолиза)

Неутрофилия

Инфекциозни заболявания (вторична хемолиза)

Атипична лимфоцитоза

CMV или EBV инфекции (вторична хемолиза)

Периферна кръв (подробна информация посочихме по-горе)

Сфероцити

Еритроцитна мембранна деструкция (вероятно имунна хемолитична анемия)

Шистоцити

RBC фрагментации

MAHA or macrovascular HA

Аглутинация

IgM Ab наличен (CAS)

Директен антигенен тест  (директен Coombs)

Позитивен

IgG или комплимент върху RBC повърхност, наличен при автоимунна хемолитична анемия, не установява наличие на IgM върху RBC повърхност

Индиректен антитяло (индиректен Coombs) тест

Позитивен

Anti-RBC IgG антитела налични в серума

Хаптоглобин

Намален

Свързан със свободния хемоглобин, показва интраваскуларна хемолиза

Увеличен

Остро фазен реактант

Лактат дехидрогеназа (LDH)

Повишена

Хемолизен меркер

Изоензима LDH-1 се намира в RBCs

Неконюгиран (индиректен) билирубин

Повишен

Хемолизен меркер

Коагулационни тестове: PTT, PT/INR, фибриноген, фибрин деградационни продукти, D-dimer 

Повишени

Коагулопатия

DIC

Нормални

TTP/HUS

Свободен серумен хемоглобин

Повишен

Интраваскуларна хемолиза

Уринен хемоглобин

Наличен

Интраваскуларна хемолиза

СУЕ

Повишена

Системно възпаление или инфекциозно заболяване (вторична хемолиза)

Повишена при тежка анемия също

C-реактивен протеин (отразява активността на интерлевкин 6)

Повишен

Остро фазов реактант

Системно възпаление или инфекциозно заболяване (вторична хемолиза)

 

Съкращения: CAS = студово аглутинационен синдром; CMV = цитомегаловирус; DIC = дисеминирана интраваскуларна хемолиза; EBV = Epstein-Barr вирус; HA = хемолитична анемия; HUS = хемолитично-уремичен синдром; MAHA = микроангиопатична хемолитична анемия; TTP = тромботична тромбоцитопенина пурпура.

pd