Остра миелогенна левкемия

Острата миелогенна левкемия е животозастрашаващо заболяване, което се наблюдава предимно при възрастни пациенти.

Това заболяване има много хистологични субтипове, като острата промиелоцитна левкемия изисква специфично лечение.

Тук има наличие на абнормални бласти в периферната кървна картина и нормалната хематопоеза е редуцирана. Дифинитивната диагноза изисква извършване на костно мозъчна биопсия. Налачието на повече от 20% бласти в периферната кръв потвърждава диагнозата.

Цитогенетичните аномалии имат и прогностично значение за тази патология.

Повечето пациенти се лекуват чрез химиотерапевтична идукция, последвана от консолидация и поддържаща терапия. Трансплантация на стволови клетки се извършва при селектирани пациенти.

Тази патология трябва бързо да бъде идентифицирана, защото като усложнение пациентите развиват коагулопатия, която може да е животозастрашаваща.

Повечето пациенти развиват пълна ремесия, но има и чести рецидиви.

Дефиниция

Под остра миелоидна левкемия разбираме клонална експанзия на миелоидни бласти в костния мозък, периферната кръв и/или естрамедуларните тъкани. Бласти в костния мозък над 20% са диагностични. Допълнителните наличия на специфичи клонални цитогенетични аномалии също дефинират патологията „остра миелогенна левкемия“.

Острата миелогенна левкемия може да се развие де ново или на фона на миелодиспластичен синдром или хронична миелогенна левкемия.

Острата промиелоцитна левкемия е субформа на острата миелогенна левкемия с различни хистологични и клинични особености. Хистологично тук имаме нормален брой левкоцити, двойни левкоцитни ядра и хипергранулирани бласти, както и телца на Ауер.

Епидемиология

Честотата на патологията е 3-4 нови случая на 100 000 население/годишно. Бялата раса е по засегната от другите раси. Около 90% от пациентите са възрастни хора /над 80 годишна възраст/. Средната възраст на пациентите е 69 години. Съотношението мъже/жени е 1.5/1.

Етиология

Точната етиологична причина отговорна за развитието на острата миелогенна левкемия е все още неизвестна. Боледуват по често пациенти изложени на радиация, бензен (пушачи), както и такива претърпели полихимиотерапия. Абнормалиите в хромозоми 5 и 7 увеличават риска от развитие на остра миелогенна левкемия. Миелодисплазията може да доведе до развитие на остра миелогенна левкемия също така.

Идентифицирани са също така множество генетични мутации, чиято поява се свързва с развитието на остра миелогенна левкемия, те са описани подробно в специализираната хематологична литература и не са предмет на нашето изложение, което е предназначено за специалистите по вътрешни болести, общопрактикуващите лекари, лекарите без специалност, както и за студентите по медицина и фармакология. Внимание заслужава острата миелогенна левкемия, която се развива при пациенти страдащи от синдром на Даун.

Патофизиология

При острата миелогенна левкемия акумулацията на бласти води до неспособност за узряване на неутрофилите, еритроцитите или тромбоцитите, което имаза последица развитие на костно мозъчна недостатъчност и последваща от това смърт за организма. Има правопропорционална връзка между количеството на бластите и цитопенията. Неутропенията предразполога към развитие на рецидивиращи инфекции вкл.и от анаеробни нокси както и от кандида. Неутрофилията е добър предиктор за поява на благоприятен терапевтичен отговор. Левкоцитната инфилтрация обаче в ЦНС/други меки тъкани се наблюдава при левкоцитоза над 50 000 кл/мл и води до поява на съответната клинична симптоматика (менингеално дразнене и/или мултиорганна недостатъчност).

Класификация

Съществуват много класификации на острата миелогенна левкемия, най-прецизната и най-дългата респ.трудна за запомняне е тази въз основа на идентифицираните налични генетични аномалии.

Тук ще споменем една по кратка и запомняща се класификация:

· Остра миелогенна левкемия с минимална диференциация

· Остра миелогенна левкемия без матурация

· Остра миелогенна левкемия с матурация

· Остра промиелоцитна левкемия

· Остра монобластна/моноцитна левкемия

· Остра еритроидна левкемия (еритролевкемия)

· Остра мегакариоцитна левкемия

· Остра базофилна левкемия

· Остра панмиелоза с миелофиброза

· Миелоиден сарком

Диагностика стъпка по стъпка

Поставянето на диагнозата „остра миелогенна левкемия“ изисква извършване на костно мозъчна биопсия, която обикновено установява хиперцелуларност и инфилтрация на костния мозък от левкемични бласти от миелоидната клетъчна линия. За поставянето на тази диагноза е необходимо наличие на повече от 20% бласти в костният мозък.

Острата лимфоидна и острата миелоидна левкемия са клничино неразграничими!

За отдиференцирането им е необходимо извършване на имунохимично изследване, както и на хистохимично изследване. То може да бъде направено от проба от периферната кръвна картина, преди извършването на костно мозъчната биопсия. Бластните клетки при острата миелогенна левкемия за позитивни за наличие на МИЕЛОПЕРОКСИДАЗА, а бастите при острата лимфоцитна левкемия за наличие на ДЕЗОКСИНУКЛЕОТИДИЛ ТРАНСФЕРАЗА. Имунофенотипизирането може да установи т.нар.миелогенни антигени по повърхността на бластите (CD34 & CD33), което също е диагностична ценност.

Анамнеза

Търсим данни за експазиция към радиация, бензен и/или полихимиотерапия, а също така и наличие на генетични заболявания. Рисокорискови са и възрастните хора (над 65 год.възраст). Най-честото оплакване е астеноадинамичният синдром. Следват като симптоматика: треска, палпитации, кървене от венците или метрорагия при жените, петехии по кожата и костни болки. Може да има положителна анамнеза за необясними кожни зачервявания. Може да има симптоматика породена от тъканната бластна инфилтрация като тежостепенна стомашна болка или при пулмонална инфилтрация – диспнея. Може да има също така рецидивиращи инфекции поради налична неутропения. Левкоцитоза над 100 000 кл/мл се установява едва в около 10% от пациентите по често има цитопения. Ако има такава екцесивна левкоцитоза обаче пациентът може да се представи с тумор лизис синдром или симптоматика характерна за левкостазата (емболии, цефалгия).

Физикален преглед

Може да се установят: обща бледност, ехимози и петехии. Може да има признаци характерни за екстрамедуларната хематопоеза като хепатоспленомегалия, лимфаденопатия, кожни и тестикуларни маси. При неутропения: редицивиращи инфекции вкл.перианални абсцеси, както и кожни язви. Тук трябва да отбележим и евентуалното наличие на синдрома на Суит (пиодерма гангренозум), чието наличие е индикатор за подлежащ малигнитет. Рядко острата миелогенна левкемия може да се представи клинично с картината на остър хирургичен корем.

Лабораторни изследвания

При всички пациенти при които се подозира наличие на левкемия трябва да се извършат следните изследвания: ПКК с ръчно диференциално броене, метаболитен панел (серумни електролити, ренален и чернодробен профил, серумна пикочна киселина и лактат дехидрогеназа. Отделно се изследва коагулационната система (протромбиново време, активирано пациално тромбопластиново време, както и фибриноген и Д-димер).

Както казахме по горе екцесивна левокцитоза може да има при около 10% от пациентите, може да има патологични костни фрактури, както и цитопения (предимно моноцитопения). При деференциалното броене на ПКК в бластите могат да се установят т.нар.ФиТелца и/или телца на Ауер. При острата промиелоцитната левкемия има хиперсегментирани ядра на левкоцитите, няма бласти в периферната кръв (алевкемична левкемия) и левкоцитите са в границите на нормата.

Фибриногена може да е намален, а Д-димера увеличен, което е индикатор за наличен ДИК синдром (хроничен ДИК синдром).

Хиперурикемия и хипокалциемия могат да се установят при развит „тумор лизис синдром“.

Обзорна графия на бял дроб се извръшва при наличие на рецидивиращи инфекции, за да се идентифицира пневмония, медиастинални маси или белодробни инфилтрати.

При наличие на неврологична симптоматика трябва да се изследва гръбначно мозъчната течност (лумбална пункция).

Тестове извършвани в специализирани центрове

Костно мизъчна биопсия, както и трепанобиопсия са необходими за поставянето на диагнозата „остра миелоидна левкемия“. Те спомагат и за класифицирането на левкемията, за това се ползва и имунофенотипизирането, както имунохимичното изследване. От голяма важност е разграничаването на острата миелоидна левкемия от острата лимфицитна левкемия.

Цитогенетичните изследвания имат и прогностична стойност.

HLA фенотипизирането трябва да се извърши при всеки пациент страдащ от левкемия (улеснение преди извършване на костно мозъчната трансплантация).

Състоянието на сърдечната функция трябва да се изследва при при всеки пациент с левкемия преди започване на полихимиотерапията (най-често се ползва ехокардиография).

Диференциална диагноза

Остра лимфоцитна левкемия

Клинично е неразграничима от острата миелогенна левкемия. Разграничаването между двете патологии се извръшва посредством костно мозъчна биопсия, изследването на ПКК с ръчно диференциално броене и имунофенотипизиране. Бластните клетки са позитивни за наличие на деоксинуклеотидил трансфераза и не са позитивни за наличие на миелопероксидаза.

Бифенотипна левкемия

Тук има значително изразена лимфаденопатия. Антигенното изследване показва, че бластите показват характеристики както на миелоидна така и на лимфоидна левкемия. Цитогенетиката може да покаже наличие на Филаделфийска хромозома.

Миелодиспластичен синдром

При тази патология има анамнестични данни за продължителна и трудно повлияваща се или неповлияваща се от адекватно лечение анемия. Разграничаването на високорисковият миелодиспалстичен синдром от острата миелогенна левкемия се извършва въз основа на наличните бласти в костният мозък и периферната кръвна картина (до 19% бласти в костния мозък и около 10% в периферната кръв балсти има при миелодисплазията). Наличието а микромегакариоцитоза и придобити телца на Пайгер-Хюет (нуклеуси като око) в неутрофилите са специфични при миелодисплазията, чести са и хромозимните аномалии, особено в хромозама 5,7 и 8. Наличието на дисплазия може да подсказва, че миелодисплазията е еволюирала в остра миелогенна левкемия.

Хронична миелогенна левкемия (бластна криза)

Има положителна анамнеза за налична хронична миелогенна левкемия. В периферната кръвна картина има много базофили и еозинофили. Има и наличие на Филеделфийска хромозома, но липсата й не изключва диагнозата „миелогенна лекемия“.

Миелофиброза

Типично има спленомегалия, в периферната кръвна картина се установява леукоеритробластоза. При костно мозъчна бипосия се установява костно мозъчна фиброза.

Апластична анемия

Често се установява прием на определени лекаства, които могат да предизвикат апластичната анемия като Хлорамфеникол или нестероидни противовъзпалителни средства. Костно мозъчната биопсия и изследването на периферната кръвна картина са от полза за поставяне на правилната диагноза (наличие под 10% на бластни клетки в костния мозък и периферията); прекурсорите са марфологично нормални; костният мозък е хипоцелуларен при апластична анемия. Всички пациенти с апластична анемия трябва да бъдат изследвани за наличие и на пароксизмална нощна хемоглобинурия и налични данни за инраваскуларна хемолиза (ретикулоцитоа и повишени нива на лактат дехидрогеназата), както и на индиректният билирубин и намаление на хаптоглобулина. Негативният тест на Куумбс е сугестивен също за наличие на апластична анемия.

Лекарствено индуцирана костно мозъчна недостатъчност

Прием на различни фармакологични класове препарати могат да доведат до поява на костно мозъчна недостатъчност (панцитопения). Приложението на фолиева киселна (като антидот на Метотрексат) реверзира метотрексат индуцирана костно мозъчна недостатъчност. Костният мозък при този вид недостатъчност е хипоцелуларен, без наличие на бласти в него, ако е прилаган Метотрексат има мегалобластна еритропоеза. 30 дни след преустановяване приема на подозираното за развитието лекарство трябва да се извърши нова костно мозъчна биопсия.

Левкемоидна реакция

В костният мозък няма излишък на бласти. Установява се увеличена активност на макрофагите, както и токсични гранулации в миелоидната серия, което е високосугестивно за налична инфекция в организма (при инфекция се наблюдават и телцата на Дохле).

Дефицит на витамин В12

Може да има положителна фамилна анамнеза за налична пернициозна анемия. Парестезиите са ранен симптом на това заболяване. Има също така глосит и неврологична симптоматика вкл.нарушение във вибрационната чувствителност и хипорефлексия. В периферната кръв се установява макроцитоза, а често и едновременен железен дефицит. Нивата на вит.В12 са ниски, което дава диагнозата.

Лечение

Хемотерапията е лечение на първи избор особено при пациенти, които не могат да толерират интензивните полихимиотерапевтични режими. Както и при другите неоплазии така и тук се включват допълнителни терапии преди, по време на или след хемотерапията.

Терапевтични цели

Ранната терапевтична цел е да се постигне пълна ремисия (под 5% бласти в костният мозък), както и да се редуцира риска от развитие на рецидив.

Дългострочната терапевтична цел е да се продължи максимално живота на пациентът. При по млади пациенти (под 60 год.възраст) целта на лечението е пълно оздравяване.

Хемотерапия – общи принципи

Лечението включва приложение на доза-интензивна полохимиотерапия в рзличните фази на болестта. Режимите варират в зависимост от различните туморни видове, заболяване специфичните особености на пациента, както и от способността на пациентът да понесе терапията. Основните режими са цитарбин плюс добавка на атрациклинов препарат (Дауно- или Идарубицин), ползва се и Митоксантрон.

Индукционен режим

Целта на индукционната терапия е да се редуцира туморната маса и да се възстанови нормалната хематопоеза. Обиконвено са достатъчни извършването на 1-2 курса полихимиотерапия. Терапевтичният успех и по голям при по млади пациенти и е в границите на 70-85%. При малко на брой пациенти се ползва и постиндукционен режим.

При пациенти, които не могат да понесат химиотерапията се прилагат само поддържащи грижи като адекватна хидратация, лечение на инфекциите и левкоредукция, както и лечение на тумор лизис синдрома.

При рефрактерно на лечение или рецидивиращо заболяване (рецидиви се наблюдават при 50% от пациентите) се предприемат експериментални терапии или се прилага висока доза Цитарабин в комбинация с други антинеопастици.

Остра промиелобластна левкемия

Лечението й се различава от това при острата миелогенна левкемия.

Стандартната индукционна терапия включва Третиноин и Алл-Транс-Ретиноева киселина плюс Антрациклин.

Трансретиноева киселина плюс арсеник триоксид е алтернативния засега режим при пациенти, които не могат да толерират антрациклините.

При консолидацията на тази патология се ползват същите препарати, както в индукционната фаза като най-често се добавя и Цитарабин.

За поддържаща терапия се използват най-често също Трансретиноевата киселина плюс антиметаболитна терапия (най-често добавка на Метотрексат плюс Меркаптопурин) в продължение на 12-24 месеца.

ЦНС заангажиране

То се подозира ако има съответните неврологични признаци за това. Прилага се най-често Цитарабин интратекално по времето за което се извършва диагностичната лумбална пункция. Ако пункцията докаже ЦНС инфилтрацията от малигненият процес се налага интратекалното приложение на Цитарабин 3 пъти седмично докато не се изчисти ЦНС от инфилтратите.