НеХочкинов лимфом

Общи данни за патологията

Клиничната история ще зависи от типа на лимфома и стадия в който се представя болестта.

Диагнозата се потвърждава чрез извършване на биопсия (от лимфен възел и костен мозък и/или кожа).

Дифузният В клетъчен лимфом е най-често срещаният вид неХочкинов лимфом.

Лечението зависи от хематологичният субтип, както и от симптоматиката с която се представя клинично.

Дефиниция

НеХочкиновите лимфоми представляват хетерогенна група малигнености на лимфната система. Тази хетерогенност (над 30 субтипа) засяга функциите на имунната система, при все че малигнените клетки все още изпълняват някакви имунологични функции. Понякога се наблюдава смесена картина между лимфом и левкемия.

Епидемиология

НеХочкиновите лимфоми са 7-та причина за онкологична смъртност в развитите страни. Патологията се наблюдава по често при мъже отколкото при жени. По често патологията засагя бялото население отколкото другите етноси (при азиатците превалират Т клетъчните субтипове). Най-често болестта се наблюдава след 5-тата дикада от живота на пациентът.

Най-често представената в практиката патология е следната:

· Дифузен голям В клетъчен лимфом – 31%

· Фоликулярен лимфом – 22%

· Матурирал клетъчен лимфом – 8%

· Маргинален лимфом – 5%

· Системен анапластичен голям Т клетъчен лимфом – 5%

· Лимфом на Бъркет – 1%

· Първичен ЦНС лимфом – под 1%

· Първичен ефузионен лимфом – под 1%

· Ангиоимунобластен Т клетъчен лимфом – под 1%

Етиология

НеХочкиновите лимфоми се асоциират с различни вируси и бактарии:

1. Вируса на Ебщайн Бар – с лимфом на Бъркет, AIDS първичният ЦНС лимфом и NK/T лимфом

2. Вируса причиняващ хепатит С със спленичният маргинален В-клетъчен лимфом и с дифузният голям В-клетъчен лимфом

3. Човешкият Т-клетъчен лимфотропен вирус тип І с Т клетъчният лимфом

4. Човешкият херпес вирус тип 8 предизвиква лимфоми при пациенти с AIDS

5. Хеликобактер пилори и Борелия инфекциите се асоциират с МАЛТ лимфомите

НеХочкиновите лимфоми са заболяване на имунната система и поради това се асоциират с придобити имунодефицитни състояния като пост органна трансплантация, както и с хередитарни имунодефицитни синдроми като атаксиа-телангиектазия и синдром на Клайнфертел (както и с други подобни).

Токсични фактори на околната среда като наличието н пестициди се асоциира напоследък с развитието на НеХочкинов лимфом

Патофозиология

В-клетъчен лимфом

Малигненият фенотип при НеХочкиновият лимфом зависи от от вида на абнормалната генетична мутация, която се наблюдава по време на лимфоцитната продукция, матурация или действие. Мутацията/мутациите водят до развитие на монаклопална популация от малигнени лимфоцити.

Как се образуват В-лимфоцитите все още е обект на интензивни научни изследвания. Ясно е, че произходът и местото на матурацията им е костният мозък. Те напускат костният мозък, за да осъществят своите функции в лимфните възли и екстранодалните тъкани (периферната лимфоидна тъкан).

Абнормалната матурация на В-лимфоцитите може да се извърши в стадия на ранните прекурсори и води до появата на различните субтипове на лимфома.

Т-клетъчен лимфом

Плурипотентната хематопоетична клетка CD34 дава различните лимфоцитни популации, Т-лимфоцитите също по подобие на В-лимфоцитите се раждат в костният мозък, но го напускат сравниелно рано и мигритат към тимуса, където узряват. Абнормални мутации могат да се наблюдават в различни стадии на Т-клетъчното развитие, което води до поява на различни фенотипове от лимфома

Класификация на НеХочкиновите лимфоми

Класификация на СЗО от 2008 година на туморите на хематопоетичната система (4-та ревизия)

Зрели В клетъчни неоплазии

· Хронична лимфоцитна левкемия (дребноклетъчен лимфоиден лимфом)

· В-клетъчна пролимфоцитна левкемия

· Спленичен маргинално зонален лимфом

· Косматоклетъчна левкемия

· Спленален некласифициран другаде лимфом/левкемия

· Спленален дифузен дребноклетъчен В-лимфом

Космато клетъчна левкемия (варианти)

· Лимфоплазмоцитен лимфом

· Макроглобулинемия на Валденстрьом

· Болест на тежките вериги – тук се обхващат предимно тези с налични алфа тежки вериги

Болест на гама тежките вериги

Болести с налични Мю тежки вериги

· Плазмоклетъчен миелом

· Солитарна плазмоцитома на костите

· Екстракостна плазмоцитома

Екстранодална малгинална В-клетъчна лимфома на мукоза асоциираните лимфоидни тъкани (МАЛТ лимфома)

· Нодален тип вкл.педиатричен вариант

· Фоликулярна лимфома вкл.педиатричен вариант

· Първична фоликулярна лимфома

· Майниен лимфом

Дифузен голям В-клетъчен лимфом (некласифициран другаде)

· Т-клетъчен (хистеоцитен) голям В-клетъчен лимфом

· Лимфом асоцииран с налично хроничнозпаление

Ебщайн Бар асоиирани лимфоми

· Лимфоматоидна грануломатоза

· Първично медиастинален (тимусен) голям В-клетъчен лмфом

· Интраваскуларен голям В-клетъчен лимфом

· Плазмабластен лимфом

· Лимфом на Бъркет

· В-клетъчен лимфом неслаифициран другаде с особености характерни както за лимфом на Бъркет така и за голям дифузен В-клетъчен лимфом

Зрели Т-клетъчни и NK-клетъчни неоплазии

· Т-клетъчна пролимфоцитна левкемия

· Т-клетъчна голяма гландуларна лимфоцитна левкемия

· Агресивна натурално килърна левкемия

· Хидроа вакциниформ подобен лимфом

· Т-клетъчен лимфом при възрастните

· Екстранодални Т и NK клетъчни лимфоми

· Хепатоспленален Т-клетъчен лимфом

· Субкутанен Т-клетъчен лимфом

· Синдром на Сезари

· Първично кутанно CD30 Т-клетъчно лимфопролиферативно заболяване

· Лимфоматоидна папулоза

Първични кожни агресивни голямо клетъчни лимфоми

· Първичен кожен агресивен CD8+ цитотоксичен Т-клетъчен лимфом

· Първичен кожен гама-делта Т клетъчен лимфом

· Първичен кожен малък или среден CD4+ Т-клетъчен лимфом

· Периферен Т клетъчен лимфом некласифициран другаде

· Ангиоимунобластен Т-клетъчен лимфом

· Анапластичен голям лимфом ALK +

· Анапластичен голям лимфом ALK -

Диагностика стъпка по стъпка

Клинично изследване

НеХочкиновият лимфом е хетерогенна група малигнености с над 30 субтипа. Следователно клиничното представяне ще е много различно за отделните субтипове: от острата презентация при агресивните лимфоми до първоначално асимптоматични форми при индолентните лимфоми.

Диагнозата на НеХочкиновият лимфом се базира върху анамнезата, физикалният преглед, лабораторните изследвания, образните изследвания, тъканната биопсия, както и върху фенотипизирането на субтипа наличен лимфом.

НеХочкиновият лимфом може да имитира различни заболявания/състояния от инфламаторни такива през бенигнена хиперплазия до карциноми и/или меланоми.

Има т.нар.лимфоми които се намират хистологично в т.нар.“сива лимфомна зона“, като разграничаването им от лимфом на Хочкин е много трудно дори за опитен хематолог.

Клиничното представяне зависи предимно от типа на лимфома и стадия на презентация.

Агресивните лимфоми могат да бъдат представени клинично със симптоми на инфекция като треска, повишена респираторна честота (поради анличие на плеврално или пулмонално засягане), нощни изпотявания и загуба на тегло (поради налично хиперметаболитно състояние), кашлица (поради наличие на медиастинална лимфаденопатия), абдоминален дискомфорт (поради налична хепатомегалия), спленомегалия, лимфаденопатия, чревна обструкция (поради лимфоцитна инфилтрация на червата), главоболие и/или промяна в менталния статус вкл.поява на гърчове (поради налична ЦНС инфилтрация); повишена обща уморяемост (анемия?); костни болки (поради костно засягане).

Признаците на болестта могат да бъдат: хепатоспленомегалия; обща бледност (анемия); пурпура (тромбоцитопения);жълтеница (хепатална лимфомна инфелтрация, която води до хепатална недостатъчност); кожни нодули и абнормални неврологични находки.

Лабораторни изследвания

Рутинните лабораторни изследвания включват ПКК с диференциално броене,базисна биохимия и хепатален панел. Лактат дехидрогеназа и СУЕ се изследват при:

· Мултиорганно засягане

· Проследяване ефектът от лечението

Цитометрия и имунохистохимия са тестове, които идентифицират клетъчната повърхност на тумора и спомагат да се установи типа на лимфома.

PCR за идентификация на туморните маркери! Изследването се ползва също така за отдиференциране на бенингнените (клонални лимфоми) от малигнените поликлонални лимфоми.

Биопсия

При лимфомите по принцип е важно да се направи добра биопсия на засегнат лимфен възел. Тънкоиглената биопсия обикновено не дава добри резултати, затова се пристъпва към екцизия на цял лимфен възел.

Кожната биопсия е важна също за диагнистиката на лимфомите.

Костно мозъчната биопсия с морфологичен анализ на аспирата е също така от голяма полза за установяване на правилната диагноза.

Генетични изследвания

Цитогенетичните изследвания с или без извършване на флуоресценция може да е от полза за диагнозата и прогнозата на лимфомите, защото при много лимфоми има хромозимни абнормалии (транслокации).

Образни изследвания

Компютърната томография е част от стандартният диагностичен пакет при лимфома. Ползва се за целта и ПЕТ скенер.

В някои специализирани центрове ползват и MUGA скенер и ехография.

Други изследвания

Хепатит и В и хепатит С повърхностни антигени трябва да се изследват задължително, защото може да има вирусна реактивация по време на лимфомната химиотерапия.

Същото се отнася и за ХИВ тестовете.

Лумбална пункция при: лимфом на Бъркет, първичен ЦНС лимфом, както и при лимфоми с неврологични прояви, при лимфомите засягащи параназалните синуси и/или паравертебралните области.

Колоноскопия при мантиен, малгинален и някои други видове лимфом.

Диференциална диагноза на НеХочкиновите лимфоми

Лимфом на Хочкин

Това е първият диференциално диагностичен фокус на НеХочкиновите лимфоми. Много е трудно да бъде разграничен клинично. Болестта на Хочкин се среща предимно при млади пациенти (на възраст около 20 години) и в средата на 60-те години. Основен опорен диагностикум е лимфната биопсия, която ще установи наличие на клетките на Ред – Щермберг, които са патогномонични за лимфома на Хочкин.

Остра лимфоцитна левкемия

Оста начало, пурпура, кървене и инфекции са най-честата клинична манифестация. В периферната кръв ще има наличие на бласти, те ще бъдат налични и в костния мозък. Други опорни диагноституми са флоу цитометрията и имунохимията (дава повърхностните туморни маркери), както и цитогенетичното изследване

Инфекциозна мононуклеоза

Това е самолимитиращо са зеболяване, което се наблюдава предимно при млади пациенти (предимно студенти). Неочаквано начало с треска, шийна лимфаденопатия, зачервяване и миалгии.

Хетерофилният антитяло тест е положителен; вирусът на Ебщайн Бар увеличава нивата на поликлониланите лимфоцити при използване на цитометрия.

Хепатит С

Положителна анамнеза за лекарствена злоупотеба, данни за ХИВ ивфекция, мултпелни хемотрансфузии. Пациентът съобщава за абдоминална болка, гадене, повръщане, при все че протичането може да е и асимптоматично. Серологията е положителна

Цитомегаловирус инфекция

Това са имунокомпрометирани пациенти. Клинично се представя с кашлица, костна болка, диария и визуални симптоми. Серологично се установяват високи титри срещу цитомегаловируса

Туберкулоза

Не винаги е възможно да се диагностицира лесно клинично, но винаги са налични рискови фактори за развитие на тази инфекция: ХИВ заболяване; употреба на имуносупресори, неабекватно хранене. Клинично има кашлица, бляскав поглед, немотивирано на пръв поглед отслебване на тегло. Компютърната томография на белия дроб все повече навлиза в клиничната практика като един от първите тестове за диагностицирането на тази патология, да не забравяме и за старото Манту, както и за по новите му варианти (които имат същата диагностична стойност), анализ на плевралните изливи също е мощен диагностикум, в някои случаи се налага обаче извършване на плеврална /или костно мозъчна биопсия за доказване на заболяването

ХИВ инфекция

Клинично може да се прояви и като настнка в началото на клиничната си еволюция.

ELISA като скриниг, а Western biot за доказване на болестта.

Сифилис

Тук има специфични генитални промени и кожни зачервявания. Доказва се чрез извършването на Трепонема специфичен тест

Саркоидоза

Пациентите са предимно и тук млади хора, обиковено има ресирторни симптоми, след което се наблюдава развитие на хипертония (клиничен сценарий със 75% вероятност), но развието може да е и асимптоматично; всички пациенти са хипертоници! Обзорна графия на белия дроб, КТ на белия дроб (хиларна аденопатия) и бронхоскопия, както и биопсия от лимфните възли

Ревматоиден артрит

По често наблюдаван при жените. Разработни са критерии за доказването му, преобладават ставните симптоми (подуване, сутришна скованост и болка). Тук има увеличени нива на ревматоиден фактор (IgM антитела), повишена СУЕ, ползва се като диагностикум и анализ на синовилна течност

Системен лупус еритематодес

По често боледуват жени, най-често болестта започва с мигриращи артралгии (в 90% от случаите); при някои пациенти има типично кожно зачервяване (като пеперуда) на лицето; има фотесензитивност, кожни лезии, орални язви и неврологична симптоматика. Трябва да се ползват критериите на ревматологичните асоциации за диагностика! Изследването на антителата е само част от тези критерии

Лечение на НеХочкинов лимфом

Както вече казахме при тази патология има над 30 разновидности, които се лекурат по различен начин: от агресиви мулти терапии до монотерапия или радиотерапия при индолентните лимфоми.

Агресивни В клетъчни лимфоми (дифузни големи В клетъчни лимфоми)

Лечението зависи от стадия:

1. Стадий І-ІІ (под 10 сантиметра): лечението е или В-СНОР-21 в продължение на 6-8 цикъла или R-СНОР-21 в продължение на 3 цикъла плюс радиотерапия на заангажираният регион. Тези два подхода са еднакво ефикасни. При млади жени със засягане на млечните жлези последната схема може би е по удачен избор

2. Стадий І-ІІ (над 10 сантиметра) – лечението е R-СНОР-21 в продължение на 6 цикъла плюс регионална радиотерапия

3. Стадий ІІІ-ІV: лечението е R-СНОР-21 за 6 или 8 цикъла

Без ЦНС профилактика около 1/3 от пациентите ще развият рецидив в централната нервна система. Рисковите фактори за настъпване на това неприятно усложнеие са: ХИВ пациенти, стадий ІІІ-ІV, тестикуларна или параназална локализация на лимфома, както и костно мозъчно засягане; високи нива на лактат дехидрогеназата и ниски нива на албумина. ЦНС профилактиката се извършва чрез интратекално приложение на Метотрексат или Цитарабин едновременно със системна химиотерапия.

R-ICE се ползва при рефрактерни на гореописаното лечение пациенти; тази терапия може да бъде последвана от автоложна трансплантация на стволови клетки

Агресивни В клетъчни лимфоми (първична медиастинална локализация)

Стандартно се ползва R-СНОР-21 с или без радиотерапия

Агресивни В клетъчни лимфоми с първична ЦНС локализация

Този вид тумори отговарят бързо на лечение с радиотерапия, но и рецидивите са чести също така. Най-дифинитивната терапия е комбинацията от Метотрексат плюс радиотерапия на мозъка

Агресивни В клетъчни лимфоми (първичен ефузионен лимфом)

Лечението вклюва СНОР. Ритуксимаб не е ефективен

Агресивен В клетъчен лимфом (лимфом на Бъркет и Бъркет подобни лимфоми)

Предлагат се в практиката нови полижимиотерапевчитчни режими като хипер-CVAD & CODOX-M/VAC, които подобряват прогнозата на болестта. Тези пациенти също се нуждаят от ЦНС профилактика с интратекален Метотрексат или Цитарабин на фона на системната химиотерапия.

Агресивен В клетъчен лимфом (мантиен лимфом)

Няма консенсус за това каква трябва да е терапията от първа линия. Предлагат се множество експериментални терапии, които обаче трябва да бъдат строго индивидуализирани на базата на състоянието на пациентът, възрастта и наличната коморбидност.

Терапевтичните възможности варират от високоагресивен подход съчетан с консолидационна терапия (радиотерапия на цялото тяло, трансплантация на стволови клетки или високи дози Циклофосфамид), до по палиативни подходи в зависимост от състоянието на пациентът. Често се ползва комбинацията от Бендамустин, Бортезомиб и Ритуксимаб, която дава 2 годишна преживяемост от 47%

Агресивен Т клетъчен мимфом  (субкутанен подвид)

Най-честият терапевтичен режим е CHOP

Агресивен Т клетъчен лимфом (системен анапластичен голям Т клетъчен лимфом)

Най-честият терапевтичен режим е CHOP

Агресивен Т клетъчен лимфом (ангиоимунобластен Т клетъчен лимфом)

Най-честият терапевтичен режим е CHOP, който обаче се ползва като терапия от 2-ра линия след неуспех от първоначалното приложение на кортикостероиди

Агресивен Т клетъчен лимфом (ентеропатичен тип)

Най-честият терапевтичен режим е CHOP

Агрсивен Т клетъчен лимфом (периферен тип)

Най-честият терапевтичен режим е CHOP, обаче се ползват химитерапевтични режими съдържащи Етопозид. Приложението на Пралатрексат или Ромидепсин също се ползва все по често

Индолентни В клетъчни лимфоми (фоликуларни лимфоми)

Заболяването реагира добре на химиотерпаията, но и рецидивите са също така чести. Няма стандартна терапия от първи вид. Подхода зависи от състоянието на пациентът, възрастта му и наличната коморбидност.

1. Стадий І или ІІ – регионална радиотерапия се ползва при около 50% от пациентите, като преживяемостта е 10-20 години

2. Стадий ІІІ – ІV – ползва се най-често комбинацията от химиотерапии като CVP плюс Ритуксимаб или  CHOР плюс Ритуксимаб

3. При възрастни пациенти се ползва често само Ритуксимаб като монотерапия

Рефрактерен индолентен В клетъчен лимфом (фоликулярен лимфом)

R-CHOP-21 плюс Ритуксимаб е може би най-добрият съвременен терапевтичен избор. Ползват се естествено и други режими: Флударабин плюс Ритуксимаб; Флударабин плюс Митоксантрон и Дексаметазон плюс Ритуксимаб с послевдаща автоложна трансплантация на стволови клетки.

При тежки случаи се ползва порвоначално РАДИОИМУНОХИМИТЕРАПИЯ с много добър ефект, този вид терапия се ползва и за консолидация след първата ремисия. При рефратретрни случаи се ползва Ритуксимаб с добър ефект

Индолентен В клетъчен лимфом (малгинално зонален лимфом), както и МАЛТ лимфом

Гастралният МАЛТ лимфом се асоциира с наличие на Хеликобактер пилори инфекция и поради това елиминирането на тази инфекция ползиява добре и прогресията на лимфома (намаля се туморната маса). Антибиотик резистентните тумори се лекуват чрез радиотерапия (30-35 грей). Туморите могат да реагират и на ритуксимаб (ако има резистентност и към радиотерапията). Ако има спленална локализация терапията е спленектомия!

Първични кутанен В клетъчен лимфом

Тук преживяемостта е едва около 20%. Всечки терапевтични режими са експериментални. При изолирани лезии без хематологична дисеминация се ползва радиотерапия. Понякога се ползва и Ритуксимаб

Индолентни Т клетъчни лимфоми (мукозен лимфом; синдром на Цезари)

Целта на терапията е подобряване качеството на живота на пациентът. Лечението зависи предимно от стадия и наличните комобидности.

СТАДИЙ ІА и ІВ (засегнати под 10% от телесната повърхност) – лечението е предимно с кортикостероиди или други препарати за локална употреба съдържащи алкилиращи средства или ретиноиди с или без ултравиолетова терапия, както и електронна редиотерапия. Рефрактерните случаи в тези стадии се лекуват с интерферон алфа, радиотерапия и орален Бексаротен, това се отнася и за по високите стадии от този лимфом (ІVА/ІVВ).

Индолентни Т клетъчни лимфоми (първичен кожен анапластичен голям Т клетъчен лимфом)

Лечението на малките локализирани тумори е хирургична инцизия, а на големите тумори е разиотерапия, ако има метастази в лимфните възли се ползва химотерапия (СНОР-базирани режими).

Суппоративни терапии

Препоръчва се приложението на левкоцитни разстежни фактори при пациентите подложени на системна химиотерапия.

При пациентите с неутропения се прилагат широкоспектърни антибиотици, които подтискат и GRAM (-) флора.

При пациентите подложени на действието на високи дози Циклофосфамид трябва да се прилагат мерки срещу развитието на хеморагичен цистит.

ЦНС профилактиката с интратекално приложение на Метотрексат се ползва също така често при това заболяване