Амилоидоза

Общи данни за патологията

Всяка хистологична ТЪКАННА находка, която се оцветява по Конго влиза в дефиницията на патологията „амилоидоза“.

Честотата на патологията е 3000 нови случая годишно в САЩ, в англия новите случаи са 60-80 годишно. Средната възраст на пациентите е 65 години, но може да бъде засегната всяка една възраст. Съотношението мъже:жени е 2:1.

Първичната амилоидоза е известна още като „болест на леките имуноглобулинови вериги“ (AL амилоидоза). Етиологията на болестта остава неизвестна, асоциира се с клонална плазмоклетъчна дискразия, но в тези случаи патологията не покрива критериите за наличие на миеломна болест. Около 0.5% от пациентите с пълвична амилоидоза в хода на болестта развиват и мултиплен миелом. Няма все още идентифицирани генетични или фактори на околната среда, които да са отговорни за развитието на първичната амилоидоза.

Нефамилна първична амилоидоза (АА амилоидоза): в около 60% от случаите са налични инфламаторни полиартропатии (ревматоиден артрит, ювенилен артрит, псориатичен артрит и анкилозиращ спондилит. Хронични инфекции като: бронхиектазии, субкутанни инфекции, дикубитални язви, туберкулоза и остеомиелит могат да водедат до развитие на вторична амилоидоза. Болестта на Кастелман е лимфопролиферативно заболяване, което също може да доведе до развитие на вторична амилоидоза.

Фамилна периодична треска (АА амилоидоза): може да се касае за фамилна средиземноморска треска, периодачна треска дължаща се на периодична тумурна некроза, синдром на  Muckle – Wels или синдром на хипер имуноглобулин D.

Наследствени форми на амилоидозата (AF амилоидоза): мутациите в транстирелина водят до прогресивна кардиомиопатия или прогресивна миопатия или и двете. Мутациите в алфа веригата на фибриноген А води до ренални поражения. Другите причини са мутациите в алипопротеин А, мутациите в лизозима и мутациите в LECT2.

Винамие се изисква, за да се отдиференцира AF от AA амилоидозата, поради възможността от развитие на инцидентна моноклонална гамапатия.

Патофизиология на амилоидозата

1. Първична амилоидоза: тези пациенти произвеждат леки вериги, като развитието на амилоидозата зависи от количеството произведени леки вериги. Бъбрека е първичен таргетен орган при АЛ амилоидозата, леките вериги се депозират екстрацелуларно, което води до разкъснване на гломерулната базална мембрана. Леките вериги взаимодействат с мезангиалните клетки, които ги катаболизират до фрагменти, които образуват амилоидните фибри. Сърдечната амилоидоза наподобява спорадичната рестриктивна кардиомиопатия, но вентрикуларната функция е депресирана. Амилоидната инфилтрация на миокарда води до поява на проводни нарушения – сърцето се засяга при всеки трети пациент с амилоидоза, смъртността обаче поради наличие на сърдечна амилоидоза е в рамките на 50%. Амилоидната депозация във ваза неврорум има за последствие развитие на клинична картина подобна на тази наблюдавана при исхемичната невропатия където наблюдаваме смесена аксонална деминиелизираща картина. Синдром на карпалния тунел се наблюдава при 50% от пациентите.

2. Вторична амилоидоза: тя се развива поради неефикасен метаболизъм на серумния амилоид А протеин, който съдържа аминокиселини които не могат да бъдат отделени при този метаболизъм. Амилоид А се отделя „нормално“ при всички дългопродължителни инфекции като бронхиектазии, микобактериални инфекции, инфламаторно чревно заболяване и друга патология. Най-честите органи, които се заангажират при вторичната амилоидоза са бъбреците, гастроинтестиналния тракт и щитовидната жлеза. При пациенти с нефамилна вторична амилоидоза може да се развие и сърдечно засягане. Най-честото последствие обаче на АА амилоидозата е диализа зависимата ренална недостатъчност.

3. Наследствена амилоидоза: тук има най-често мутации в молекулата на транстирелина, по рядко в други молекули като фибриноген и лизозим. Пациентите развиват най-често кардиомиопатия или периферна и автономна невропатия.

4. Сенилна амилоидоза (SSA амилоидоза): наблюдава се при възрастни пациенти, най-честата клинична манифестация е развитието на сърдечна амилоидоза.

Класификация на амилоидозата

1. Локализирана амилоидоза

2. Системна амилоидоза

3. Първична системна амилоидоза (АА)

4. Наследствени форми на амилоидозата (АФ амилоидоза)

5. Сенитлна системна амилоидоза (SSA)

6. Диализа амилоидоза

Диагностика стъпка по стъпка

Анамнеза и физикален преглед

Установяване наличие на рискови фактори

Главните рискови фактори са наличието на моноклонална гамапатия без клинично значение, инфламаторни състояния, хронични инфекции и вероятна фамилна анамнеза.

Периорбитална пурпура

Развива се при около 15% от пациентите (особено по време на анестезия), петихиите на конюнктивата са също честа находка. Може да бъде комбинирана с идиопатична тромбоцитопения или коагулопатия, но наличието й е високо специфично за наличието на амилоидоза.

Макроглосия

Това е най-специфичната находка при първичната амилоидоза, не се наблюдава при другите форми на амилоидозата. Установяването на макроглосия е лесно и високосугестивно за наличие на амилоидоза или акромегалия, но често се пропуска в клиничната практика.

Отоци по добните крайници

Наблюдават се в около 50% от пациентите, дължат се на хипогамаглобулинемията развиваща се поради нефротичен синдром, могат да се наблюдават и поради налична кардиомиопатия, която води до увеличаване на налягането вследствие дясностранна сърдечна недостатъчност.

Повишена обща уморяемост

Наблюдава се в около 60% от пациентите поради наличие на системно заболяване, най-често кардиомиопатия или нефротичен синдром.

Загуба на телесна маса

Екстремна загуба на телесна маса се наблюдава при пациентите със сърдечна или хепатална амилоидоза. Трябва ванаги при тези пациенти да се търси подлежаща малигненост.

Диспнея при усилие

Диспнеята при усилие е чета находка при пациентите с амилоидна кардиомиопатия, асоциира се с развитие на оточен синдром, наблюдава се при около 40% от пациентите.

Парестезии

Дисталните парестезии са индикативни за системна амилоидоза или деминиелизираща периферна невропатия, наблюдава се при около 15% от пациентите.

Клаудикацио

Последиците от заангажирането на малките кръвоносни съдове има за последица развитието и на клаудикация интермитенс. Рядко пациентите могат да имат и ангина пекторис.

Гадене

При засягане на горният отдел на храносмилателната система пациентите могат да имат продължително по време гадене без да е ясна етиологията му, ако не се сатим за налична амилоидоза.

Абдоминалникрампи

При същота засягане на горния отдел на хранисмилателната система пациентите страдащи от амилоидоза се оплакват от наличие на постпрандиални крампи.

Промяна в навиците за изхождане

Амилоидозата може да се представи клинично и с тежкостепенна фекална инконтиненция, която се редува с 3-4 дневна констипация.

Ортостатачина хипотония

При пациенти с хипоалбуминемия, като последица от нефротичният синдром (който може да се агравира от диуретична терапия), рестриктивна карзиомиопатия или авнотомна дисфункция може да се наблюдава ортостатична хипотония, която да се дължи на налична амилоидоза. Естествено при ортостатичната хипотония амилоидозата е като причина остава на едно от последните места в диференциално диагностичните разсъждения, но особено при възрастни пациенти е добре да се вземе предвид също.

Субмандибуларно засягане на слюнните жлези

То има за последица развитието на сикка синдром.

Хепатомегалия

Тя е налична при около 10% от пациентите страдащи от амилоидоза – черният дроб е твърд като скала (да не се обърка с наличен хепатоцелуларен карцином) и е с рязко очертан ръб.

Раменен синдром

Частичната инфилтрация с амилоиден протеин може да доведе до псевдохипертрофия на раменната мускулатура.

Дифузна мускулна слабост

Инфилтрацията с амилоид на мускулатурата или заангажирането на малките кръвоносни съдове има за последица развитие и на дифузна мускулна слабост.

Сензорна невропатия

Дистална симетрична сензорна невропатия, която се проявява първоначално със загуба за чувството на болка и повишена температура, по късно пропиорецептивната загуба е типична за амилоидозата.

Синдром на карпалният тунел

Натискът върху капралния нерв води до поява на синдром на карпалния тунел.

Диагностични тестове

Серумна имунофиксация

Доказва наличието на моноклонален протеин, наблюдава се при 60% от пациентите с амилоидоза дължаща се на наличие на леки вериги.

Уринна имунофиксация

Доказва наличието на моноклонален протеин (сугестивно обаче и за наличие на мултиплен миелом) – налична е при 80% от пациентите с Ал амилоидоза.

Изследване на плазмените имуноглобулини

Показна наличие на абнормално съотношение на капа към ламбда веригите, наблюдава се при над 90% от пациентите с АЛ амилоидоза.

Костно мозъчна биопсия

Показва наличие на клонални плазматчни клетки. Костно мозъчната бипосия трябва да бъде извършена при вички пациенти с амилоидоза на леките вериги и също така е отличен източник на тъкан, която да бъде в последствие ощветена и тествана за амилоидоза.

Тъканна биопсия

Позитивна когато се оцветява по червено Конго. Извършването на тъканната биопсия се изисква, за да се докаже диагнозата „амилоидоза“. Тъкан за оцветяване може да бъде взета от букалната лигавица, венците, ректума, нервите, бъбреците или сърцето. Амилоидния депозит е екстрацелуларен и изглежда аморфен.

Имунохистологични изследвания на амелоидния депозит

Показва дали амилоидния депозит е изграден от леки вериги, АА или трантирелин.Може да се наложи извършване на имунно електронна микроскопия.

Спектроскопия

Дава информация за протеинното съдържание на амилоидните отлагания.

Генетични тестове

Ако изследванията установят налачие на моноклонален протеин или леки вериги, трябва да се извършат генетични тестове, за да се установи дали амилоидозата не е фамилно обусловена. Гените се тестват в следната последователност: TTR, фибриноген, лизозим, MEVP (Средиземноморска треска) и рецепторите за тумор некротичният фактор.

Серумен скан за налачие на амилоид Р

Това е стандартна практика в Обеиненото кралство и Нидерландия, но не и другаде.

Периферна кръвна картина

Анемия се наблюдава при пациентите с ренална недостатъчност и/или кървене от горния отдел на храносмилателният тракт. Тромбоцитопения се развива като последствие на хепаталното засягане и хиперспленизма.

Метаболитен профил

Показва ниско ниво на албумина и елевация на серумната алкална фосфатаза. Повечето пациенти с ранно бъбречно засягане имат увеличение на серумния креатинин и реална протеинова загуба.

24 часова уринна колекция

При пациенти с протеинурия над 1 грам за 24 часа можем да говорим за ренално засягане от амилоидозата, нива на протеинна загуба над 3 грама дневно дефинират нефротичният синдром.

Серумни нива на тропонина

Сензитивно са за миокардно увреждане и увличението на тропонина при пациенти с амолоидоза обуслява лоша прогноза.

В-тип натриуретичен пептид

Това е сензитивен диагностичен тест, който дава доказва и сърдечната недостатъчност (отслабен контрактилитет). Има прогностично значение в хода на лечението по повод амилоидоза. Колкото по ниски са нивата му толкова по дълго живеят пациентите с амилоидоза.

Бета 2 микроглобулин

Има предиктивна стойност за преживеямостта на пациентите с амилоидоза. Нива над 2.7 мг/л са свързани с лоша прогноза.

ЕКГ

При пациентите със сърдечно засягане може да покаже наличие на проводни нарушения.

Ехокардиография

Показва наличие на диастолна дисфункция, изтъняване на междукамерния септум и намалена фракция на изтласкване. Патологична ехокардиография се установява при 22 до 34% от пациентите с амилоидоза, измененията за характерни за късното засягане.

Доплер ехография

Установява намаления в пълненето на вентрикулите. Изследването отразява размера на амилоидна инфилтрация в миокарда.

ЯМР на сърцето

Може да се установят повишени Т1 и Т2 време за релаксация. ЯМР на сърцето позволява да се разграничи сърдечната амилоидоза от хипертрофичната кардиомиопатия.

Диагностика стъпка по стъпка

Пациентите са амилоидоза често се представят клинично със симптоми произхождащи от засегнатите ограни, като нефротичен синдром, кардиомиопатия, автонамна дисфункция или атипичен мултиплен миелом. Симптоматика не се развива докато не започне развитието на органна недостатъчност. Важно е да се разграничи първичната от вторичната и фамилната амилоидоза. Само при първичната (АЛ) амилоидоза има моноклонален имуноглобулин в серума или урината. Вторична амилоидоза трябва да бъде подозирана при пациенти с хроничен инфламаторен синдром като инфламаторна полиартропатия, бронхиектазии, остеомиелит или рекурент фебрилна треска (особено ако има положителна фамилна анамнеза).

Симптоми

Загуба на тегло, парестезии, диспнея и повишена обща уморяемост са най-често срещаните общи симптоми, които обаче са неспецифични. Загубата на тегло с повече от 9 кг за 6 месеца е восикосугестивна за наличие на амилоидоза особено ако е асоциирана с оток или нефропатия. Повишената обща уморяемост и диспнеята развиваща се при усилие се дължят на ранно сърдечно засягане и обикновено не се асоциират с наличие на сърдечна недостатъчност и могат да бъдат объркани като функционални. Светобоязънта може да се дължи както на нефротичен синдром (хипоалбуминемия и интраваскуларно обемно изчерпване), така и на сърдечна амилоидоза (ниско сърдечно изтласкване независимо от нормалните стойности на фракцията на изтласкване). Ортостатичната хипотония със синкоп може да се наблюдава ако е налична автономна невропатия. Ако има засягане на малки кръвоносни съдове може да се развие клаудикация и дори ангинална болка. Симетричната дистална дисанестезия е високосугестивна за периферна невропатия, която е типична за АЛ амилоидозата. При половината от пациентите с периферна невропатия е наличен и синдром на карпалния тунел. Стеатореята е типична за интерстициалното засягане, може да се наблюдава и фекална инконтиненция, която е последвана от 3-4 дневна констипация. Когато е засегнат горния отдел на храносмилателната система може да се наблюдават гадене и повръщане, както и постпрандиални крампи – това е т.нар.“псевдообструктивен синдром“.

Физикален преглед

Най-честите находки включват отоци по долните крайници и повишено централно венозно налягане (разтегнати шийни вени). Много физикални находки са сугестивни за налична амилоидоза, но за съжаление се наблюдават само при 15% от пациентите:

1. Амилоидната пурпура се наблюдава само при 1 от 6 пациента с амилоидоза, тя е предимно периорбитална, но може да е с всякаква друга локализация

2. Петехиите по клепачите се наблюдават по дорбе когато очите на пациентът са затворени

3. Макроглосията е специфична за амилоидозата и се наблюдава при около 10% от пациентите, характерна е само за АЛ амилоидозата

4. Увеличението на субмандибуларните лимфни възли може да бъде объркано с налична лимфаденопатия. Типично е само за АЛ амилоидозата. Засягането на слюнните жлези има за последствие развитие на сикка синдром, често тези пациенти се диагностицират погрешно като болни страдащи от синдром на Сьогрен

5. Палпаторната хепатомегалия (хепаталният ръб е на повече от 5 ст.под ребрената дъга) се наблюдава при 10% от пациентите, спленомегалията е със средна степен на изразеност. Хепатомегалията се наблюдава рядко при фимилната амилоидоза, по често се среща при АЛ амилоидозата. При все, че черният дроб се засяга и при АА амилоидозата тук палпаторната хепатомегалия е рядка находка

6. При все, че се наблюдава рядко раменният синдром дължащ се на периартикуларна амилоидна инфилтрация е специфичен за АЛ амилоидозата

7. Пациентите могат да се представят клинично с дифузна мускулна слабост. Амилоидната миопатия се наблюдава при мускулна хипертрофия, която се развива поради екстрацелуларно натрупване на амилоидна маса, както и на вяскуларна оклузия, която води до поява на мускулна исхемия и клаидикацио

8. Амилоидната периферна невропатия никога не се наблюдава при пациентите с АА амилоидоза, но се наблюдава при около 15% с АЛ амилоидоз, както и при част от пациентите с фамилна амилоидоза

Ключови тестове

Ако при даден пациент се подозира наличие на амилоидоза се изръвшва първо имунофиксация на серумен и/или уренен протеин, за да се установи еветуално наличие на леки вериги.

Моноклонален серумен или уренине протеин или имуноглобулинови свободни вериги се наблюдават при повечето пациенти с АЛ амилоидоза. Ако теста е позитивен се извършва биопсия за доказване на диагнозата. Серумната:уринната електрофореза не е подходящ тест, защото масивното наличие на протеина на Бенс-Джонс замаскира появата на моноклонални спайкове (протуберанси) в серумната електрофореза.

Ако изследванията за установяване на моноклонални имунни протеини или свободни леки вериги са еквивокални (дават еднакви резултати) се извръшва генетично тестване на фибриногена и транстирелина с цел изключване на фамилна амилоидоза и се извършва внимателен преглед на пациентът с цел установяне на причини за поява на вторична амилоидоза. Често на практика директното изследване на амилоидният депозит (най-често в кожата) дава типа на амилоидозата.

Биопсично доказване на амилоидния депозит е от жизнено важно значение. Ползва се както кожна биопсия, така и костно мозъчна аспирация. Други места за взимане на биопсичен материал са: ректума и темпоралната артерия. Ако резултата е негативен, но клиничното подозрение за налична биопсия е високо се ползва органна биопсия (черен дроб, бъбреци или нервна тъкан, от периферни нерви).

Имунохистохимичните изследвания на амилоидната тъкан са важни, защото чрез тях се установяват различните форми на системна амилоидоза.

Електронна микроскопия се ползва само при установяване на амилоидно натрупване при извършена ренална биопсия и не е част от рутинните клинични изследвания.

Допълнителни тестове

При всички пациенти трябва да се изследва периферната кръвна картина, серумната алкална фосфатаза, серумния албумин, серумния креатинин и албумин в урината (за предпочитане в 24-часова колекция).

Извършва се ЕКГ, което може да установи наличие на проводни нарушения.

Образните рентгенологични изследвания са неспецифични и не са от голяма полза при поставянето на диагнозата. Обаче те могат да са от полза за установяне на крайното органно поражение и да детерминират прогнозата. В някои центрове се ползва сцинтиграфия за установане наличие на амилоид Р.

При пациентите с ДОКАЗАНА АМИЛОИДОЗА се извършва кардиоехография, която в 50% установява наличие на сърдечно засягане. Чрез тъканен Доплер и КТ на миокарда може също така да се установи налична миокардна дисфункция респ.рестриктивна кардиомиопатия.

ЯМР на сърцето се ползва при същата група пациенти ако чрез кардиоехография не може да се докаже наличие на кардиомиопатия.

Серумен тропонин, В-тип натриуретичен пептид и бета 2 микроглобулин се изследват при всички пациенти с амилоидоза, защото дават прогностична информация.

Сумаризирано

Амилоидоза трябва да бъде подозирана при пациенти с:

1. Недиабетен нефротичен синдром

2. Несихемична кардиомиопатия

3. Изолирана хепатомегалия

4. Изолирано увеличение на алкалната фосфатаза

5. Симетрична периферна невропатия с данни за заангажиране на вегетативната нервна система

6. Атипична миелома с моноклонални вериги и средно изразена костно мозъчна плазмоцитоза

Диференциална диагноза

Хипертрофична кардиомиопатия

Клинично е трудно да се разграничи клинично хипертрофичната кардиомиопатия от амилоидозата.

Ехокардиографията среща диагностичните критерии за хипертрофична кардиомиопатия, като наличие на симетрична септална хипертрофия. Доплер ехокардиографията може да изключи особеностите на амилоидозата, като изключи наличността на типичните рестриктивни ограничения пред камерното пълнене, които са характерни за амилоидозата.

ЯМР на сърцето може да разграничи добре хипертрофичната кардиомиопатия от амилоидозата.

Мембранозен гломерулонефрит

Една от най-честите причина за наличен нефротичен синдром, обаче тъканта взета при реналната биопсия не се оцветява по Конго.

Моноклонална гамапатия с неизвестна сигнификатност (MGUS асоциирана невропатия)

При това заболяване хепатомегалията, протеинурията или кардиомиопатията не са така изразени както при амилоидозата. Биопсичният материал взет от нервна тъкан не се оцветява по Конго.

Мултиплен миелом

За мултипления миелом са характерни болките по костите и симптоматичната анемия поради наличие на хронична бъбречна недостатъчност.

Обзорната графия на плоските кости показва наличие на литични костни лезии, компресионни фрактури и дифузна остеопороза.

Има анемия и хронична бъбречна недостатъчност.

Лечение на амилоидоза

Лечението на амилоидозата зависи от това какъв тип е тя.

Лечение на първична амилоидоза

Целта на терапията при АЛ амилоидозата е супресия на пролифериращият клон от плазматични клетки, който е отговорен за синтезата на имунаглобулиновите леки вериги. Разграждането на органните амилоидни депозити на субтипове спомога за елиминирането на депозита.

Всички пациенти с биопсия доказана амилоидоза и които имат висцерална симптоматика (засягане на сърце, бъбреци или нервна система) са потенциални кандизати или за трансплантация на стволови клетки или за извършване на химиотерапия.

Трансплантация на стволови клетки

Пациените, които са подходящи за извършване на трансплантация на стволови клетки трябва да отговарят на следните критерии:

1. Възраст на пациентът под 70 години

2. Минимално изразена сърдечна недостатъчност (под ІІІ ф.к.)

3. Нивата им на серумен креатинин да са под 180 микромола/литър

4. Да имат по малко от 3 органно засягане

Миелоаблативна химиотерапия изпалзваща Мелфалан съчетана с трансплантация на стволови клетки се полза при пациенти, които са обсъдени като ниско рискови за развитието на терапия асоциирани странични реакции (това са около 20% от пациентите). Страничните реакции на процедурата са: внезапна сърдечна смърт, кървене от гастроинтеситналния тракт и развитие на ренална недостатъчност.

След транспланатацията на стволови клетки се извършва химиотерапия с Мелфалан и Дексаметазон или с тройната комбинация от Циклофосфамид, Дексаметазон и Талидомид САМО ПРИ ТЕЗИ ПАЦИЕНТИ, при които не се е постигнало нормализиране нивата на леките имунаглобулинови вериги.

При терапевтичен неуспех са налични и алтернативни химиотерапии като приложението на Бортезомид като монотерапия или в комбинация с Дексаметазон.

Терапевтичният успех на процедурата е 74% от всички случаи (21% са в пълна ремисия, а 79% преминават в частична ремесия).

Химиотерапия при АЛ амилоидоза

При пациенти където по различни причини не може да се извърши трансплантация на стволови клетки се извършва химиотерапия.

Химиотерапевтичните комбинации включват използването на Мелфалан и Дексаметазон в продължение на 6 до 12 месеца.

1. Новодиагностицирани пациенти: горесопочената комбинация е ефективна за постигането на продължителна ремисия и ако пациентът не е подходящ (или няма възможност) да се извърши трансплантация на стволови клетки, тази комбинация е терапия от първа линия. Комбинацията от Леналидомид с Дексаметазон е също така ефикасна за лечение на пациенти с АЛ амилоидоза. Самостоятелното използване на Дексаметазон дава незадоволителни резултати! Тройната комбинация от Мелфалан, Дексаметазон и Леналидомид има терапевтичен успех от 81% (42% пълна ремисия). Бортезомиб като самостоятелно приложен препарат дава терапевтичен успех от 55 до 72%

2. Пациенти, които са претърпели терапевтичен неуспех: ако има неуспех от терапията от първа линия се ползва монотерапия с Бортезомиб като препарат от втора линия

3. При поява на рецидив: ползват се комбинациите: Леналидомид и Дексаметазон или Дексаметазон плюс Бортезомиб

Лечение на АА амилоидозата

Лечението се свежда предимно до контрол на подлежащата етиология напр.хроничен възпалитен процес. Когато амилоидозата се дължи на по редки болести като напр.болест на Кастелман, резекцията на туморната маса е много ефективна терапевтична мярка.

Епродизат е нов препарат, който се ползва с все по нарастващ успех в лечението на АА амилоидоза протичаща със засягане на бъбреците и развитие на ХБН.

Лечение на AF  амилоидозата

Приложението на Колхицин е ефикасна терапевтична мярка при пациенти страдащи от фамилна средиземноморска треска.