Остра лимфоцитна левкемия

Повечето симптоми на болестта са неспецифични и отразяват костно мозъчната дисфункция. Това са най-често: повишена обща уморяемост, диспнея, сънливост, лесно кожно кървене (при разчесване) и рекурент инфекции.
Физикалния преглед може да установи обща бледност и ехимози, рядко лимфаденопатия и рецидивиращи инфекции. Тъканната инфилтрация води до поява на: костни болки, тестикуларно увеличение и парализа на някой краниален нерв.
Дифинитивната диагноза изисква извършване на костно мозъчна биопсия. Наличието на бластни клетки повече от 25% в костния мозък потвърждава диагнозата „остра римфоцитна левкемия“. В периферната кръвна картина се установяват лимфобласти.
Лечението преминава през индукционна, консолидационна и поддържаща фаза. Ранна костно мозъчна транспантация се прилага при селектирани пациенти.

Дефиниция на болестта

Острата лимфоцитна левкемия е малигнено клонално заболяване, което се развива когато лимфоидна прогениторна клетка се уврежда генетично, след което започва неконтролирана пролиферация. Болестта се характеризира с остро изместване на нормалните хемопоетични костно мозъчни клетки от лимфоидни прекурсори, в по късен етап лимфоцитната инфилтрация обхваща и други органи: кости, черва, мозък и други.

Епидемиология

Световното разпределение на болестта е между 1 и 4 нови случая на 100 000 население, годишно. На острата лимфоцитна левкемия се падат 12% от всички левкемии при човека. Това е най-често диагностицираната левкемия при малките деца, като на нея се падат 75% от всички детски левкемии. Първият пик на болестта е възрастта до 5 години, втория пик е възрастта около 35 години.

Етиология

Причината за развитието на острата лимфоцитна левкемия е неизвестна. Обсъжда се етиологичната роля на няколко фактора:
1.    Генетични фактори: атаксия-телангиестазия, тризомия 21, синдром на Клайнфертел и наследствени заболявания характеризиращи се с масови хромозомни поражения като анемия на Фанкони.
2.    Фактори на околната среда: експозиция на радиация, тютюнопушене и употреба на боя за коса
3.    Вирусни инфекции
4.    Асоциация с други тумори или употреба на алкилиращи неопластици

Патофизиология

Нормалната лимфоцитна популация подлежи на интензивна диференциация и по отношение на техните гени отговарящи за синтезата на имуноглобулин Г или техните Т рецептори. Клетките, които успешно извършат тази диференциация попадат под фино регулираната пролиферация, чието краен резултат е оформянето на В и Т сублимфоцитни популации. Генетична увреда на прогениторните клетки води до неконтролирана пролиферация и клетъчна експанзия. Левкемичният клон ифилтрира първо костния мозък, което води до нарушение на неговата нормална функция. Инфилтрацията в други органи има същото последствие.
Левкемичните клетки дублират повечето от особеностите на нормалния лимфоцитен прекурсор. Генетичните увреди могат да се докажат само чрез електронна микроскопия. Хромозомни транслокации се установяват също в 75% от случаите. Най-често установяваната аномалия е транслокация 19:22 или наличие на Филаделфийска хромозома, в останалите 25% от случаите има мутации в протеин киназните гени и други находки.

Класификация

1.    Прогениторна В – лимфобластна левкемия (HLA-RD+; TdT+; CD19+; CD79a+; CD22+ & CD34+).
2.    Прекурсор Т лимфобластна левкемия – на нея се падат около 25% от острите лимфобластни левкемии
Горепосочените видове се подразделят цитогенетично на множество подвидове, които обаче не се описват в настоящата статия.

Анамнеза и физикално изследвание

Наличие на рискови фактори

1.    Пациенти на възраст под 6 години и между 30-40 годишна възраст, както и намиращи се в средата на 80-те си години
2.    Положителна анамнеза за друг подлежащ малигнитет
3.    Прежде лечение с химиотерапия
4.    Експозиция към радиация и токсини от околната среда
5.    Тютюнопушене
6.    Генетични заболявания като синдром на Клайнфертел и тризомия 21

Лимфаденопатия

Това обикновено и първия симптом, който привлича вниманието на пациентът и по повод на който той търси лекарска помощ.
Лимфаденопатията е генерализирана, лимфните възли са неболезнени при палпация и свободно подвижни.
Едновременно с лимфаденопатията може да се установи и хепатоспленомегалия, поради лимфобластна инфилтрация.

Обща бледност, ехимози или петехии

Общата бледност е най-честата физикална находка, която се развива поради наличен анемичен синдром, а ехимозите или петехиите се развиват поради тромбоцитопенията.

Треска

Много пациенти се представят с треска или рецидивиращи инфекции поради наличния имунокомпрометиран статус на пациентът.

Диагностика стъпка по стъпка

Дефинитивната диагностика на острата лимфоцитна левкемия изисква извършване на костно мозъчна биопсия, която обикновено показва хиперцелуларност и инфилтрация от левкемични лимфобласти.
Най-често острата лимфоцитна левкемия се представя като остро настъпило заболяване, което може да имитира много други заболявания, което прави диагнозата трудна.

Анамнеза

В повечето случаи началните признаци и симптоми на болестта се наблюдават няколко седмици преди да се постави диагнозата, най-често се наблюдават първоначалните симптоми характерни за цитопенията.
Анемията се манифестира с кожна блодност, повишена обща уморяемост и диспнея.
Тромбоцитопенията се проявява с лесно индуцирано кървене и петехии.
Израз на неутропенията са рецидивиращите инфекции.
Друг клиничен сценарий е пациентът да се представи с генерализирана лимфаденопатия.
Може да се наблюдават абдоминални болки поради налична спленомегалия, могат да се наблюдават и костни болки поради инфилтрация на бластни клетки в периостиума.

Физикален преглед

Находките включват: ехимози, петехии, лемфаденопатия, хепатоспленомегалия, абдоминални или тестикуларни туморни маси, както и кожна инфилтрация с бластни клетки.
Лимфаденопатията е класическа презентация на болестта, като лимфните възли са неболезнени и свободно подвижни.
Наличието на диспнея, белодробно хриптене, перикарден излив и синдром на горната празна вена са характерни при налични медиастинални туморни маси (лимфаденопатия причинена от Т лимфом).
В клетъчната остра лимфоцитна левкемия може да се представи с бързоразвиваща се интраабдоминална туморна маса.
Трябва да извършим и неврологичен преглед, за да се изключи ЦНС инфилтрация, която може да се намифестира и с менингеално дразнене или парализа на черепномозъчен нерв.

Диагностични тестове

Тестове от първа линия

Периферна кръвна картина с диференциално броене

Установяваме анемия, левкоцитоза, леукопения и/или тромбоцитопения.
Това изследване се ползва като начално, а също така и за проследяване хода на болестта и ефикасността на лечението. Над 90% от пациентите, които страдат от остра лимфоцитна левкемия имат в началото на болестта си хематологични аномалии.
Нормоцитна нормохромна анемия с нисък брой на левкоцитите е налична при 80% от пациентите. В 25% от пациентите левкоцитите са над 50 000/мл, което е лош прогностичен белег. Независимо от наличната левкоцитоза много пациенти имат тежкостепенна неутропения, което е рисков фактор за развитие на сериозни инфекции.
Тромбоцитопения се наблюдава при 75% от пациентите.
Характерна находка е наличието на левкемична лимфобластоза (наличие на лимфобласти) в периферната кръвна натривка. Тази находка все още не е достатъчна за поставянето на диагнозата „остра лимфоцитна левкемия“ необходимо е извършването и на костно мозъчна биопсия.

Серумни електролити

Установяват се повишени нива на калция, калия, фосфатите, пикочната киселина, както и на млечната киселина.
Нивата на пикочната киселина отразяват обема на туморната левкемична маса, те също така отразяват и наличието на екстензивна туморна лиза.
Хиперкалциемията се дължи или на костна инфилтрация или на паранеопластично отделяне на парат хормон подобни субстанции.
Фосфора може да е увеличен или поради неефективна левкопоеза или поради лиза на туморни клетки от успешна химиотерапия.

Ренална функция

Не трябва да се пропуска изследването на реналната функция, тя е важно базално изследване.

Чернодробна функция

Чернодробните трансаминази може да са нормални или елевирани при левкемична чернодробна инфилтрация.

Лактат дехидрогеназа

Може да е нормална или елевирана.

Коагулационен профил

Резултатите ще са вариабилни. Външната и вътрешната коагулационна система, както и нивата на Д-димера трябва да бъдат изследвани при всеки пациент с кървене или петехии.

Костно мозъчна биопсия или аспирация

Показва костно мозъчна хиперцелуларност и инфилтрация от лимфобласти.
Получения при биопсията материал се изследва както микроскопски, така и подлежи на допълнителни анализи: имунофенотипизиране, флуоресценция и цитохимично оцветяване.
Диагнозата „остра лимфоцитна левкемия“ се поставя когато в костния мозък или периферната кръв има повече от 25% лимфобласти (по определение на СЗО) или повече от 30% лимфобласти (по определение на Американкско-Френско-Британската класификация).
При около 15% от пациентите с остра лимфоцитна левкемия се установява наличие на Филаделфийска хромозома, но са налични и други хромозомни аномалии като транслокация 4:11 или 8:14.

Цитогенетично изследване

Цитагенетичните аномалии са чести при острата лимфоцитна левкемия и те имат прогностична и терапевтична сигнификантност.

Тестове, чието провеждане трябва да бъде обсъдено

Имунофенотипизиране

Всички бластни клетки притежават на повърхността си антигени и молекулярни маркери, които спомагат да се идентифицира тяхната специфична линеарност.
Нормално левкемичните клетки притежават маркери от един клетъчен тип. Рядко се наблюдават едновременно наличие на миелоидни и лимфоидни маркери. Моноклоналните антитела дават дифенитивна диагностика дали левкемията е миелоидна или лимфоидна.

HLA типизиране

Резултатите са вариабилни. Този вид типизиране се предприема обикновено преди извършване на костно-мозъчна трансплантация, за да се локализира подходящият донор.

Лумбална пункция

Може да се установи левкемична лимфобластоза. Лумболната пункция за изследване на цитологията се предприема при налична неврологична симптоматика. Преди извършването й трябва да се отхвърли наличието на повишено интракраниално налягане.

Плеврална пункция

Може да се установи левкемична лимфобластоза в плевралната течност. Изследването се извършва само ако е наличен плеврален излив. Събрания материал се подлага на имонфенотипизиране и цитологичен анализ.

ЯМР

Може да установи ЦНС инфилтрация.
Компютърна томография на торакса
Може да установи наличие на медиастинални туморни маси. Ако има стридор, плеврален или перикарден излив, или синдром на горната празна вена трябва да се търсят и медиастинални туморни маси, които се наблюдават най-често при Т линии на острата лимфоцитна левкемия.

Диференциална диагноза

1.    Остра миелоидна левкемия: клинично острата миелоидна левкемия и острата лимфоцитна левкемия може да са неразличими. Кожната инфилтрация и хипертрофията на гингивите са наблюдават по често при острата миелоидна левкемия. ЦНС засягането е по характерно за острата лимфоцитна левкемия. Костно мозъчната биопсия, цитохимията и имунофенотипизирането са от голяма полза за установяване на диагнозата
2.    Левкемоидна реакция: инфекциозната мононуклеоза може да се представи клинично с тромбоцитопения, треска, обща отпадналост, фарингит и лимфаденопатия. Парвовирус инфекцията по често се представя с анемичен синдром. При левкемоидната реакция костни мозък показва данни за нормална хемопоеза. При имунофенотипизирането може да се установи повишен брой нормални прогениторни В клетки. При левкемоидната реакция често има позитивна серология за налична Ебщайн – Бар инфекция
3.    Дребно клетъчен белодробен карцином: тук има положителна анамнеза за хронична кашлица, дрезгав глас, дисфагия, хемоптиза, кахексия и гръдна болка. Клиничното изследване може да установи наличие на барабанни пръсти и синдром на Хорнер. Обзорната графия на бял дроб и сърце може да установи наличие на пулмонални маси. Биопсията на туморната маса дава дифинитивна диагностика
4.    Тумор на Меркел: характеризира се с кожни лезии, локална лимфаденопатия, пулмонални или неврологични симптоми. Биопсията дава дифинитивна диагностика: клетките на Меркел показват имунохимични същности характерни както за епителиалните така и за невроендокринните клетки.
5.    Рабдомиосаркома: това е дисеминирано заболяване, което може да имитира острата лимфоцитна левкемия. Често се налага извършване на имунохистохимично изследване или електронна микроскопия, за да се постави коректната диагноза
6.    Апластична анемия: апластичната анемия може да имитира алевкемичнния панцитопеничен тип на острата лимфоцитна левкемия, при апластичната анемия няма бласти в периферната кръв. Костно мозъчната аспирация (хипоцелуларен костен мозък при апластичната анемия) и периферната кръвна натривка дават дифинитивната диагностика
7.    Тромботична тромбоцитопенична пурпура: ако тя се развие в детска възраст може да наподобява алевкемичната форма на острата лимфоцитна левкемия. Няма бластни клетки в периферната кръв или леукоеритробластна кръвна картина. Костно мозъчната аспирация дава дифинитивната диагностика

Лечение

Целта на терапията е да се постигне нормализиране на хемопоезата и да се предотврати прогресията на болестта и особено ЦНС инфилтрацията, а също така да се елиминира минималното резидуално заболяване.
Тези терапевтични цели се постигат чрез използване на полихимиотерапия чрез режими на ИНДУКЦИЯ, КОНСОЛИДАЦИЯ и ПОДДЪРЖАЩА терапия.

Стратификация на риска

1.    Възраст: при деца на възраст под 1 година и над 10 години рискът е по висок, същото се отнася и за възрастни пациенти на възраст между 30-35 години
2.    Ниво на левкоцитозата при диагностициране на болестта: високорискови са пациенти с левкоцитоза над 30 000 кл/мл за В-левкемиите и над 100 000 клетки/мл за Т клетъчните левкемии
3.    Цитогенетичен профил
a.    Много високорискови: транслокация 9:22 и 4:11
b.    Високорискови: транслокация 1:19 и делеция на 17р
c.    Със среден риск: делеция 9р
d.    Стандартен риск: високохиперплоидните хромозоми
4.    Наличие на екстрамедуларно заболяване напр.ЦНС заангажиране
5.    Скорост на терапевтичния отговор: времето необходимо за постигане на пълна ремисия
6.    Наличие на минимално резидуално заболяване, отразява средно изразен риск

Поддържаща терапия

Тя се отнася до всички пациенти във всички стадии на болестта. Около 1/3 от пациентите с остра лимфоцитна левкемия имат редицивиращи инфекциозни заболявания и/или хеморагични компликации.
1.    Флуидна терапия и предотвратяване натрупването на пикочна киселина: целта е да се осигури уринно отделяне около 100 мл/час, което е гаранция, че ще се продотвратят електролитните аномалии, тумор лизис синдрома и уратната нефропатия. Допълнително пациентът трябва да приема Алопуринол или Разбуриказе, за да се намали образуването на пикочната киселина. Не се препоръчва употребата на бикарбонати като рутинна терапевтична мярка
2.    Манипулиране на тромбоцитопенията и активно кървящите пациенти: преливане на тромбоцитна маса се прилага при пациенти с нива на тромбоцитите под 100 000 клетки/мл, препоръчваната доза е 1 единица/10 кг.телесно тегло. Нивото на промбоцитите трябва да се проследи 24 часа след инфузията. Страничните реакции при преливането на тромбоцитна маса са: треска, алергия, анафилаксия и трансмитиране на инфекции.
3.    Профилактично приложение на антибиотици, антифунгиални препарати и антивирални средства: пациентите по време на индукционната химиотерапия, тези с неутропения или CD4 лимфопения и/или с дефицит на антитела са във висок риск от развитие на опортюнистични инфекции. Повечето инфекции при тези пациенти се предизвикват от грам негативни нокси, по рядко от грам позитивни бактерии (главно стафилококи). Фунгиалните инфекции или виралните такива са по-рядко срещани. Хинолоните имат добър профилактичен ефект срещу бактериалните нокси и триметоприм/сулфаметоксазол е средство на първи избор за профилактика на Пневмоцистис юновеци пневмониите. Антифунгиална профилактика с Флуконазол, Итраконазол или Розаконазол трябва да бъде обсъдена при високорискови пациенти с неутропения едновременно с антивирална профилактика с Ацикловир срещу херпес симплекс вирус или варицела-зостер вирус. Налични са множество лекарствени взаимодействия между азолните антифунгиални препарати и химиотерапевтиците, които трябва да се имат предвид в хода на лечението
4.    Профилактична употреба на хематопоетични растежни фактори: гранулоцит колоний стимулиращият фактор (Фиграстим) или гранулоцит-макрофаг-колоний стимулиращият фактор (Саргамостим) се ползват понастоящем за увеличаване броя на неутрофилите след химиотерапевтик индуцираната костно-мозъчна супресия. Профилактичната употреба на тези препарати е показана при високорискови за развитието на фебрилна неутропения пациенти. Този клас препарати е противопоказан за приложение при пациенти с алергия към протеини на Ешерихия коли, както 24 часа преди или след химиотерапията. Страничните реакции от приложението на тези препарати са: флаш синдром, тахикардия, хипотония, синкоп или респираторен дисстрес
5.    Лечение на фебрилната неутропения: това се извършва чрез емперичен подбор на широкоспектърен антибиотик. Ако треската изчезне 3-5 дни след началото на терапията, трябва да бъде завършен 7-дневен курс от приложението на дадения антибиотик. Ако треската не изчезне около 3-ят ден от началото на приложението на антибиотика трябва да се обсъди приложението на друг антибиотик и/или антифунгиален препарат. Най-често се ползва комбинацията от Гентамицин или друг аминоглюкозид с антипсевдомонасен цефалоспорин (Цефатидим) или с Карбапенем (Меропенем). Ванкомицин се добавя към антибиотичната комбинация ако пациентът е хемодинамично нестабилен или е с катетер индуцирана инфекция
6.    Норетистерон или други подобни продукти трябва да се дават на пациентките страдащи от остра лимфоцитна левкемия и тромбоцитопения с цел да се подтисне менструацията, която в период на тромбоцитопения може да е особено силна
7.    Запазване на фертилността: на пациентите се предлага съхраняване на сперма преди започване на химиотерапията, при жените възможностите са по лимитирани отколкото при мъжете. Овариалната биопсия е процедура в експериментален стадий
8.    Стриктна орална хигиена се налага с цел предотвратяване на оралните микозни инфекции

Новодиагностицирано заболяване, без засягане на ЦНС

Химиотерапията при острата лимфоцитна левкемия се подразделя на няколко фази, първата от които е индукция на ремисията. Целта на тази първа фаза на химиотерапията е да елиминира напълно левкемичната линия, което се установява чрез морфологични критерии и молекулярни маркери. Стандартната индукционна терапия включва: Преднизолон, Винкристин, антрациклини и/или Л-аспарагиназа. Други лекарства, като Циклофосфамид, цитарбин и Меркаптопурин могат да бъдат добавени в индукционната схема при пациенти, които не се повлияват задоволително от стандартните схеми. Смъртността във фазата на индукция е около 10% от пациентите (предимно от инфекции), около 80% от пациентите влизат в пълна морфологична ремисия, а 10% от пациентите не могат да постигнат пълна морфологична ремисия, което е лош прогностичен белег. При пациенти с голям обем на левкемичната туморна маса (левкоцитоза над 25 000 клетки/мл) се прилага постепенно редуциране обема на тумора. Тези пациенти трябва да бъдат наблюдавани особено внимателно за поява на тумор лизис синдром след старта на химиотерапията.

Новодиагностицирано заболяване, с ЦНС заангажиране

ЦНС левкемията е главната компликация на острата лимфоцитна левкемия, която се развива в около 6-13% от пациентите (честотата е по висока при зрелите В клетъчни остри левкемии). Съвременните препоръки са за интратактално приложение на Метотрексат (с или без Цитарабин). При резистентни случаи се прилага външна краниална или краниоспинална радиация се прилага при резистентните случаи.

Пълна ремисия, липса на висок риск от рецидив

Втората фаза на терапията след индуциране на ремисия е консолидационната и поддържащата терапия. Консолидация се постига чрез използване на високо дозова химиотерапия, мултиплени нови препарати или реадминистрация на индукционните препарати. Целта на тази терапевтична фаза е да се елиминират клинично недиагностициращите се левкемични линии (остатъчната левкемия), както и да се предотврати развитието на лекарствено резистентни левкемични клетки. Най-честата консилидационна терапия включва използването на Цитарабин комбиниран с антрациклини, епиподофилотоксини или анти-метаболити.
В допълнение на това може да се използва алогенна трансплантация на стволови клетки от близките на пациента.
Целта на поддържащата терапия е да се елиминира т.нар.“минимално остатъчно заболяване“, но все още оптималния лекарствен режим за това е неизвестен. Стандартната поддържаща терапия се базира на комбинацията от Меркаптопурин и Метотрексат. Новия поддържащ лечебен подход включва използването на инхибитори на тирозин киназата.

Пълна ремисия, висок риск от рецидив

Използва се консолидационна химиотерапия плюс трансплантация на стволови клетки.