Active Image

Целта на терапията е постигане на пълна ремисия, всяка друга цел е терапевтичен неуспех.

При пациенти с добри прогностични фактори, разширената радиотерапия води до висок процент излекуване. Все повече пациенти във всички стадии на болестта се лекуват първоначално с химиотерапия. Пациенти с локализирано или добро добри прогностични критерии заболяване получават кратък курс химиотерапия последвана от радиотерапия в регионите където е лимфното заангажиране. Пациенти с разгърнато заболяване или тези с В симптоми получават пълен курс химиотерапия.

Радиотерапия

Стандартно се облъчват засегнатия лимфен регион и един съседен. Разгърната рентгенотерапия включва мантийно облъчване (цервикални, аксиларни, парааортни и медиастинални възли) или Y подобно облъчване (парааортни, пелвисни и ингвинални лимфни възли).

Субтоталното облъчване включва мантийно облъчване плюс облъчване на парааортните региони.

Ако се прилага само рентгенотерапия дозата е 40-45 G, ако рентгенотерапията е комбинирана с химиотерапия дозата е по-ниска (20-30 G). Внимателното отбягване на гръбначния стълб предотвратява развитието на миелит. Трябва да се защитят тестисите или овариите при пациенти в репродуктивна възраст. Ако това не възможно да бъда направено то желателно е пациента да ползва услугите на спермална или овариална банка преди облъчването.

Стандартно само с радиотерапия се лекуват пациентите в стадий ІА и ІІА, при все че има и препоръки за ранно започване на полихимиотерапия.

Химиотерапия

МОРР (Mustargen (Mechlorethamine), Oncovin (Vincristine), Procarbazine и Prednisone) бе първата разработена през 1960 година комбинация за лечение на болестта на Хочкин.

ABVD (Adriamycin, Bleomycin, Vinblastine, Dacarbazine) е разработена през 1970 година и все още е стандартен химиотерапевтичен режим, защото е асоциирана с ниска степен на стерилитет и левкемия.

Алтернативни комбинации (MOPP/ABVD) и хибридни режими (MOPP/ABV) са били тествани, но тяхната ефикасност не е по-висока от ABVD.

Два третогенерационни режима са понастоящем в процес на изпитания: (1) Stanford V е разработен в университета Стандфорд и включва Doxorubicin, Vinblastine, Mustard, Bleomycin, Vincristine, Etoposide и Prednisone, лекарствата се прилагат седмично като се редуват миелосупресивни и немиелосупресивни препарати в продължение на 12 седмици. В края на 12-тата седмица се прилага и радиотерапия; (2) BEACOPP включва следните химиотерапевтични лекарства: Bleomycin, Etoposide, Doxorubicin, Cyclophosphamide, Vincristine, Procarbazine и Prednisone. Разработена е нова модификация на този химиотерапевтичен режим наречена “ескалиран BEACOPP” включващ използването на по-високи дози Etoposide, Adriamycin и Cyclophosphamide с допълнително приложение на гранулоцит колония стимулиращ фактор за неутрофилна поддръжка.

Като кардиопротектант се ползва често Dexrazoxane, обаче неговото приложение е свързано с повишен риск от развитие на остра миелоидна левкемия или миелодисплазия при деца (Clin Oncol. 2007 Feb)

Високодозова химиотерапия с трансплантация

Високодозова химиотерапия, която предизвиква костно мозъчна аблация е показана преди реинфузията на предварително добити от пациента стволови хематопоетични клетки получени от периферната кръв или костния мозък (автоложна трансплантация) или инфузия на стволови клетки от донор (алогенна трансплантация).

Най-често използваните режими са: (1) BEAM (BCNU [Bischloroethylnitrosourea], Etoposide, AraC [Arabinosylcytosine] и Melphalan) и (2) CBV (Cyclophosphamide, Carmustine, Etoposide).

Терапевтични насоки в зависимост от стадия на болестта

          Ранни стадии (І-ІІА)         

Заболяването в ранен стадий може да се счита с неблагоприятна прогноза ако е наличен поне 1 от следните прогностични фактори: (1) наличие на обемисти лимфни възли дефинирани като маси над 5-10 сантиметра или медиастинални маси по-големи от 1/3 от гръдния диаметър; (2) повишено СУЕ; (3) наличие на В-симптоми; (4) наличие на мултиплено заангажирани лимфни региони (повече от 3) или екстранодално заболяване. Лечението тук е по агресивно и включва ABVD за 4-6 цикъла последвани от радиотерапия на засегнатите региони. Терапевтичния неуспех е 20%, а от успешно лекуваните в 15% се развива ново заболяване. Употребата на още по агресивни химиотерапевтични режими е в процес на изследване.

          Лечението на заболяване в ранен стадий без наличие на неблагоприятни прогностични признаци включва както използването на радиотерапия така и комбинираното приложение на радиотерапия и химиотерапия. Дълготрайните последици от радиотерапията (субтотално нодално облъчване) включват риска от развитие на втора малигненост и кардиомиопатия. Един опит да се редуцира смъртността от радиотерапията включва използването на ABVD за 2-4 цикъла последвана от радиотерапия на заангажираните места (20-30 Gy) – анализа на този опит показва 97% преживяемост при всички групи пациенти.

Високодозовото субтотално облъчване е приемливо за пациенти които не могат да понесат химиотерапията. Самостоятелното приложение на химиотерапия в ранния стадий на болестта е трета терапевтична възможност, която среща много противоречиви оценки.

Използва се ABVD самостоятелно, като преживяемостта е 87% за 4 годишен период.

          Напреднали стадии (ІІВ-ІV)

Ползва се химиотерапия последвана от радиотерапия на засегнатите региони.

Общия терапевтичен успех е 60-70%. ABVD е терапия на избор, но се ползват и другите посочени по-горе химиотерапевтични режими. Оптималната продължителност на лечението не е установена. В повечето случаи химиотерапията продължава с 2 цикъла след радиотерапията.

Обикновено се ползват 6 цикъла химиотерапия. Използването на Stanford V режима в комбинация с химиотерапия при пациенти с масивна лимфоаденопатия има терапевтичен успех в 86%, а преживяемостта за 12 годишен период е 95%. При все това анализите показват, че ABVD комбиниран с радиотерапия дава по-висока 5 годишна преживяемост от Stanford V.

Скорошни проучвания показват, че ескалирания BEACOPP дава по-голяма преживяемост от ABVD, но също така и по-висока честота на хематологичната токсичност и развитие на вторични малигнености (остра миелогенна левкемия)

            Рецидив на болестта или резистентна болест

          Около 25% от пациентите лекувани само с радиотерапия развиват рецидив. Тези рецидиви се лекуват с ABVD, а честотата на терапевтичен успех е 60%.

          Рецидивите след конвенционална химиотерапия могат да бъдат включени в 3 групи: (1) пациенти при които не е постигната пълна ремисия или такива при които ремисия се развива твърде рано след края на химиотерапията (2-3 месеца). Високодозова химиотерапия последвана от автоложна трансплантация на стволови хематопоетични клетки е терапия на избор при тези пациенти; (2) развитие на рецидив до 12 месеца след края на химиотерапията-избора е както при група 1; (3) късно развитие на рецидив (повече от 12 месеца след края на химиотерапията)-тези пациенти могат да бъдат лекувани с стандартна химиотерапия, но могат да бъдат лекувани и с високодозова химиотерапия.

          Лечението на пациенти с рецидив след автологосна трансплантация на стволови клетки представлява терапевтично предизвикателство. Използват се различни химиотерапевтични комбинации, единични препарати (Vinorelbine или Gemcitabine), алогенна трансплантация или терапии в процес на изследване (радиомаркирани антитела-NXT 211 поликлонално anti-ferritin антитяло свързано с радио изотоп 90Yttrium).

След болнично наблюдение

Повечето рецидиви се наблюдават в първите 3 години след терапията. Наблюдението на пациенти трябва да се извършва през 3-4 месеца в първите 3 години и после веднъж два пъти годишно.

Наблюдението включва:

-          анамнеза и физически преглед

-          пълна кръвна картина с диференциално броене и биохимичен панел включващ LDH и СУЕ

-          Тироид стимулиращ хормон (веднъж годишно)

-          Компютърен скенер на гръдния кош, абдомена и пелвиса

-          PET скенер-позитивния скенер дава основание за извършване на нова лимфна биопсия в подозрителния регион. Негативния резултат може да покаже наличие на остатъчни лимфни маси, които не са активни.

-          Жените които са били подложени на радиотерапия трябва да се изследват за развитие на рак на гърдата

Усложнения на терапията

          Развитие на сърдечно заболяване: радиотерапията е свързана с повишен риск от развитие на коронарно артериално заболяване, хроничен перикардит, панкардит или валвуларно заболяване

          Пулмонарно заболяване: ABVD съдържа блеомицин, който е с пулмонарна токсичност (интестициален пневмонит). Пулмонарна симптоматология като кашлица или диспнея се наблюдава в половината от пациентите подложени на химиотерапия. Истинска пулмонарна токсичност се наблюдава в 2-3% от пациентите.

          Миелодисплазия/левкемия: миелодисплазия обикновено се развива 3-8 години след химиотерапията, а остра миелогенна левкемия в 2% от пациентите

          Безплодие: приложението на ABVD не е свързано с риск от развитие на перманентен стерилитет

          Рак на гърдата: пациентки лекувани чрез мантийно облъчване, които са били на възраст под 30 години по време на процедурата имат 19 пъти по-висок риск от развитие на рак на гърдата в сравнение с другите пациентки

          Не Хочкинов лимфом: релативния риск от развитието му е 35%

          Други солидни тумори: най-честата вторична малигненост е рака на белия дроб

          Бактериални инфекции: пациентите са с повишен риск от развитие на инфекции, особен тези които са спленектомирани. Емпирична антибиотична терапия е показана веднага след поява на температура при такъв пациент.

          Хипотиреоидизъм: развива се в около 15% от пациентите

          Имунодефицит: пациентите са с висок риск от развитие на неутропения след химиотерапията и/или радиотерапията. Пациентите при които е бил облъчен пелвиса са високо рискови за развитието на продължителна панцитопения

          Миокарден инфаркт: полихимиотерапевтичните режими увеличават риска от развитие на миокарден инфаркт независимо от изхода на терапията. Този риск персистира до 25 години след края на лечението (J Natl Cancer Inst 2007;99)

Химиотерапевтични режими – дозировки на отделните лекарства

ABVD

DOXORUBICIN 25 mg/m2 IV...ден 1,14
BLEOMYCIN  10 единици/m2 IV...ден 1,14
VINBLASTINE 6 mg/m2 IV...ден 1,14

DACARBAZINE 150 mg/m2 IV... ден 1-5

 

EVA

ETOPOSIDE 100 mg/m2  дневно  IV... ден 1-3

VINBLASTINE  6 mg/m2 IV... ден 1

DOXORUBICIN 50 mg/m2 IV... ден 1
 

MOPP

MECHLORETHAMINE 6 mg/m2 IV... ден 1,8

VINCRISTINE 1.4 mg/m2 IV... ден 1,8
PROCARBAZINE [PCB] 100 mg/m2 дневно орално... ден 1-14

PREDNISONE  40 mg/m2 дневно орално... ден 1-14