Глава ХI - фармакологията, основа на фармакотерапията - фармакологичните принципи

Рационалните терапии

Съществуват хиляди лекарства и стотици факти за всяко едно от тях, но не е необходимо да помним всеки един от тях, за да направим правилната фармакотерапия, по важно е да запомниме принципите на фармакологията!

Тази статия ще ви запознае с принципите на фармакологията, на основата на които се изгражда лекарствената терапия. Най-добрият начин да запомните тези принципи е да АСОЦИИРАТЕ, ПИТАТЕ и да ПРОГНОЗИРАТЕ.

Асоциирайте новата информация за даден лекарствен клас с информацията, която вече ви е известна за някои негови представители.

Задавайте си въпроси сами: защо някои препарати са течни за орална употреба, а други са под формата на капсули/таблетки, а също така защо е важно фармакотерапевта да знае серумната концентрация на някои препарати, а на други не.

Прогнозирайте лекарственото действие, страничните му ефекти, продължителността на действието му въз основа на механизма на действието му. Ако можете да прогнозирате тези характеристики няма нужда да помните всички фармакоинетични данни за даденото лекарство.

Лекарствено приложение

Клинично полезните препарати са създадени от фармакологичните компании за орално, парентерално или друго приложение. Под каква форма ще бъде пуснато на пазара даденото лекарство зависи от:

  • Бариерите, които лекарството има потенциала да премине: препаратите за венозна употреба се инжектират направо в кръвта на пациентът, за разлика от тях орално приложимите лекарства трябва да преминат гастроинтестиналната бариера, после бариерата на кръвоносните съдове и най-накрая да попаднат в кръвта.
  • Целта с която ще се използва даденото лекарство: така напр.парентералните лекарства се ползва в условията на хирургични операции или в условията на спешната медицинска помощ, а напр.венозното приложение на аспирин в домашни условия е безкрайно неудачно.
  • Спешността на медицинската ситуация: началото на лекарственият ефект варира измежду представителите на един и същи лекарствен клас. Медицинската спешност изисква парентерално приложение на лекарствата, предимно, които при други условия биха могли да се приложат орално.
  • Стабилността на лекарството: лекарства, които се разграждат от киселините не са добри кандидати за орално приложение, защото ще бъдат денатурирани от солната киселина на стомашният сок примери за това са инсулин, адреналин и други.
  • Ефектът на първото преминаване: кръвта от гастроинтестиналният тракт се насочва към черният дроб, преди да достигне до други органи после. По време на това чернодробно първо преминаване на даденото лекарство през черният дроб голяма част от лекарствената пракция на някои лекарства, а при други и почти цялото им количество попаднало в плазмата може да бъде чернодробно метаболизирано до неактивни или по-малко активни препарати или обратното да бъде метаболизирано до активни съставки. Този ефект на първото преминаване при някои препарати е толкова силен, че даденото лекарство не е полезно клинично за орално приложение

Начини на лекарственото приложение

Орално приложение

Лекарствата за орално приложение трябва да са киселинноустойчиви и да са пермеабилини за преминаване през бариерите на гастроинтестиналният тракт. При голяма част от тези лекарства бионаличността им зависи от изпълнеността на стомаха с храна.

Сублингвално приложение

Тези кераства имат чудесна пенетрация през капилярите на кръвоносните съдове в основата на езика на пациентът. Те се прилагат самостоятелно от пациентът също така, както и препаратите за орално приложение. Поради това, че се заобикаля преминаването им през стомаха тяхната киселинна-лабилности чревна пенетрация не се взимат в съображение.

Ректално приложение на лекарствата

Това приложение е изключително удачно при пациенти с обилно повръщане и/или пациенти в безсъзнание, а понякога и при епи гърчове при малки деца. Уви при този начин на приложение бионаличността респ.абсорбцията на даденото лекарство не може да се предвиди.

Инхалаторно приложение

По този начин се осъществява бързо начало на действието на даденото лекарство. Някои лекарствени формулировки са създадени с определена доза на отделяне на активната им съставка и са удачни за самостоятелно приложение от пациентът.

Топикално приложение

Този начин на приложение се използва предимно за лекарства, чиито токсичен потенциал е висок ако се приложат системно. Така се прилагат повечето дерматологични, отологични, вагинални, офталмологични и назални препарати.

Трансдермално приложение

Не са много лекарствата, които могат да се приложат трансдермално под формата на кожни пластири. Лекарственият продукт позволява преминаване на активната лекарствена съставка директно през кожните капиляри, за да попадне тя в системното кръвообръщение.

Съществуват 3 техники на лекарствено приложение, които са известни като ПАРЕНТЕРАЛНО ПРИЛОЖЕНИЕ /около стомашният тракт/. Предимствата са ясни: бързо начало на действието, липса на ефект на първото чернодробно преминаване, предиктабилна бионаличност и прецизно дозиране. Неудобствата са: изискване за асептичност на кожната повърхност преди приложението на препарата, риск от развитие на инфекции, риск от локално дрезнене и болка при приложението на препарата:

  • Венозно приложене: характеризира се с бързо начално на действието на лекарството, защото то попада директно в кръвообръщението, а също така и със 100% бионаличност на препарата; полезен начин за приложение когато пациентът е в безсъзнание и/или в условията на спешност. Неразтворимите препарати не могат да се прилагат венозно
  • Мускулно приложение: лекарството преминава през капилярите на мускулатурата и попада в ккръвообръщението; бързината на началото на действието зависи от формулата на препарата, като липидо-разтворимите лекарства се абсорбират по-бавно; може да се използва и самостоятелно в условията на екстремна спешност, напр.военни действия, от предварително обучени пациенти
  • Субкутанно приложение: абсорбцията и тук зависи от лекарствената формула; така могат да се прилагат само недразнещи лекарства

Дозови режими на лекарствата

Най-честите дозови режими са посочени по-долу:

Единична доза

Плазмената концентрация на препарата се увеличава докато лекарството се разпределя в  кръвообръщението, после спада когато се разпределя в тъканите, започне да се метаболизира и елиминира. Лекарствата,  които се прилагат орално достигат пикова плазмена концентрация по-бавно от венозно прилаганите препарати, защото трябва да се разпадне лекарствената формула в храносмилателната система и после активната съставка да премине чревните бариери преди да попадне в кръвообръщението.

 

Продължителна лекарствена инфузия

Равновесни плазмени (steady-state) концентрации се постигат след 3-5 часа от началото на инфузията, увелиечнието скоростта на инфузията не намаля времето за достигане на равновесни концентрации; обаче увеличената инфузионна скорост ще доведе до увеличени плазмени нива на препарата във времето на равновесните концентрации.

 

Интермитентно дозово приложение

При него лекарството трябва да се приложи 4-5 часа преди достигане на равновесни концентрации, но токсичните ефекти са максимално проявени когато концентрациите на препарата са пикови в плазмата; по време на свободният лекарствен интервал няма и лекарствено действие, напр.пост оперативната болка рецидивира преди второто/следващото приложение на аналгетика (морфин примерно).

 

ПЛАЗМЕНИЯТ ПОЛУ-ЖИВОТ на даденото лекарство е времето, което е необходимо за намаляване с 50% на неговата бионаличност.

ДИСТРИБУЦИОННИЯТ ПОЛУ-ЖИВОТ отразява бързият спад на плазмените нива на препарата след разпределението му в организма на пациентът.

ЕЛИМИНАЦИОННИЯТ ПОЛУ-ЖИВОТ представлява времето необходимо за метаболизъм и еккскреция на лекарството той се определя като плазменият полу-живот на препарата се  умножи по 3.3 и така се изчислява времето за което препаратът ще се елиминира напълно от организма на пациента.

За отбелязване е колко полу-живота трябва да се отчетат преди препарата да достигне своите равновесни концентрации.

Терапевтични нива на препаратът се достагат най-ефективно когато има първоначална НАТОВАРВАЩА ДОЗА и после се прилага само ПОДДЪРЖАЩА ДОЗА от лекарството напр.Кордарон се прилага в начална натоварваща доза от 5 мг/кг/30 минути разтворени в 5% Глюкоза (оригиналният разтворител на Кордарон) с последваща, ако е необходимо доза от лекарството с цел възстановяване на синусовият ритъм на сърцето.

Дозовият режим (начин на приложение, количество на лекарството и неговата фреквенция) определят скоростта на лекарственото действие, както и продължителността на лекарствения ефект.

НАЧАЛОТО НА ЛЕКАРСТВЕНОТО ДЕЙСТВИЕ е времевият интервал, който е необходим на даденият препарат, за да започне да работи. Венозни прилаганите лекарства имат кратко начало на тяхното действие в сравнение с орално прилаганите препарати.

ПРОДЪЛЖИТЕЛНОСТ НА ЛЕКАРСТВЕНОТО ДЕЙСТВИЕ е времевият интервал, в който лекарството оказва терапевтичен ефект. Обикновено продължителността на лекарственото действие е свързана с плазмения полу-живот на препаратът, изключение правят лекарствата които се свързват с рецепторите; също така зависи от метаболизма и екскрецията на препарата.

Фармакоккинетика

Лекарствена абсорбция

Когато лекарството се разпространява в тялото то влиза в контакт с множество мембрани; лекарството преминава през някои от тях, но през други не преминава. По-долу са посочени и сравнени 4 транспортни лекарствени механизма:

  1. Пасивна дифузия - не се изисква енергия и транспортен носител, пасивната дифузия е бърз транспортен механизъм при липофилните препарати, нейонните лекарства и малките молекули, а е бавен транспортен механизъм при хидрофилните препарати, йонните лекарства и при големите моллекули
  2. Фасцитилатирана дифузия - процесът не изисква енергия, но изисква наличие на транспортен носител - лекарството се свързва с транспортера нековалентно.
  3. Водни канали - транспортният процес не изисква енергия и транспортер - малките хидрофилни молекули се придвижват по концентрационният си градиент през водни канали (пори)
  4. Активен транспорт - процесът изисква както енергия, така и специфичен транспортер - механизмът е идентичен на този при фасцитилатираната дифузия с изключение на това, че аденозин три фосфата осъществява транспорта на лекарствената молекула срещу концентрационния й градиент.

Лекарствено асоциираните фактори, които повлияват абсорбцията включват: йонизационният статус, молекулното тегло, лиофилността и вида на лекарствена формула т.е.таблетка или солуцио. Малките нейонизирани и липидно разтворими лекарства преминават в плазмата по-лесно.

Пациент-асоциираните фактори включват: начинът на приложение на препарата.

Лекарствена дистрибуция

Следните фактори повлияват лекарствената дистрибуция:

  • Мембранен пермеабилитет: за да навлезе в даденият орган лекарството трябва да премине всичките бариери, които изолират органа от мястото на приложението на препарата. Например бензодиазепините, които са силно липидоразтворими бързо преминават чревната стена, капирялните мембрани и кръвно-мозъчната бариера; ето защо те навлизат в мозъка бързо и се ползват и за лечение на гърчове. За разлика от тях някои антибиотици могат да преминат само през чревната стена и да попаднат в кръвообръщението, но не могат да попаднат в мозъка и поради това не могат да се ползват за лечение на мозъчни инфекции. Плацентарната бариера предпазва фетуса от действието на много лекарства.
  • Протеинно плазмено свързване: свързването на лекарства с плазмени протаини като албумин напр. редуцира количеството "свободно" т.е.несвързано с плазмените протеини лекарство. Свободните лекарствени молекули, а не свързаното с плазмените протеини лекарство генерират равновесията на препарата между кръвта и тъканите.

 

 

Последствията от изместване на даден препарат от албумина са показани на горната фигура: някои препарати в случаят лекарство А имат над 90% афинитет към албумин, само свободните 10% са активно действащата фракция, която упражнявява лекарственото си действие например върху някои рецептори; лекарството В измества само 5 молекули от лекарството А, което обаче има за последствие увеличение на серумната концентрация на лекарство А до около 300% и това ще е фатално за пациентът ако лекарство А има малък "терапевтичен прозорец". Честа обаче това изместване няма клинично значение поради по-слабият афинитет на препарати към албумина.

  •  Съхранение на лекарствата в депа: лиофилният тиопентал се натрупва/акумулира в мастните тъкани, и се отделя оттам ето защо пълен пациенти може да остане по-дълго време седиран след приложение на тиопентал. Калций-свързващите препарати като тетрациклиновите антибиотици акумулират в костите и зъбите.

Лекарствен метаболъзм

Лекарствата, химиалите и тосините съкщистуват извън нашите тела. Нашите организми се спремят да се изчистят бързо  от всички тях незивисимо, дали се касае за лекарства с терапевтичен ефект или не. Повечето лекарства трябва да се биотрансформират или метаболизират преди да бъдат ексретирани. Във фармакологията терминът "лекарствена метаболизация" отразява процесите чрез които един препарат става по-полляризиран и водно разтворим. При все, че лекарственият метаболизъм често води до инкативация/екскреция, не е коректно той да се отъждествява до свеждането му до процеси, при които се формират фармакологично по-слабо активни съставки напротив при т.нар.про-леккарства леарственият метаболизъм води до образуване на фармакологично активните съставки на препарата.

Долната схема дава сумаризирана информация за отделните фази на лекарствения тетаболизъм

За отбелязване, е че чернодробният макрозомален метаболизъм може да се индуцира (активира) или подтисне от различни други леккарства/химикали.

Лекарствена екскреция

Някои лекарства се екскретират под формата на по-полярни съединения, докато други се екскретират в непроменен вид. Повечето лекарства, техни метаболити и токсини се екскретират чрез урината, а други чрез фецеса или издишваният въздух. Лекарствата, които се екскретират чрез фецеса често се контрентрират преди това в жлъчния сок. Попаднали в червата обаче  някои препарати могат да се абсорбират отново и това представлява "ентерохепатална циркулация", която увеличва присъствието на препарата в тялото на пациентът.

Много ренални процеси могат да повлияят скоростта на лекарствената екскреция. Най-важните са:

  • Гломерулната филтрация - лекарството преминава от кръвта в нефрона перфузирейки през порите на Буменавота капсула - на практика имаме лекарствена дифузия; лекарствата свързани с плазмените протеини не могат да се екскретират по този начин, а скоростта на филтрацията зависи предимно от нивата на кръвното налягане
  • Тубулнака екскреция - лекарството се секретира в нефрона чрез аферентната артериола, това е активен транспорт изискващ и енергия и носител, размерът на лекарствената молекула в случая няма голямо значение; лекарството може да се прехвърли от един носител към друг ностиел, като лекарствата с малък терапевтичен прозорец могат да достигнат токсични концентрации евентуално.
  • Тубулната реабсорбция - лекарствата се реабсорбират в кръвообръщението от нефрония тубул; това е дифузионен процес и по-малките молекули го осъществяват по-бързо; поради това, че йонизираните лекарства се метаболизират лошо, йонидираните им метаболити ще бъдат абсорбирани от урината по-бързо и лесно; киселиннотта на урината може да се използва за модулиране скоростта на този процес

Лекарствен клирънс

Терминът отразява обема на телесни течности, които се изчистват напълно от даденото лекарство за определен период от време. Пълната елиминация на даденото лекарство от огранизма на пациентът се изчислява като размерът на плазменият му полу-живот се умножи по 3,3 и така се получават данните кога напълно ще се е изчистил орагнизма от препарата.

Лекарствено действие

Повечето препарати се свързват с целуларни рецептори, като това инциира серия от целуларни процеси и клетъчната физиология се променя. 

Приложени в терапевтични дози някои лекарствени молекули хващат техните таргетни клетки, докато други се дистрибутират, метаболизират и екскретират. На целуларно ниво лекарствата упражвята техният първичен лекарствен ефект. С цел по-доброто разбиране на тази материя да погледнем на лекарственото действие от няколко различни переспективи.

Фармакология на целуларно ниво

Лекарствени рецептори

Лекарствените рецептори са протеини или гликопротеини предимно, които са разположени по клетъчната повърхност, но могат и да са органели в клетката или в цитоплазмата й. Когато лекарството се срърже с рецепторът си е вероятно да настъпят следните действия:

 

  • Йонният канал може да се отвори или затвори
  • Редица биохимични месенджъри се активират, което инициира серия от химични реакции в клетките
  • Нормалните целуларни функции се инхибират физиологино пар.ДНК синтезета, някои отксидатвти каскади, синтезите на протеини и други
  • Изклюйчват се целуларни функции като напр. стероидната промоция на ДНК транскрипцията

Рецепторната теория на лекаственото действие

Лангли първи преполага, че лекарственото действие се осъществява от наличието на лекарствени рецептори. През 1993 г Кларк разработва доза - отговорната теория, според която интензитета на лекарственото действие е правопропорционален на интензитета, с който даденото лекарство се свързва с рацепторите си.

Модифицираната теория на Сфенсън, според която лекарствената ефективност се дължи както на афинитета на лекарството към рецепторите му така и на общата леракствена ефикасност, която се определя от различни фактори.

Следната прецизна терминология се ползва само при описанието на действия, които се осъществяват на целуларно ниво:

  • Лераствен афинитет - това е силата на свързването на лекарството с неговите рецептори
  • Дисоциационна константа - измерва лераственият афанитет към даден рецептор
  • Агонисти - това са лекарства, които повлияват клетъчната физиология, чрез свръзването си плазмено-мембранни или интрацелуларни рецептори
  • Силни агонисти - това са лекаства, които оказват силен лераствен ефект при свързването си с малък брой рецептори
  • Слаби агонисти - лераството трябва да се свърже с огромен брой рецептори, за да произтече поява на лекарствен ефект
  • Парциални агонисти - това са лекарства, които не могат да генерират максмален терапевтичен ефект при все, че лекарството се е свързало с огромен брой рецептори
  • Антагонисти - те инхибират или блокират ефектите предизвикани от агонистите
  • Компетитивни антагонисти - съревновават се с агонистите, който да окупира повече рецаптори, но по времето когато рецепторът е окупиран от антагонист, агониста не може да се свърже със същия рецептор. Агонистичният афанитет принципно е по-нисък, защото в практиката се ползват високи дози агонисти, за да взаимодействат със всички рецептори. Антагонистичното действие може да се преодолее с приложението на по-висока доза агонист.
  • Некомпетитивни антагонисти - свързват се с рецепторна част различна от тази, с която се свързва агониста; индуцират се конформационни процеси в рецептора и той не е в състояние да разпознае наличието на агност - свързващ домейн.
  • Иреверзибелни антагонисти - конкурират се с агониста за един и същи рецепторен домейн, за разлика от компетитивните антагонисти обаче, иреверзибелните антагонисти се свързват с рецептора необратимо.
  • Физиологичен анагонизъм - два антагониста с несвързани действия предизвикват противоположни ефекти
  • Антагонизъм чрез неутрализация - две лекарства свързани с един и същи рецептор при комбинирането си се неутрализират като действие

Фармакология на ниво организъм

Следните термини описват действието на лекарствата върху целият организъм:

  • Лекарствена ефикасност - това е степента в която лекарството може да индуцира максимален ефект
  • Лекарствена потенция - това е количеството лекарство, което се изисква за да се развие 50% от максималният терапевтичен ефект

Лекарствената ефикасност и лекарствената потенция имат различно съдържание/значение и се използват за описването на различни феномени:ефикасността се ползва при сравнение на препарати с различен механизъм на действие напр.кеторолак /НСПС/ има еднаква аналгетична активност с морфина и се ползва за лечение на постоперативната болка също.

Фармакология на ниво популация

Преди въвеждането на пазара лекарствата се тестват върху животни, после върху доброволци като информацията получена от тези тестове се представя чрез използването на следната терминология:

  • Ефективна концентрация 50% - това е концентрацията, която индуцира клиничен ефект при 50% от пациентите
  • Летална доза 50% - концентрацията, която индуцира смърт при 50% от пациентите
  • Терапевтичен индекс/ширина - отразява безопасността на препаратът, получава се като се раздели леталната доза 50% на ефективната концентрация 50%
  • Граница на безопасност - това е границата между терапевтичната и леталната доза от препарата

Лераствени взаимодействия

Следните механизми са известни:

  • Повлияване на абсорбцията на препарата - някои лекарства могат да инхибират абсорбцията на други лекарства през биологичните мембрани напр.антиулцер препаратите могат да забавят абсорбцията на много лекарства
  • Повлияване на метаболизма на препарата - клинично важните взаимодействия настъпват, когато чернодорбните цитооксигенази се стимулиран или инхибират. Всеки лекарствен продукт има в монографията си специален раздел отделен на тази евент.взаимодействия
  • Плазмена конкуренция - лекарствата с по-силен афинитет към албумина могат да изместят от него други с по-нисък афинитет и така да променят лекарственото му действие
  • Повлияване на екскрецията на препарата - лераствата могат да повлияят на бъбреците и да променят елиминацията на други лекарства

Лекаствените взаимодействия биват още и:

  • Адитизъм - ефикасността на комбинацията се удвоява от приложението на два препарата с адитивен ефект, което се използва често и при антибоитачната терапия
  • Синегизъм - комбинирането на два препарата оказва по-голям терапевтичен ефект от моноприложението им
  • Потенциация - лекарство с някакъв минимален тарепавтичен ефект увеличава силно действието на друг препарат напр.добавянето на клавулонова киселина към антибиотик
  • Антагонизъм - две лекарства взаимно инхибират ефекта си