Глава ХI – фармакологията, основа

 

на фармакотерапията

 

 

Артериална хипертония

 

Въведение

Кръвното налягане, което се постулизира като норма представлява сурогатна стойност на средноаритметични замервания, които се ползват за различни цели вкл.и за установяване на кардиоваскуларният риск на пациентът.

При все множеството гайдлайни в световен мащаб контрола на кръвното налягане на пациента е субоптимален – само 1/3 от хипертониците имат адекватен контрол върху тяхното кръвно налягане.

Артериалната хипертония понастоящем се разделя на:

·     Предхипертония

·     Артериална хипертония I-ва степен

·     Артериална хипертония II-ра степен

Тази класификация отразява различната степен на кардиоваскуларен риск за пациента.

Епидемиология

Хипертонията е широко разпространена сигнификантно допринася за развитието на крадио-васкуларно свързаната смъртност.

В света над 1 милиард хора страдат от аретриална хипертония. Глаболно 51% мозъчните инсулти и 45% от коронарното артериално заболяване се дължат на артериалната хипертония.

Хипертонията се наблюдава малко по-често при мъжете отколкото при жените във възрастовата група преди 45 години, съотношението се изравнява във възрастовата група 45-64 години, а над 65 години жените боледуват по-често от мъжете.

Етиология

Над 90% от артериалната хипертония няма установима етиология и се нарича “първична” или още “есенциална хипертония”. В около 10% се касае за артериална хипертония, която е производна на други основни заболявания и се нарича още “симптоматична” или “вторична” хипертония.

Най-честите причини за симптоматичната хипертония са:

·     Коронарното артериална зоболяване

·     Коарктация на аортата

·     Състояния с повишени нива на глюкокортикоидите като болест на Къшинг и други

·     Лекарствено индуцирана артериална хипертония

·     Феохромоцитомая

·     Първичен хипералдостеронизъм и други минерамкортикостероидни излишъци в организма на пациента

·     Реноваскуларна хипертония

·     Сънна апнея

·     Тироидни и паратироидни заболявания

Симптоматичната артериална хипертония се нарича още “резистентна” хипертония: артериалното налягане на пациентът не може да бъде поставено под контрол при все приложението на оптималната доза на 3 антихипертензивни лекарства, едно от които е диуретик.

Етиологията на резистентната хипертония е:

·     Псевдорезистентна артериална хипертония

o  Неправилно измерване на кръвното налягане от пациента

o  Неправилно приемане на дневнимет дози антихипертензивни лекарства

o  Използване на субтерапевтични дози от препаратите

o  Използване на неподходяща комбинация от антихипертензивни препарати

o  Хипертония на бялата престилка

·     Истински резистентна артериална хипертония

o  Вторична хипертония

o  Лекарсствено индуцирана хипертония

§  Кортокостероиди

§  Амфотерицин В

§  Циклоспорин и Такролимус

§  Еритропоетин

§  Лекартва, които предизвикват флуидна ретенция и/или протеинурия

·      Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПС)

·      Миноксидил

·      Орални контрацептиви

·      Прогестини

·      Анаболни стероиди и много други

§  ЦНС въздействащи препарати напр.симпатикомиметици

o  Обемно претоварване на пациентът

o  Повишен прием на сол

o  Налична коморбидност

§  Наднормено тегло

§  Повишен прием на алкохол

§  Вазоконстрикторни заболявания като артериит например

o  Генетични варианти в ефикасността на лекарственото действие

Патофизиология

Патофизиологията на есенциалната хипертония е хетерогенна, но се развива поради нерушения в два основни детерминанта, които определят нивото на кръвното налягане:

·     Размера на сърдечното изтласкване

·     Периферната васкуларна резистентност

Процесите, които лежат в основата на тези нарушения са различни и комплексни и често остават все още недобре изяснени.

Развитието на есенциалната хипертония се състои от взаимодействието на генетични и фактори на околната среда, които взаимодействат с мултиплени физиологични системи като реналната, нервната, хормоналната и васкуларната.

В допълнение на това индивидуалният генотип определя какъв вид хипертониця ще се развие: дали ще е изолирана систолна хипертония при възрастните пациенти или хипертония на средната възраст или някоя друга подформа.

Поради широкият патофизиологичен спектър няма определен финален патофизиологичен път, а това пречи да се установи и точна лекарсствена таргета.

Генетични фактори  

Съществува огромен генетичен полиморфизъм относно ефектите на систолното/диастолнното кръвно налягане, както и за крайното действие/страничните реакции на антихипертензивните препаарти.

Това определя използването на различни класове антихипертензивни препарати при един и същи пациент.

Фактори на околната среда

За разлика от генетичните фактори, факторите на околната среда са добре изяснени. Така например повишеният прием на никотин/кофеин водят до транзиторно увеличение на кръвното налягане, в допълнение на това кофеин действа антагонистично на вазодилататорните аденозинови рецептори.

Съществуват много други фактори на околната среда, които могат да способстват за развитието на артериална хипертония: наднорменото тегло, намалената физическа активност, майчиното хранене (децата на майки които не се хранят добре по време на бременността си са по-склонни към развитието на артериална хипертония), преждевременното раждане, изчерпването на магнезий в организма, изчерпването на калий в организма, дефицит на вит.Dи наличие на токсини в околната среда напр.мед/олово.

Натурални механизми

Свръхактивността на симпатикусовата нервна система е хералд за развитието на аретиална хипертония и най-често се манифестира като тахикардия без установима причина и периферна вазоконстрикция.

Ренални механизми

Допранясането на повишен екзогенен прием на готварска сол за развитието на хиперотинята е факт известен още от древността.

Съвременните препоръки са дори нехипертониците да приемат 1.2-2.4 грама готварска сол дневно.

Като към повишеният прием на сол добавим евентуални дефекти в елиминацията на натрия от организма на париецнта поради наличие на различни ренални заболявания…

Хормонални механизми

Ренин се образува и съхранява в юстрагломерулният бъбречен апарат и се отделя при намалена ренална перфузия, изчерпване на натрия в организма и бета-1 стимулация.

Отделянето на ренин представлява стъпка в евентуалното образуване на Алдостерон II, който е мощен вазоконстриктор. Ролята на активацията на системата ренин-ангиотензин-алдостерон е добре изучена и тя представлява една от терапевтичните таргети за лечението на хипертонията. Високите нива на ренин показват, че тази система е свръхактивирана.

Вероятните механизми за активация на системата ренин-ангиотензин-алдостерон са: (1) наличие на субпуполация от перманентно исхемични нефрони; (2) повишения тонус на симпатикусовата нервна система и (3) дефектна регулация на активността на тази система.

Съществуват обаче хипертоници, при които нивото на ренин е нормално и дори ниско, което показва че съществуват други субмеханизми за развитието на артериалната хипертония.

При все това плазменото изследване на ренин е полезно за установяване на точната терапия на хипертоника: така например пациентине с ниски нива на ренин реагират добре на приема на диуретици и блокери на калциевите канали, докато тези с повишени нива на ренин реагират добре на ренин-медиирани терапии като приложението на бета-блокери, АСЕ-инхибитори или АII блокери, както и на директните инхибитори на ренин.

Васкуларни механизми

 Повишената артериална резистентност е патогномоника при първичната артериална хипертония.

Касае се или за намаляне на артериалният лумен поради наличие на васкуларна ремодулация поради постоянно менящ се васкуларен тонус (най-често поради вегетативна дисфункция), отделяне на цитокини и разстежни артериални фактори.

Съпътстваща коморбидност

Няколко коморбидности повишават вероятността от настъпване на кардиоваскуларни инциденти/крайно органно увреждане при хипертониците:

·     Хиперлипидемиите/хипертриглицеридемиите

·     Наднорменото тегло

·     Захарен диабет

·     Ренална патология

·     Коронарно артериално заболяване

Терапия на артириалната хипертония

Терапевтични цели

Целта на антахипертензивната терапия е да редуцира риска от развитие на кардиоваскуларни заболявания и таргетна органна увреда като напр.: ОМИ, сърдечна недостатъчност и ренална патология.

Общ терапевтичен подход

Основният елемент от антихипертензивната терапия е благоприятната промяна в начина на живот на пациента в посока на по-голяма разумност, а лекарствата са само добавка към цялостният антихипертензивен лечебен план.

Нефармакологична терапия

Касае се за модифициране на начина на живот на пациентът с цел постигане редукция на кръвното налягане:

·     Ограничеие приема на готварска сол – тук реагират най-добре пациентите с ниска ренинова активност, пациентите с диабет, тези с наднорменото тегло и налично коронарно артериално заболяване

·     Диета бедна на мазнини, но богата на зеленчуци и плодове

·     Редукция на телесното тегло – ако се налага такава

·     Редовна физическа активност

·     Редукция консумацията на алкохол – алкохола неутрализира действието на повечето антихипертензивни препарати, но редукцията му трябва да става постепенно с по 25% седмично

Сумаризирано може да се очаква редукция на кръвното налягане с 14 мм жив стълб за систолното и с до 8 мм жив.стълб за диастолното т.е.резултати сходни с приложението на един единествен антихипертензивен препарат.

На пациентът трябва да се предложи преустановяване и на тютюнопушенето, при все че тази мярка не оказва влияние върху редукцията на кръвното налягане, но подобрява кардиоваскуларният статус на пациента.

Фармакотерапия на хипертонията

Всеки терапевтичен подход при лечението на артериалната хипертония трябва да се основава на доказателствена база.

Подхода в селекцията на антихипертензивен препарат трябва да се основава на индивидуалната коморбидност, другите приемани от пациента лекарства и практически ориентирани елементи като напр.стойността на лечението.

Диуретици

Гайдлайните съветват употребата на диуретици като препарати от първи ред при пациентите с некомплицирана хипертония, като тази препаръка се базира и на тяхната ефикасност, и на ниската им стойност, а и на достъпността им.

Ключовите разлики в действието на различните диуретици също оказва влияние при селектиране избора на препарат. Четирите типа диуретици са: тиазиди, бримкови диуретици, калий-съхраняващи диуретици и алдостеронови антагонисти. Най-често изписваните диуретици са тиазидните представители и по-точно хидрохлортиазид и хлорталидон, чието действие е и най-добре проучено. При все, че съществуват фармакокинетични различия основната разлика е в тяхната диуретична потенция: хлорталидон е 1.5-2 пъти по-мощен диуретик от хидрохлортиазид. 

Връзката между антихипертензивният ефект на тиазидите и техните метаболитни странични ефекти е правопропорционална: хиперлипидемия, хипергликемия, хипокалемия, хипомагнезия, хиперурикемия и хиперкалциемия – т.е.колкото по-силно изразен е антихипертензивният ефект на даден тиазид толкова по-силно изразени са и горепосочените странични реакции. Това може да се окаже пречка пред терапията на някои групи хипертоници, като напр.страдащи от захарен диабет/хиперлипидемия, електролитните странични ефекти ще затруднят терапията при пациентите страдащи от аритмии. Заговори се дори за “захарен диабет индуциран от тиазидни диуретици”.

Важно е да се отбележи, че при редукция на креатининовият клирънс ефекта на тиазидните диуретици отслабва и тогава трябва да се употребяват бримкови диуретици – това е особено отчетливо когато креатининовият клирънс спадне под 35 мл/мин. Ако се употреби тиазид при пациент с така редуциран креатининов клирънс диуретичният ефект ще е незначителен, но страничните ефекти на тиазидите ще бъдат много силно изразени.

Бримковите диуретици като фуроземид, торземид, етакринова киселина и буметанид действат в бримката на Хенле, в която както е известно се реабсорбират 30-35% от натрия от урината. Това са и най-мощните диуретици. С изключение на торземид, който има продължителен плазмен полу-живот останалите бримкови диуретици трябва да се прилагат 2 пъти дневно. Най-изразеният страничен ефект е развитието на хипонатремия, която води до развитие и на хипотония. Бримковите диуретици повлияват ефекта на различни класове други препарати, което трябва да се отчита също така. Трябва да се мониторират и нивата на кръвната захар, липидите и пикочната киселина по време на употребата и на бримкови диуретици.

Калий-съхраняващите диуретици, които не взаимодействат с минералкортокидните рецептори включват триамтерен и амилорид. Тези препарати често се изписват едновременно с калий-губещи диуретици, за да се противодейства на хипокалемията. Самостоятелно те имат слаб диуретичен ефект. Най-големият риск от употребата им е развитието на хиперкалемия и той е най-изразен при пациенти със среднотежка и тежка ренална недостатъчност, които употребяват и АСЕ-инхибитори или АII-блокери или евент.нестероидни противовъзпалителни препарати.

Алдостеронови антагонисти

Алдостероновите антагонисти модулират вазскуларният тонус чрез вазлични и комплексни механизми освен диуретичният им ефект. Техният калий-съхраняващ ефект се медиира чрез компетитивното им свързване преди алдостерона с минералкортикостероидните рецептори – противодействат и на калий-губещият ефект на тиазидите и бримковите диуретици. Пациенти с резистентна хипертония се повлияват добре при употребата и на алдостеронов антагонист в ниски дози 12.5-50 мг/дневно добавен към съществуващата антихипертензивна терапия.

Важно е да се разпознае риска от хипоркалемия при пациенти с флуктуираща ренална функция в хода на употребата на алдостероновите антагонисти.

Алодсетрон предизвиква по-често развитие на гинекомастия при мъжете в сравнение употребата на еплеренон, който има по-малко въздействие върху хормоналния метаболизъм на пациента.

Бета-блокери

Повечето съвременни гайдлайни вече се въздържат от препоръката за употреба на бета-блокерите като препарати от първи ред при пациенти с некомплицирана хипертония, особено при възрастни пациенти и тази препоръка се основава на различни иследвания, които показвал влошена дългосрочна прогноза особено при възрастни пациенти с некомплицирана хипертония. 

Обаче положителната роля на бета-блокадата при пациенти със специфична ко-морбидност е несъмнена: напр.страдащи от ИБС, след ОМИ и такива със сърдечна недостатъчност/аритмии. 

Механизмите на действие на бета-блокерите са комплексни и включват модулация и на рениновата секреция, както и редукция на PR-интервала и редукция в образуването на въглероден окис, а също и техният негативен хро-/инотропен ефект върху сърцето.

Правилният избор на бета-блокер трябва да се основава на познаване на тяхното действие в детайли, а и познаване на коморбидността на пациентите при които ще се употребява бета-блокера. Една от разликите в действието на бета-блокерите е тяхната кардиоселективност т.е.преференциалното блокиране на бета1-рецепторите в сравнение с блокирането на бета2-рецепторите. Някои бета-блокери имат и мембраностабилизиращ ефект, което означава че тези представители ще имат значителен антиаритмичен ефект. Други имат вътрешна симпатикомиметична активност, което означава че те стимулират отделянето на норадреналин ако нивата му са ниски в синапса и засилено блокира бета рецепторите, ако нивата на норадреналин са високи в синапса – тези бета-блокери обаче не се препоръчват за употреба при пациенти преживели остър коронарен синдром, защото е доказано че увеличават смъртността при тези пациенти.

Баланса трябва да е внимателен, защото напр.употребата на некардиоселективен бета-блокер при пациенти с ХОББ/бронхиална астма или клаудикацио интермитенс може да влоши наличната коморбидност на пациента т.е.да засили клаудикациото или да проворика чести пристъпи на бронхиална астма.

Важно е да се знае, че кардиоселективността зависи от дозата на препарата, тя е проявена при употреба на стандартните терапевтични дози от кардиоселективният бета-блокер и намаля рязко при употребата на високи дози дози кардиоселективен представител.

Малка все още част от бета-блокерите притежават вазодилатативни ефекти, които се медиират или чрез блокадата на алфа1-рецепторите (лабеталол и карведилол) или чрез л-аргинин/азотен окис индуцираното отделяне от ендотелните клетки (небиволол). 

Страничните ефекти на бета-блокерите логично следват тяхната фармакология. Те имат потенцила да предизвикат брадикардия, АV-блокове, да екзацербират (ако са употребени неправилно) хронична сърдечна недостатъчност и да влошат рязко острата сърдечна недостатъчност, затова бета-блокери не е редно да се употребяват при пациенти с кардиална астма. В допълнеие на това рязкото прекъсване на приема на бета-блокерите води до развитие на ребаунд хипертония, затова ако се налага преустановяване приема на бета-блокер това трябва да става постепенно с 25%-нтна редукция на доза през 3 дни. Наличието на бета-блокада може да маскира признаците на хипогликемия, като това е особено силно изразено при бета-блокерите първа генерация.

Блокери на калциевите канали

Блокерите на калциевита канали са ефективни антихипертензиви особено при възрастни пациенти с изолирана систолна хипертония. В допълнение на това тези препарати оказват известен профилактивен ефект срещу развитието на ОКС и мозъчен инсулт (амлодипин). Амлодипин не е редно да се употребява самостоятелно без едновременната употреба на бета-блокер, защото предизвиква рефлексна тахикардия.

Различните фармакалогични профили на блокерите на калциевите канали определят както спецификата на тяхното действие така и тяхната токсичност.

Дихидропиридините като нифедипин и амлодипин по-често предизвикват поява на оточен синдром (предимно по долните крайници на пациента), особено ако са употребени във високи дози. 

Недихиропиридините като верапамил/дилтиазем имат иззразен антиаритмичен ефект (негативен хроно-/инотропен ефект) и често се употребяват за лечение на АV-индуцирани аритмии, за съжаление тяхното приложение редуцира фракцията на изтласкване на лявата камера с около 20%, което трябва да се отчита при употребата им при пациените страдащи и от сърдечна недостатъчност. 

АСЕ-инхибитори

Изключително широко употребяван клас антихипертензиви с много положителни плейотропни ефекти, които се употребяват преференциално при пациенти преживели ОМИ, страдащи от сърдечна недостатъчност или преживели мозъчен инсулт (исхемичен или хеморагичен). В допълнеие на това те имат доказано органно протективно действие, което прави приложението им при диабетици почти мандаторно.

Два са основните им странични ефекти: развитие на суха дразнеща кашлица и на хиперкалемия; в началото на употребата им при някои  пациенти може да има известно влошение на реналната функция, което е в рамките на 25%-нтно най-много увеличение нивата на креатинина и уреята. Най-честата причина за преустановяване приема на тези препарати е кашлицата, която се дължи на акумулацията на брадиктинин, а не хиперкалемията. Ако пациентът страда от стеноза на реналната артерия употребата на АСЕ-инхибитори може да провокира развитието на остра бъбречна недостатъчност, като опасността от тази компликация е правопропорционална на тежестта на стенозата на реналната артерия. 

Ангиотензин рецепторни блокери

Тези препарати блокират ангиотензин1-рецепторите, чиято стимулация от ангиотензин е отговорна за пресорният ефект на катехоламините/алалдостерон. Инхибирането на АI-рецепторите води до дисрегулация на на системата ренин-ангиотензин-алдостерон и до генериране на повишение нива на ангиотензин II, който стимулира ангиотензин II – рецепторите, която стимулация е отговорна за антихипертензивния ефект на тези препарати.

Ангиотензин рецепторните блокери също притежават органопротективен ефект, както АСЕ-инхибиторите.

Уви честота на ангиоедема индуциран от АСЕ-инхибиторите и ангиотензиновите блокери е една и съща и ако един пациент е развил ангиоедем от употреба на АСЕ-инхибитор е много вероятно да развие ангиоедем и от употребата на ангиотензинов блокер.

Засега препоръките са този клас препарати да се употребяват ако пациентът не толерира по една или друга причина употребата на АСЕ-инхибиторите.

Ренинови инхибитори

Алискерин е първият представител на този клас препарати, които дирактно инхибират синтезата на ренин и в последствие и редуцират активността на ангиотензин I и ангиотензин II – рецепторите. Нее добре установена обаче сигнификантността им по отношение увеличението на про-ренин. 

Антихипертензивната им активност е добри и когато се ползват като антихипертензивна монотерапия, а и при комбинираната им употреба с тиазидни диуретици, блокери на ангиотензиновите рецептори и блокери на калциевита канали, но не и на АСЕ-инхибиторите.

Ефектът им върху дългосрочната преживяемост на пациентите още не е установена добре, защото това са нов клас препарати, които тепърва ще бъда обстойно изследвани.

Алфа-блокери

Алфа1-блокерите не трябва да се употребяват като антихипертензивна монотерапия.

За доксазозин се доказа, че увеличава честотата на кардиоваскуларните инциденти и затова препоръките са този препарат повече да не се се употребява въобще.

Тези препарати обаче са много удачни за употреба при мъже страдащи и от доброкачествена хипертрофия на простатната жлеза. 

Първата доза приет алфа-блокер може да доведе да развитие на неприятни странични ефекти като екцесивно сърцебиене, прилошаване или дори синкоп. Затова тези препарати трябва да се употребяват вечерно време преди лягането на пациента.

Понастоящем алфа-блокерите са препарати от 4-ти клас по отношение лечението на артериалната хипертония. 

Централни алфа-2 агонисти

Те се употребяват понастоящем сравнително рядко поради силно изразените си странични ефекти като седатация, сухота в устата, нарушение на зрението и влошаване функцията на синусовия възел на сърцето.

Тяхното действие се изразява в стимулация на алфа-2 рецепторите в ЦНС, което редуцира възбудимостта на симпатикуса.

Клонидин се употребява най-често за лечение на хипертонични ризи, но неговото приложение винаги трябва да става едновременно с бримков диуретик, защото Клонидин има способността да индуцира задръжка на натрий и вода поради реналните си ефекти. Приложени венозно клонидин може да индуцира внезапна сърдечна смърт, особено ако пациентът е със сърдечна честота под 70 уд/минута.

Други антихипертензиви

Директните вазодилататори като миноксидил и хидралазин представляват алтернатива за допълнителна терапия при пациентите с резистентна хипертония. 

Те активират функцията на барорецепторите и релаксират и артериолите. Задължително трябва да се употребяват едновременно с бета-блокери и диуретик, защото водят до задръжка на натрий/вода и предизвикват рефлексна тахикардия. 

Миноксидил стимулира косменият разстеж при хипертониците, които го приемат (развива се хипертрихоза), а хидралазин макар и рядко може да предизвика развитие на лупус-подобни странични реакции.

Реезрпин редуцира тонуса на симпатикусовата нервна система в периферията и изчерпва нивата на норадреналин от невроните и централно и периферно. Удачен е за употреба при бременни пациентки с тиреотоксикоза, но употребата му трябва да се преустанови ЗАДЪЛЖИТЕЛНО 14 ДНИ ПРЕДИ ТЕРМИНА, защото комбинацията от рецерпин и общ анестетик ще доведе до СМЪРТ ПРИ РОДИЛКАТА!!!