Глава IV - антихипертензивни лекарства, диуретици

Ренална  анатомия и физиология

Бъбреците ежедневно фитрират големи количества кръвна плазма, реабсорбират  субстанции, които трябва да бъдат консервирани  и отделят/секретират субстанции,  които трябва да  бъдат елиминирани. Двата  човешки бъбрека   образуват около 120  мл/мин ултрафилтрат,  от който се образуват нормално 1 мл/мин урина. Главният урина-формиращ бъбречен елемент е нефрона, който се  състои от  филтриращ апарат, гломерула,  свързан с дълги тубули, които реабсорбират и концентрират ултрафилтрата от  гломерулите. Всеки човешки бъбрек притежава около 1 000 000 нефрона.  Структурата на нефрона и  местата за действие  на различните диуретици са  показани на долната фигура.

 

Проксималнат част от нефрона е покрит от Баумановата капсула. Нормално около 65% от  филтрираният натрий се реабсорбира в проксималните тубули,  които са високо пропускливи за вода  и натриевата реабсорбция там еесенциално изотонична. Морфологията на тубула се променя драстоично по неговата дължина - във връзката между вътрешната и външна бъбречна медула  тубула става по-танък в асцендентната си част, която се състои от 3 сегмента:  медуларенсегмент, кортикален сегмент и парамаскуларен сегмент, които едновременно с дисталната част на тубула  са известни като бримката на Хенле. Десцендиращата  й част е високо пермеабилна за вода, но не и за  натриевия хорид и уреята.  За разлика от това асцедентната й част   е пермеабилна за  натрий и урея, но не и за водата. Тънката асцендираща част активно реабсорбира натриевия хлорид, но е непроницаема завода и  урея. Около 25% от филтрираният натрий се реабсорбира в бримката на Хенле.

Тънката асцендираща част преминава между аферентните и еферентните аретриоли   и осъществява контакт с  аферентните аретриоли чрез клъстери от  специализирани цилиндрични епителни клетки известни като "macula  densa", която е стратегически локализирана и измерва концентрацията на натриевият хлорид  напускащ бримката на Хенле. Ако концентрацията на натриевият хлорид е висока макула  денса изпраща  химически сигнал (вероятно аденозин или  АТР)  до  аферентните артериоли на неврона и те  контрахират, което предизвиква редукция  на  гломерулната  филтрационна честота.  Този хомеостазен механизъм е  познат като "тубулогломеруларна  обратна връзка" предпазва организма от загуба  на сол и респ. вода. Макула денса също така регулира  отделянето на ренин  от юкстрагломеруларните клетки  в стената на афарентните  артериолли.

Събирателната система от дуктуси  е област където се  осъществява фин контрол на състава на ултрафилтрата и на неговия  обем  и където се осъществява  финания обмен на електролитното  мусъдържание. В допълнение на това вазопресин (антидиуретичният хормон)  модулира пермеабилитета на водата в тази част на нефрона.

По-дисталната част на събирателните дуктуси  преминават през реналната медула, където  интерстициалният фуид   е отчетливо хипертоничен. При липса на вазопресин, събирателната система от дуктуси е  непермеабилитетна за водата  и поради това  се отделя разредена урина. В присъствие на вазопресин събирателната система от дуктуси е  пермеабилитетна за водата, която се  реабсорбира по  посока на концентрационният й   градиент, който съществува между  тубулната  течност и   течноста на медуларният  интестициум.

Хипертоничността  на  медуларният интерстициум играе витална роля в способността на бъбрека да концентрира урина,  което  представлява фин баланс между униколната  топография на бримката на Хенле и  специализираната пермеабилност на  нейните субсегменти.

В гломерулните капиляри водната част  се форсира  филтърно, който процес има 3 базисни компонента:  фенестрираните  капиллярни ендотелни клетки,  покривалото на базалната мембрана зад ендотелните клетки и диафрагмите наендотените клетки, които покриват базалната мембрана  от уринарната й  страна.

Принципи на  действие на диуретиците

Диуретиците са лекарства, които увеличават обема на отделената  урина  от бъбреците;  химично полезните диуретици също така увеличават   количеството на отделяния  от  бъбреците натрий  (натриуриза)  и  допълнителни йони,  обикновено хлор.`Най-голямото приложение  на  диуретиците е  редукцията на екстрацелулларният обем, чрез намалявне количеството на  натриевия хлорид  в  организма напациента. 

При все, че продължителната употреба на диуретици може да предизвика  чист  дефицитна тоталният  телесен натрий, това на  практика  не се получава,  защото бъбреците  развиват т.нар. "диуретично прекъсване", феномен описващ  преуставовяването на  натриурезата от бъбреците. Другите компенсаторни  механизми са:

  • Активация  на симпатикуса
  • Активация  на  системчата ренин-ангиотензин-аллдостерон
  • Намаление  на кървното налягане, което редуцира  натриурезата
  • Хипертрофия на реналният епител
  • Увеличена  екскреция на  ренални епителни  транспортери
  • И вероятно повлияване на натриуретичните хормони като напр.атриалният натриуретичен  пептид

Диуретиците повлияват  реналната  екскреция на натрий,  но  и модифицират екскрецията  на  други катийони като:  калий,  водород,   каллций  и  магнезий,  аниони като: хлор,  въглена киселина и Н2РО4, както и на  пикочната киселина.

В допълнение на това диуретиците  повлияват  реналната хемодинамика индиректно.

Долната таблица   сравнява  общите ефекти на диуретиците класифицирани по  механизма на тяхното действие:

  Катиони Аниони Пикочна киселина Ренална хемодинамика
   Na K H Ca Mg  Cl HCO3 H2PO4  Остро Хронично  RBF GFR FF TGF
Инхибитори на  въглената киселлина  + ++ - NC V  (+) ++ ++  I - -  - NC +
Осмотични диуретици  ++ + I ++ ++  + + + + I + NC - I
Инхибитори на Na/K/Cl  транспорт  ++ ++ + ++ ++  ++ +  +  + - V(+) NC V(-) -
Инхибтори  на Na/Cl транспорт  + ++ +  V(-) V(+) + + + + - NC V(-) V(-) NC
Инхибитори на ренаните епителни  натриеви канали  + - - - -  + (+) NC I - NC NC NC NC
Антагонисти на минералкортикостероидните рецептори  + - - I - + (+) I  I  -  NC NC NC NC

Легенда:

  • RBF - ренален  кръвен  поток
  • GFR - гломерулна филтрация
  • FF - филтрационна фракция
  • TGF  - тубулогломерулна обратна връзка
  • NC - без промяна
  • V - вариабилен ефект
  • V (-) - вариабилно намаление
  • V (+) - вариабилно   увеличение
  • I  - недостатъчна информация

Видове диуретици

Инхибитори на въглената киселина

Тяхното действие  е локализирано  предимно в  проксималният  тубул.

Най-популярните представители  на инхибиторите на въглената киселина са:

  • Ацетазолламид
  • Дихлорфенамин
  • Метазоламид

Епителните клетки на проксималния тубул са обилно покрити с металоензима (съдържащ цинк) наречен "въглена  анхидраза",  ензимната фракция, която се  намира луминалните и базолатералните  мебрани е тип IV въгленаанхидраза,  а в крлетъчната цитолплазма  на епителните клетки в  проксималният тубул се намира предимно тип  II  въглена анхидриза.

Въглената анхидраза  играе  ключова  роля в реабсорбцията и киселинната секреция на въглената киселина.

В  проксималният  тубул свобдната  енергия на натриевият градиент, който се генерира от  базолатералните натриеви помпи се използва от натриево-водороден антипортер (т.нар."натриево-водороден   обменител") в луминалните  мембрани да транспортира водород  в  тубуларният лумен   като един водороден катион се  обменя с един натриев катион  (горнатаа фигура  ще ви  е от полза,за да разберете и това).

В лумена  на проксималният тубулнодорода реагира с отделения НСО3 и  формира въглена киселина (Н2СО3). Нормално разграждането на въглената  киселина води до образуването на  въглероден двуокис и вода, това е бавен  процес, но въглената анхидраза ускорява тази реакция стотици пъти над нормалното.  Въглеродният двуокис бързо дифундира през луминалната мембрана в епителните клетки, където  взаимодейства с водата и образува нови количества въглена киселина,  тази  реакция се ускорява от цитоплазмената въглена  анхидраза. Продължителлното действие на  Na+/H+ антипортер поддържа ниски  концентрации на протони в клетките, създавайки условия за спонтанна йонизация  на   въглената киселина с образуването на водород и HCO3- което създава електрохимичен градиент за  HCO3- през базолатералната мембрана, който транспортира въглената киселина в интерстиналното пространство. Нетният ефект от транспорта на въглената киселина от тубуларното пространство  към интерстициума  е  изотонична реабсорбция на  вода. Намалението на  водата  концентрира хлорат в тубулния лумен и следователно хлора ще дифундира също  в интерстициума чрез парацелулрни пътища.

Инихибиторите на карбоанхидрзата мощно подтискат активността както мембрана-свързаните,  така и цитоплазмените форми на  карбоанхидразата, което има за последствие  почти пълна   аболиция на  реабсорцията на въглената киселина в проксималните тубули (долната фигура). Поради изключително високата концентрация на карбоанхидразата в проксималните тубили, трябва да бъде инхибирана огромна част  от ензимната активност  преди да се прояви ефекта на препаратите върху електролитите.

ЛЛЕГЕНДА:

  • СА - карбоанхидраза
  • А - антипотретер
  • S - симпортер
  • СН - йонен канал
  • BL  - базолатерална мембрана
  • ML - луминална мембрана

При все, че проксималните тубули  са основното място на действието на   инхибиторите на карбоанхидразата, този ензим също така е заангажиран в  секрецията на киселина  в събирателната система на  бъбреците, което е второто място на действие на този подклас препарати.

Ефект върху уринната секреция

Инхибирането на карбоанхидразата се асоциира с  бързо  увеличение  на уринният бикрбонат, като  екскрецията му е около 35% от общото филтрирано количество бикарбонат. Това + инхибирането секрецията  на киселини и амоняк в колекторната  бъбречна система има за последствие   повишение на уринното рН около 8 и развитие на метаболитна  ацидоза. Обаче, дори при висока степен на инхибираане на карбоанхидразата, около   65% от бикарбоната се реабсорбира отново по неизвестни засега механизми. Инхибирането на транспортният механизъм описан по-горе има за  последствие увеличено отделяне на натрий и хлор в бримката на Хенле, която има огромен реабсорбционен  капацитет и поема  огромна част от натрия и хлора. Ето защо като нетен резултат от употребатана  тези препарати се наблюдава на практика малко повишение на екскрецията на хлор, бикарбонат, инатрий  и калий. Фракционните екскреции на  натрия се увеличават едва с  около 5%, но на калия с около  70%.  Увеличената екскреция на калий в частност рефлектира в  увеличена  доставка на натрий  към дисталния нефрон. Друг механизъм, който  обяснява увеличената екскреция на калий   включва увеличение на калиевата секреция в  събирателните канали, неосмотичното отделяне  на вазопресин и  активацията на системата ренин-ангиотензин-алдостерон. Инхибиторите на карбоанхидразата увеличват фосфатната екскреция също така, но на практика не повлияват екскрецията на калций и магнезий. Ефектът от инхибиторите на карбоанхидразата върху реналната екскреция е самолимитиращ се, тахифилаксия  се развива вероятно развитието на метаболитна ацидоза  намаля  натоварването с бикарбонат на бъбреците т.е.филтрират се незначителни коллечиства бикрбонат, до точката в която се осъществява некатализирана от карбоанхидразата реакция  между  СО2  и водата, която е достатъчна за поддържането на бикарбонатната екскреция.

Ефект върху реналната хемодинамика

Чрез инхибирането на проксималната реабсорбция, инхибиторите на карбоанхидразата увеличават водното съдържание на макула  денса, което увеличава  резистентността на афарентните артериоли и редуцира реналния кръвоток   и размера на гломерулната филтрация.

Други действия

Карбоанхидразата е представен и в редица екстраренални тъкани. Карбоанхидразата в цилиарният апарат на окото генерира големи количества бикарбонат  в очният хумор. Инхибираането на  карбоанхидрзата намаля образуваното количество очен хумор и  така намаля вътреочното налягане. Ацетазоламид често предизвиква появата на парестезии и сомнолентност, което подсказва че карбоанхидразата повлиява и процеси в ЦНС. Ефикасността на Ацетазоламид при  болни от епилепсия се дължи и на генерираната матеболитна ацидоза, но директния ефект на  препарата в ЦНС също допринася за неговата антиконвулснтна активност. Повлиявайки и карбоанхидразата в еритроцитите тези препарати увеличават нивата на СО2 в  периферните тъкани и намалят нивата на въглеродния двуокис в издишваните газове. Приложението на големи дози инхибитори накарбоанхидразата редуцират също така киселинната секреция на стомах, но това няма  терапевтично приложение. Ацетазоамид предизвиква и  вазодилатация  чрез отваряне на васкуларните калциево/калиеви канали, но клиничната сигнификантност на този ефект не е известна все още.

Абсорбция и елиминация на  инхибиторите на карбоанхидразата

Оралната бионаличност, плазменият полу-живот и пътя на  елиминация са показани по-долу:

Acetazolamide

Релативнт му потенция е  1-ца, оралната бионаличност е около 100%1 плазменият полу-живот е 6-9 часа, еминира се  ренално като  интактно лекарство.

Dichlorphenamine

Реллативната му потенция е 30, няма достатъчно данни  относно другите показатели на препаратът.

Methazolamide

Реативната му  потенция е между 1 и 10, оралната бионаличност е пълна, пазменият полу-живот е около 14 часа,  а  75% от  приетата доза се елиминира като метаболити.

Терапевтична употреба на  инхибиторите на карбоанхидразата

Ефикасността на тези препарати  като монотерапия при оточен синдром е ниска. Обаче комбинацията от Ацетазоламид и диуретик, който блокира натриевата реабсорбция в по-дистални части на нефрона предизвиква поява на обилна диуреза дори при пациенти с  ниска базална натриева екскреция, които са резистентни на диуретична монотерапия. Продължителната употреба обаче на тези препарати е самолимитирща се поради развитието на метаболитна ацидоза.

Главното им  терапевтично показание е лечението на отворено-ъгловата глаукома. Те могат да се ползват и предоперативно при тази индикация с цел намаяне на вътреочното налягане предоперативно.

Ацетазоламид също така се ползва  понякога за лечение на епилепсия, но бързо се развива тахифилаксия, което лимитира ефективността му.

Ацетазоламид еотполза при лечението на пациенти с фамилна периодична парализа, поради индукцията на метаболлитна ацидоза.

Финално този подклас диуретици може да се ползва за лечението на метаболитната алкалоза, особено предизвиканата от  действието на диуретици, които увеличават протонната (Н+) екскреция.

Осмотични диуретици

Осмотичните диуретицисе филтрирт свободно през глломерулите, почти не се реабсорбират в реналните тубули и имат относително интертна фармакология. Осмотичните диуретици  се използват, за да увеличат   осмоларитета на плазмата и тубулната течност. Главното място на действие на  осмотичните диуретици е бримката на Хенле.

Представители на осмотичните диуретици

Глицерин

Глицерин е орално активен осмотичен диуретик сплазмен полу-живот 0.5-0.75 часа, 80% от приетата доза се метаболизира и елиминира, за 20% отдозата пътя на еллиминация е неизвестен.

Изосорбид

Изосорбид е също така орално активен осмотичен диуретик, плазменият му полу-живот е 5-9.5 часа, елиминира се ренално като непроменено лекарство.

Манитол

 

Ораллната бионаличност на Манитол е незначителна, плазменият му полу-живот е 0.25-1.7 часа,  приреналнанедостатъчност е 6-36 часа, 80% от приложента доза се елиминира ренално,, а 20% подлежи наметаболизация и се елиминирабилиарно.

Урея

Оралната бионаличност на уреята също е незначителна, времето й на плазмен полу-живот е неизвестно,  а елиминацията е ренална  като непроменена урея.

Механизъм на действие на осмотичните диуретици

Чрез извличане на интрацелуларна вода осмотичните диуретици увеличеват екстрацелуларния  обем, намалят вискозитета на кръвта и инхибират отделянето на ренин. Тези ефекти увеличеват реналният кръвенпоток, елиминират натрия и уреята от реналната медула, което редуцира медулларният тонус. При някои обстоятелства  простагландините могат да подпомогнат реналната вазодилатация и медулларното прочистване индуцирано от осмотичните диуретици. Редукцията на медуларният тонус причинява намаление на обратното  поемане на водата  от  дисталните тубули, което лимитира концентрацията на натриевият хлорид в тубулите. В допълнение на това осмотичните диуретици могат да взаимодействат с транспортните процеси в тубулите.

Ефекти върху  уринната екскреция

осмотичните диуретици увеличават уринната екскреция на  всички електролити вкл.бикарбонат и фосфат.

Ефект върху реналната хемодинамика

Осмотичните диуретици увеличват реналният кравоток, но  общият размер на гломерулната филтрация не се повлиява съществено.

Токсичност, странични ефекти и противопоказания

Осматичните диуретици се дистрибутират в екстрацелулларното пространство  и спомагат поддържането на екстрацелулрния осмолритет. Водата, както казах, се извлича от интрацелуларното пространство и  екстрацелуларния обем се увеличава. При пациентите със сърдечна недостатъчност или пулмоналлна конгестия това може да предизвика появата на пулмонален оток! Екскрецията на  водапричинява и хипонатремия, което обяснява и страничните реакции на  тези препарати като: главоболие, гадене и повръщане.  От друга страна загубата на вода на  фона на излишък от  електролити може да причини хипернатремия и дехидратация.  Осмотичните диуретици са общо казано противопоказани за употреба при анурични пациенти порадиналичиена ренална остра бъбречна  недостатъчност или които не отговорят на приложението на  други диуретици.  Приложението на урея може дапричини поява на тромбози илли болка при екстравазация  и тя не трябва да се употребяв  при  пациенти с чернодробни заболяваания, поради повишен риск  от  елевация на уреята в плазмата и  настъпване на чернодробна кома. Както манитол, така и урея с противопоказани при пациенти с активно интерстициално кървене.  Глицерин се метаболизира и може да причини появата на хипергликемия.

Терапевтична употреба

Остра ренална недостатъчност се наблюдава при около 5% от хоспитализираните пациенти  и е  асоциирана с повишена  смъртност. Най-честат причина тук е острата тубулна некроза.   Честа причина за горепосоченото е приложението на  радиоконтрастни материи за целите на образната диагностика. Профилактичното приложение на фуроземид и  манитол намалля риска от развитието на  остра ренална недостатъчност поради тази причина, както и за нуждите на  предоперативната подготовка на болните. Обаче при васкуларната хирургия, кактоипри кардиохирургията профилактичното приложение на манитол  подъдржа адекватен уринен поток, но  не и нормаллна гломерулна филтрация. При устаановена остра тубулна некроза манитол  ще превърненякои пациенти от олигурични в не-олигурични ноне може да  замести извършването на диализата, но пациентите с остра тубулна некроза, които са третирани с манитол изискват по-малко диализни процедури.

Друга област на приложението  на маанитол е лечението на диализният обемотделящ синдром: бързото елиминираане на течности от екстрацелуларното пространство при хемо- или перитонеалната диализа редуцира осмоларитета на плазмата, следователно водата  преминава предоминантно интрацелуларно, които предизвиква хипотония и ЦНС симптоматика (главоболие, крампи, раздразнителност,  ЦНС депресия и/или конвулсии). Приложението наосмотичните диуретици   увеличава осмоларитета на плазмата  и спомага за  възстановяването на водното равновесие  в  организма.

Чрез  увеличаване наплазменото осмотично налягане   осмотичните диуретици екстрахират вода и от мозъка  и  очите.  Пораади това тези препарати могат да се ползват за  контролиране на острата атака от  глаукома. Манитол се ползва широко в неврологията  и неврохирургията с цел редуциране на мозъчният оток  преди и след неврохирургичната интервенция.

Инхибитори на Na-K-Cl симпортер = бримкови диуретици

Тези диуретици инхибират активноста  на горепосочения симпортер в бримката на Хенле, откъдето произхожда и името им "бримкови диуретици".

При все, че проксималните тубули реабсорбират около 65% от филтрираният натрий тези диуретици действат само в проксималната част на бримката на Хенле, защото този процес на натриева реабсорбция е най-силно изразен там.

Нй-често ползваните предствители са:

  • фуроземид и Буметанид - сулфонамидни диуретици
  • Етакринова киселлина -  дериват на феноксиацетната киселина
  • Торземид - сулфонамиден диуретик

Действието на  бримковите диуретици е обобщено на долната схема:

 

Легенда:

  • S - simporter
  • CH - йонен канал
  • BL  - базолетерална мембрана
  • ML - луминаллна мембрана

Ефект на  бримковите диуретици върху уринната скереция

Бримковите диуретици са мощни диуретици, които силно увеличават уринната екскреция респ. екскрецията на натрий (около 25%   от филтрирания  натрий), хлор, калций и магнезий. Фуроземид, но не и Буметанид притежава и сллаба инхибиторна активност върху  карбо-анхидразата, което води и до елиминация на бикарбонат и фосфат.

Всички бримкови диуретици увеличават и уринната екскреция на калий и титрабилните киселини, като последствие от увеличената уринна екскреция нанатрий в дисталните тубули. 

Инцидентното приложение на бримков диуретик увеличава уринната екскреция на пикочна  киселина, докато хроничното им приложение редуцира екскрецията на  пикочната киселина.

Чрез блокирането  на активната реабсорция на натриевия хлорид, тези диуретици генерират хипертоничен  медуларен интерстициум. Ето защо бримковите диуретици блокират сподобността на бъбреците да произвеждат концентриана урина.

Ефект на бримковите диуретици върху реналната хемодинамика

Ако обемното изчерпване вследствие употребата на бримков диуретик се предотврати чрез фллуидно заместване обобщено може да се каже, че бримковите диуретици увеличават реналния кръвен поток и  го редистрибутират в средният кортекс. Обаче този ефект е вариабилен.  Механизмът по който се увеличава ренаният кръвен поток след употребата набримков диуретик не е наапъллно изяснен, но е известно че приложението на НСПС намаля диуретичния отговор на бъбреците към бримковите диуретици,  което вероятно се дължи на подтискане на простагландин медиираното увелличение на реналния кръвен поток.

За разлика от карбоанхидразните инхибитори, бримковите диуретици не редуцират глумерулната филтрация. Приложението на бримкови диуретици стимулира отделянето на ренин, чрез въздействие с транспорта на натриевия хлорид в макула динса и ако се развие обемно изчерпване чрез рефлексна активация на симпатикуса и последващата стимулация на интрареналните барорецепптори. Простагландините вероятно играят ключова роля в медиираането на рениновото отделяне в отговор на приложението на бримков диуретик.

Други действия на бримковите диуретици

Бримковите диуретици могат да   предизвикат  директни васкуларни ефекти:  особено фуроземида активно увеличава системният венозен капацитет и поради това намаля левокамерното налягане при пълненена камерата. Този ефект, вероятно е медииран от простагландини и изисква за осъществяването му интактни бъбреци, еот особена полза при лечението на острият белодробен оток и ползите от приложението на бримзковия диуретик се реализират още преди да се прояви диуретичното действие на препаратите.  Високите дози от бримкови диуретици могат да инхибират електролитния транспорт в много тъкани , но този ефект има клинично значение само при заболявания на вътрешното ухо.

Бримковите диуретици също, приложени в стандартни дози, предизвикват нечувствителност на малките и средни кръвоносни съдове към действието на ендогенните катехоламини.

Абсорбция и елеминация

Оралната бионаличност, плазменият полу-живот на препаратите и  начините им  на елиминация са отразени по-долу:

Furosemide

 

Относителна потенция (за сравнение само)  1-ца; орална  бионаличност - силно  вариабилна при  отделните паациенти, средно около  60%,  плазмен полу-живот приорално приложение   - около 90 минути, при венозно  приложение 10 пъти по-малко;  еиминацията на фуроземид е  около 65% ренална и около 35% чрез метабоилзъм.

Bumetanide

 

Относителна потенция - 40; орална бионаличност около 80%; плазмен полу-живот околло 0.8 часа; елиминация: около 62% ренално и около 38% чрез метаболизъм.

Ethacrynic acid

Относитена потенция - 0.7; орална бионаличност - почти пълна; плазмен полу-живот - около 1 час; елиминация: около 67% ренална и околло 33% чрез метаболизъм.

Torsemid

Относителна потенция - 3; орална бионаличност - около 80%; плаазмен полу-живот - около 3.5 часа; елиминация: около 20% ренална и около 80% чрез метаболизъм.

Axosemide

Относителна потенция - 1; орална бионаличност - около 12%; плазмен полу-живот - около 2.5 часа; елиминация: около 27% ренална и около 63% чрез метаболизъм.

Piretanide

 

 

Относителна потенция - 3; орална бионаличност - 80%; плазмен полу-живот - 0.6-1.5 часа; елиминция: по 50% ренална и чрез метаболизъм.

Tripamide

Липсват все още  фармакокинетични данни.

Бримковите диуретици се свързват екстензивно с  плазмените протеини, поради това техните способности да достигнат до  тубулите чрез  филтрация са лимитирани. Обаче те се секретират ефективно чрез транспорта отговорен за транспоритрането на  органичните киселини в простималните тубули и поради  товате  имат достъп до Na-K-2Cl симпортера в луминалната мембрана на TAL.

Около 65% от Фуроземид се екскретира в непроменен вид чрез урината, а останалата част се конюгира до глюкоронова киселина в бъбреците, ето защо елиминацията на препарата се пролонгира при пациенти с ХБН. Буметанид и Торземид притежават сигнификнтен хепатален метаболизъм и техният плазмен полу-живот се  пролонгира при пациентите с хепатално заболяване.

При все, че средната орална бионаличност на фуроземид е 60%  тя напрактика варира от 10-100%, а оралната бионаличност на буметанид и торземид  е относително висока.  Пациентите  със сърдечна недостатъчонст, която е лекувана с торземид имат по-редки хоспитализации  ипо-добро качество на живота си, отколкото пациентите лекувани с фуроземид, вероятно поради по-добрата абсорбция на торземид.

Като клас препарати, бримковите диуретици имат къс елиминационен пллзмен полу-живот и поради това  не са налични лекрствени форми от тях с пролонгирано действие. Следователно дозовият интервал често е кртък, за да поддържа декватни нива на  бримковият диуретик в  тубуларния ллумен.  Когато канцентрациятана бримковият диуретик в тубуларния лумен намалее, нефроните започват активно да реабсорбират натрий, което нулифицира ефектът от приожението на  бримков диуретик по отношение на тоталното съдържание на натрий в тялото на пациента. Този феномен на "постдиуретичн натриева ретенция" може да бъде преодолян, чрез рестрикция на диетарният натрий и/илли по-често приложение на бримков диуретик.

Токсичност, странични реакции, противопоказания и лекарствени взаимодействия

Страничните реакции несвързани с диуретичното действие на препаратите с редки, най-често се касае за абнормалности във флуидния и  електролитен балланс на организма. Неправилната употреба на бримков диуретик може да доведе до сериозни последици от изчерпването на вода и електроллити от организма на пациента: предимно натрий, което се манифестира чрез хипонатремия и/или екстрацелулларно флуидно обемно изчерпване, което се асоциира с хипотония, редуциране на гломерулната филтрация, циркулаторен коллапс,тромбоемболични събития  и  при пациентите с  хепатални заболявания, с хепатална енцефалопатия. Повишената доставка на натрий към дисталните тубули, особено когато е комбинирана с активация на  системата ренин-ангиотензин води до повишена уринарна екскреция на калий и водород, което  предизвиква появата на хипохлоремична алкалоза. Ако диетрниятприем на калий не е достатъчен, може да се развие хипокалемия, която да индуцира сърдечни аритмии, особено при пациентите приемащи  сърдечни гликозиди или антиаритмици, които пролонгират реполаризацията.   Увеличената екскреция на магнезий и клций  може да има за последица развитието на хипомагнезия, която е рисков фактор за поява на сърдечни аритмии и хипокалциемия, която теоретично може да доведе до поява н тетания, но на практика това се наблюдава рядко. Съвременните  наблюдения  показват, чебримковите диуретици не трябва да  се употребяват при постменопаузни остеопоротични пациентки,  при които увеличената от диуретика  екскреция накалций може да влоши костния метаболизъм.

Приложението на бирмковите диуретици може да причини ототоксичност, която се манифестира с намаление на слуха, глухота, световъртеж  и  чувство на пълнота в ухото.  Ототоксичността обаче най-често е реверзибеллна, наблюдава се при бързото венозно приложение на бримковия диуретик, и е по-рядко наблюдвана при оралното приложение на бримковия диуретик.Най-чест причинител на отокосичност е етакриновата киселин.  Бримковите диуретици също така индуцират развитието на хиперурикемия, която обикновено води до развитието на подагра и хипергликемия, рядко обаче се влошва съществени глюкозният статус на пациентите със захарен диабет. Бримковите диуретици могат да увеличат нивото на ЛДЛ-холестерола  и триглицеридите, а  и да  намаллят нивото на НДЛ-холестерола. Другите им странични ефекти са: кожни зачервявания, фотосензитивност, парестезии, костно-мозъчна депресия и гастроинтестинални нарушения.

Противопокозанията за употреба на бримкови диуретици са: тежкостепенна хипонатремия и обемно изчерпване, хиперсензитивност към сулфонамиди (за сулфонамид базираните диуретици) и анурия, която не отговоря положително на приложението наначална доза от бримков диуретик.

Лекарствените взаимодействия могат да се набллюдават когато бримков  диуретик  се комбинира с: 1) аминоглюкозиден  антибиотик (синергизъм по отношение на ототоксичността); 2) антикоагулнт (увеличава се антикоагулантната активност);  3) сърдечни глюкозиди и антиаритмици,  които пролонгират реполаризацията (увеличена проаритмия); 4) литий (бримковите диуретици увеличават плазмените нива на  лития); 5) пропранолол (увеличава се плазмената му концентрация); 6) сулфанилурейни  препарати (развива се хипергликемия); 7) цисплатин  (увеличен риск от  развитие на  диуретик индуцирна  ототоксичност); 8) НСПС (намаля се диуретичното действие  на препаратите); 9) пробеницид (нмаллен диуретичен отговор на бъбреците); 10) тиазидни диуретици(синергизъм поотношение  и на  диурезита и на електроллитната елиминация);  11) амфотерицин В (увеличен потенциал за нефротоксичност и интензификация на еллектролитният дисбаланс).

Терапевтична употреба на бримковите  диуретици

Главната област на употреба на бримковите диуретици е  лечението  на острия белодробен оток, където приложението им води до бързо увелличаване на  венозният капацитет и в белия дроб + употребата на краткодействащи нитрати редуцира  ллевокамерното налягане при  пънене и така се повлиява благотворно  развитието на белодробния оток. Бримковите диуретици също така се ползват широко  за лечение на  хронична конгестивна  сърдечна недостатъчност,  когато намалението на  екстрацелулларния флуиден обем е желано, за да се минимизира венозната и пулмоналната конгестия.

Диуретиците вкл. бримковите се ползват  широко при лечението на артериалната хипертония, като бримковите диуретици редуцират  кръвното налягане така ефективно както и инхибиторите на Na-Cl-симпортер (тиазиди и тиазид подобни диуретици), като  промените в липидния профил на пациента са незначителни.   Оточният синдром при нефротичния синдром често е рефрактерен на  приложението на другите класове диуретици и често бримковите диуретици са единствените препарати,  които са способни да редуцират масивния оточен синдром асоцииран с това заболяване. Бримковите диуретици също така участват в лечението на оточния синдром  и асцит породени от хепатална  цироза;  обаче тук се налага особено внимание при употребата им, за да не се екзацербира хепаталната енцефалопатия или да се развие хепаторенален  синдром. При  пациенти с лекарствена свръхдозировка, бримковите  диуретици се ползват за индуциране на форсирана диуреза, чрез която да се  форсира ренаната елиминация на  дадения  препарат. Бримков диуретик + венозно приложен изотоничен физиологичен серум, с цел предотвратяване на обемното изчерпване се  ползва за лечение на  хиперкалциемия. Бримковите диуретици взаимодействат с капацитета на бъбреците да обрзуват концентрирана урина, следователно комбинацията  от бримков диуретик + венозно  приложен хипертоничен разтвор на  натриев хлорид  ще е от полза за лечението на животозастрашаваща  хипонатремия. Бримковите диуретици се ползват за лечението  и на оточен  синдром асоцииран с хронична ренална недостатъчност. Много пациенти с остра ренална увреда/неудостатъчност получават начална доза от бримков диуретик с цел да се опитаме да конвертираме  неолигуричната  остра бъбречна недостатъчност до олигурична остра бъбречна недостатъчност. Няма доказателства, обаче че бримковите диуретици  профилактират острата тубулна некроза или подобряват прогнозата на пациентите с остра ренална  недостатъчност.

Инхибитори на Na-Cl симпортер = тиазидни и тиазид подобни диуретици

Оригиналният инхибитор на Na-Cl симпортер бяха  бензотиазидиновите деривати. Лекарства, които са фармокологично подобни на тиазидните диуретици, но не са тиазиди бяха разработени в наши дни и се наричт "тиазид подобни диуретици". Терминът "тиазидни диуретици" се  отнася за  всички представители на класа лекарствени продукти, които инхибират Na-Cl симпортер.

Тиазидните диуретици инхибират транспорта на  солтав дисталните колекторни тубули; проксималните тубули са потенциално тяхно второ място на  действие. Долната фигура илюстрира съвременните представи за електролитния транспорт в дисталните тубули.

Както виждате транспорта се потенциира от натриевите помпи ллокализирани в базолатералната мембрана. Свободната енергия  от електрохимичният градиент за натрия се поема от натриево-хлорния симпортер в луминалната мембрана, което води допридвижване на хлор в епителните клетки срещу неговия електрохимически градиент.

Тиазидните диуретици инхибират натриево-хлорния  симпортер, който е окализиран  в апикалната мембрана на епителните клетки на дисталните колекторни дуктуси, като неговата експресия се  регулира от алдостерон. Мутациите в този симпортер  причиняват фамината хипокалемична ацидоза, която е наречена синдром на Giletman.

Ефекти на тиазидните диуретици върху уринната екскреция

Инхибиторите на натриево-хлорният симпортер увеличавата екскрецията на натрий  и хлор, но притежават средно изразен диуретичен ефект - около 5% има увеличение на натриевата екскреция,  защото 90% от филтрираният натрий  се реабсорбира  преди да достигне  дисталните тубули. Някои тиазидни диуретици притежавата и слаб инхибиторен ефект върху  карбоанхидразата, което спомага за увеличаване екскрецията на бикарбонат и фосфат в същите количества.Тиазидните диуретици увеличават екскрецията на калий и титрабилни киселлини по същият механизъм по който това правят бримковите диуретици.  Инцидентното приложение на тиазидни диуретици увеличава екскрецията на пикочна киселина, но  при  хроничното  им приложение тази екскреция се редуцирапо същият механизъм по който това осъществяват бримковите диуретици. Инцидентното приложениена тиазиди върхукалциевата екскреция  е вариабилен: когато се прилагат хронично тиазидите намалят кациевата екскреция. Прилложението на  тиазиди води до развитие на ллекостепенна магнезурия, по механизъм който още не е изяснен напълно.  Сумаризирано приложението на тиазидни диуретици стимулира бъбреците да отделят разредена урина.

Абсорбция и елиминация на тиазидните диуретици

Реативната потенция, оралната бионаличност, плазменият поллу-живот и начина им на елиминация оторганизма на пациента са показани по-долу:

Общото в химината структура на тиазидните диуретици е илюстрирано по-долу, след това ще покажа само разликите в радикалите им.

Bendroflumethiazide

Реллативнта диуретична потенция е 10, оралната бионаличност е пълна (100%); плазменият полу-живот на препарата е 3-3.9 часа,  а начинът на елиминация е: около 30% ренално и около 70% чрез метаболизъм.

Chlorothiazide

 

Релативна диуретична потенция - 0.1; орална бионаличност: 9-56% (доза зависима); плазмен полу-живот: около 1.5 часа;  елиминацията  е  изцялло ренална.

Hydrochlorothiazide

 

Относителна диуретична потенция - 1; орална бионааличност - около 70%;  плазмен  полу-живот около  2.5 часа, елиминация  - изцяло ренална.

Hydroflumethazine

 

Относителна диуретична потенция - 1-ца; орална бионаличност - около 50%; плазмен полу-живот -  около 17 часа; елиминация: 40-80% ренална и 20-60% чрез метаболизъм.

Methyclothiazide

Реллативна диуретична потенция  - 10;  елиминация - чрез метаболизъм; лихпсват засега други фармакокинетични данни  за препаратът.

Polythiazidde

Относителна диуретична потенция - 25; орална бионаличност - пълна; плазмен полу-живот -  около 25 часа; елиминация - около 25% ренална и около 75% чрез метаболизъм.

Chlorthalidone

Относителна диуретична потенция - 1; ораална бионаличност - около 65%;  плазмен полу-живот - около 47 часа; елиминация - 65% ренална,  10% билиарна и 25% чрез метаболизъм

indapamide

Относителна диуреутична потенция  - 20; орална бионаличност - 93%; плазмен полу-живот - около 14 часа; елиминация - чрез метаболизъм изцяло

Metolazone

 

Относителна диуретична потенция - 10; ораллна бионличност -  около 65%; плазмен полу-живот  - неизвестен; еллиминция: 80% ренална, 10% билиарна и 10% метаболизъм

Quinethazolone

Относителна диуретична потенция - 1; липсват други фармакокинетични данни за  препарата.

За отбелязване  е,  както сами виждате голямата вариабилност в размера на плазменият полу-живот  на  препаратите. Сулфонамидите са органични киселини и поради това се секретират в  проксимллните тубули по пътя по който се секретират другите органични киселини.

Плазменият  полу-живот на тиазидите също е вариабилен  и този параметър детерминира филтрацията/тубулната доставка на специфичния тиазид.

Токсичност, стрнични ефекти, противопоказания и лекарствени взаимодействия

Тиазидните диуретици рядки причиняват ЦНС (световъртеж, гллавоболие, парестезии и обща  слабост), гастроинтестинални (анорекися, гадене/повръщане, абд.крампи, диария,констипация, холецистит и панкреатит), хематологични (кръвни дискразии) и дермтоогични (фотосензитивност и зчервявания) странични реакции. Честотата на  еректилната дисфункция вследствие употребата на тиазиди е по-висока  отколкото вследствие употребата на бет-блокери,  АСЕ - инхибитори  и алфа1-антагонисти, но това е толерабиллна странична реакция. Сериозните странични  реакции на тиазидите са свързани с абнормалиите във флуидният и електроитния балнс на пациентите, вкл.екстрацелуларна обемна деплеция,  хипотония, хипокалемия, хипохлоремия,  метаболитна алкалоза,  хипомагнезия, хиперкалциемия и хиперурикемия.  Тиазидните диуретици могат да причинят може би фатална хипонатремия при някои пациенти.

Прилложението на тиазидни диуретици също така намаля глюкозният полеранс на пациентите,  понякога демаскира латентен захарен диабет.  Механизмът по който се нарушава глюкозният толеранс вероятно включва редукция на  инсуиновата секреция  и алтерация  на глюкозният метаболизъм, но хипергликемията  се редуцира когато едновременно с тиазидният диуретик се дава калий съдържщ препарат. В допълнение на това, че спомага за развитието на хипергликемия,  тиазид-индуцираната хипокалемия  компрометира и антихипертензивният  ефект, както и кардиоваскуларната протекция  осигурявана  от тиазидите при пациентите  с хипертония. Приложението на тиазидни диуретици може да увеличи плазмените нива на ЛДЛ-холестерола и триглицеридите. Тиазидите са противопоказани за  употреба при пациенти хиперсензитивни към сулфонамиди.

Тиазидните диуретици могат да намалят ефекта на антикоагулантите, урикозуричните препарати, суллфанилурея и инсулин, а д  потенциират ефекта на анестетиците, диазоксид,   сърдечните  глюкозиди, лития, бримковите диуретици и витамин Д съдържащите препарати. Ефективността на тиазидните диуретици може да се редуцира от приложението на НСПС, както и на жлъчни секвестанти, последните редуцират абсорбцията на тиазидите.  Приложението  на тиазидни диуретици и  аффотерицин В или кортикостероиди увеличява риска отразвитие  на хипокалемия индуцирана от действието на тиазидите.

Могат да настъпят потенциално фатални лекарствени взаимодействия с антиаритмици, които пролонгират QT-интервла (вентрикуларната реполаризация)  като напр.хинидин - може да се развие полиморфна вентрикуларна тахикардия поради повишение на тригерната активност на миокарда. Хипокалемията повишава риска от хинидин-индуцирана полиморфна камерна тахикардия.

Терапевтична употреба на тиазидните диуретици

Тиазидните диуретици се използват за лечение на  оточен синдром причинен  от конгестивна сърдечна недостатъчност, чернодробна цироза  и ренално заболяване (нефротичен  синдром, хронична реналлна недостатъчност и остър гломерулонефрит). С изключение на Метолазон и Индапамид, повечето тиазидни диуретици са неефективни когато реналния клирънс  е под 30-40 мл/мин.

Тиазидните диуретици редуцират нивата на кръвното налягане и са широко използвани за лечение на  артериална хипертония, самостоятелно иллив комбинация с други  антихипертензиви. В това отношение тиазидните диуретици са нескъпи,  ефикасни и добре толерирани препарати.  Тиазидите могат да бъдат прилагани веднъж дневно,не изискват титрация на дозата им,  имат маллко противопоказания  и имат адитивен синергичен ефектсдругите антихипартензиви. Някои  фармкотерпевти посокчат обаче, че приложението на тиазиди можже да увеличи риска от развитие на внезапна сърдечна смърт и появата на  ренален карцином,но общо взето това са сигурнии безопасни препарати, които редуцират морбидността  и морталитета  при хипертоничните пациенти.

Поради това, че токсичността на тиазидите  е доза-зависима величина  трябва да се ползва минимално ефективната доза от тези препарати.  Много експерти считат, че тиазидите могат да се ползват удачно като първоначлна монотерапия при пациентите с артериална хипертония.  Обикновено се ползват дневни дози от 12.5-25 мг/дневно хидрохлортиазид или негов дозов еквивалент. Съображенията за влошен липиден профил и глюкозен толеранс не трябва да пречат на употребата на тизидите при пациентите с  артериална хипертония, които не са диабетици.

Тиазидните диуретици,  които редуцират уринната екскреция на каллций  понякога се ползват за лечение на калциево-оксалатна нефролитиаза  и  остеопороза. 

Тиазидите са едни от основните препарати за лечение на нефрогенен  безвкусен диабет, като  приложението  им редуцира  уринното отделяне с малко  над 50%. Механизмът по който се  осъществява този парадоксален ефект не е известен все още.

Някои клиницисти ползват тиазидните диуретици за лечение на берилиева интоксикация, защото халидите се екскретират ренално  по начина по който се екскретира хлора.

Инхибитори на реналните епителиални натриеви канали (калий съхраняващи диуретици)

Триамтерен и Амилорид са два  представителя на този клас препарати, които са още в клинична употреба. И двете лекарства предизвикват малко увеличение на екскрецията на натриев хлорид и могат да се ползват и за повишаване плазмените нива на калия при употреба на диуретици,  които увелличават калиевата екскреция. Ето защо Триамтерен, Амилорид и Спиронолактон се класифицират като калий-съхраняващи диуретици. Тези препарати са органични бази и се транспориратпо пътя по който се секретират органичните бази в проксималните тубули  и действат по сходен механизъм. Както е иллюстрирано на долната фигура принципната таргета за действието накалий-съхраняващите диуретици са дисталните тубули и събирателните тръби, които притежават епителни натриеви канали  в техните луминални мембрани.

 

ЛЕГЕНДА:

СА  - карбоанхидрааза

S - симпортер

СН - йонен канал

Високият пермеабилитет на луминлните мембрани за натрия деполяризира луминалнта мембрана, но не и базолатералната създавайки лумен-негативна трансепителиална потенциална разлика.  Този трансепителиален волтаж осигурява двигателната сила за секреция на калия в лумена чрез калиеви канали (ROMK) локализирани в луминалната мембрана.

Амилорид и Триамтерен блокират епителлните натриеви канали в луминалната мембрана на дисталните тубули и събирателните тубули чрез  вероятен компетитивен механизъм с натрия. Амилорид-сензитивния натриев канал, наречен още ENaC се състои от 3 субединици (алфа, бета и гама). При все, че алфа субединицата е напълно достатъчна за даа има пълноценна активност на канала, максимална натриева пропускливост има когато и  3-те субединици са  коекспресирани в клеткт. Синдрома на Лидъл (псевдохипералдостеронизъм)  представллява автозомно доминнтна форма на ниско ренинова артериална хипертония,  която се развивапоради мутации в бета- и гама-субединиците на този канал,което генерира повишена базална активност на ENaC. Амилорид е особено ефективен за лечениетона артериална хипертония  обусловена от тези мутации.

Ефекти върху уринарната екскреция

Блокажа на натриевите канали в  събирателните и дисталните тубули на нефрона самолекостепенно увеличава екскрецията н  натрий/хлор (около 2% от филтрираното количество). Блокажа на натриевите каанали  хиперполяризира луминалната мембрана, което редуцира лумен-негативната потенциална разлика. Обемните контракции могат да увелличат реабсорбцията на   пикочна  киселина в проксималните тубули и поради  това хроничното приложение на  Амилорид и  Триамтерен може да намали екскрецията на пикочна киселина. Този клас диуретици има минимален или няма никакъв ефект върху реналната хемодинмика и неповлияват също така размера на гломерулната филтрация.

Абсорбция и елиминация на калий съхраняващите диуретици

Релативната диуретична потенция и други фармакокинетични данни са посочени по-долу:

Amiloride

 

 

Релативна диуретична потенция -1; орална бионалличност - около 15%-255, елиминацията  е ренална.

Triamterene

 

 

Релативна диуретична потенция -  0.1; орална бионаличност - около 50%; елиминация - чрез метаболизъм.

Амилорид се елиминира предимно ренално, като непроменен препарат, а Триамтерен се метаболизира  до 4-хидрокситриамтерен сулфат, който метаболит се екскретира чрез урината. Ето защо  токсичността на Триамтерен може да се потенциира и при наличие на хепатално заболяване (намален метаболизъм на препарата) и при ренално заболяване (намалена уринна екскреция на  активния метаболит).

Токсичност, страанични реакции, противопоказания и лекарствени  взаимодействия

Най-опасната странична реакция на този клас препарати е хиперкалемията, която може да  е  живото застршваща.  Следователно  тези  лекарства  са противопоказани заа употреба при пациенти с хиперкаемия, както и при пациенти, които са в риск от развитието на  хиперкалемия напр. пациенти с ренални заболявания,  пациенти приемщи АСЕ-инхибитори или калий съдържащи препарати. Дори приема  на  НСПС може да увеличи вероятността от рзвитие на хиперкалемия при пациентите приемащи калий съхраняващи диуретици. Пентмидин  и  високи дози триметоприм често се  ползват за лечение на  Пневмоц;истис карини  инфекциипри  пациенти с ХИВ, поради това че тези съединения инхибират EnaC те често могт да  предизвикат поява на хиперкалемия при пациените с имунодефицит, които ги ползват. Циротичните пциенти са склонни към развитието на металобластна анемия, защото  при тях има фолатен дефицит,  а  триамтерен е слаб антагонист на фолиевта киселина  и също може да се развие хиперкалемия. Триамтерен също така редуцира глюкозният толеранс и индуцира  фотосенсибилизация; асоциира се употребат му  и с развитие на интерстициален нефрит и нефролитиаза.  Всички кллий съхраняващи диуретици могат да причинят ЦНС, гастроинтестинални, мускулно скелетни, дерматологични и  хематологични странични реакции. Най-честите странични реакции  вследствие  употребата на Амилорид са  гаденето, повръщането, диарията  и гллвоболието.

Терапевтична употреба

Поради  това, че  генерираната от  инхибиторите на натриевите канали натриуреза  е слаба, тези препарати  рядко се ползват самостоятелно за лечение на артериална хипертония  и  оточни синдроми. Тяхната основна облласт на употреба е комбинацията  им с други диуретици.   Ко-приложението на тези препрати с  тиазиди/бримкови диуретици повишава  диуретичният отговор на последните. Най-важната  особеност на тези препарати,  а именно да съхраняват калия се използва за редуциране  на калиуричният ефект  на тиазидите/бримковите диуретици.  Синдрома на Лидълл може да бъде успешно лекуваан с  инхибиторите на натриевите канали. Аерозолно  прилложеният  Амилорид подобрява цилиарният клирънс при пациентите с кистична белодробна  фиброза, защото чрез инхибиране на натриевата абсорбция от  повърхността  на  въздухопроводните епителни клетки Амилорид спомага за адекватната хидратация на  респираторните секрети и така подобрява мукоцилиарният клирънс. Амиллорид се ползва  също така  за лечението  на литий индуциран нефрогенен безвкусен диабет, защото блокира литиевият транспорт в  клетките на събирателните тубули.

Антагонисти на минералкортикоидните рецептори (алдостеронови антагонисти)

Минералкортикостероидите причиняват  задръжка нанатрий и вода и увелличевата  екскрецията на  каллий и водород чрез свързването си със специални минералкортикостероидни рецептори. Понастоящем на пазара има два представителянатози клас препарати: Спиронолактон и Епллеринон, в процес на разработка са още два  предствителя.

Епителните клетки  в дисталните тубули и колекторните тръби съдържат цитозолни минералкотикостероидни рецептори, които имат висок афинитет към Алдостерон. Алдостерон навлиза в епителните клетки от страната на базолатералната мембрана и се свързва с тези рецептори, като комплекса Алдостерон-рецептор транслокира към клетъчното ядро, където регулира  експресията на мултиплени гени, които произвеждат адостерон-индуцираани протеини. Това е  илюстрирано  на долната фигура.

ЛЕГЕНДА:

  • AIP - алдостерон индуциран протеин
  • ALDO - Алдостерон
  • MR - минералкортикостероиден рецептор
  • СН - йонен канал
  • 1 - аактивация на  мембранно свързаният натриев канал
  • 2 - редистрибуция на натриевият канал отцитозола към мебрната
  • 3 - de novo синтеза  на натриевият канал
  • 4 - активация на  мембранно свързаната натриево/каллиева - АТФ-аза
  • 5 - редистрибуция на Na/K-ATP-аза от цитозола към мембраната
  • 6 -  de novo синтеза на Na/K-ATP-аза
  • 7 - промяна в пермеабилитета 
  • 8 - увелличена митохондриална продукция на аденозин-три-фосфат
  • BL - базотатерална мембрана
  • LM - луминална мембрана

Нетният ефект на алдостерон  индуцираните протеини е увеличение на натриеват пропускливост на луминалната мембрана  и активността на наатриевите помпи по повърхността на базолатералната мембрана. Следователно трансепителният натриев транспорт се засилва и ллумин-негативният трансепителиален волтаж се увеличава. Това има за последствие форсирана секрециянакаалий и протони в тубулния лумен.

Спиронолактон и Еплеренон компетитивно инхибират свързването  на Алдостерон към MR, ноза разлика от комплекса рецептор-алдостерон, комплекса спиронолактон-рецептор е неспособен да  индуцира в  клетъчното ядро синтезта на алдостерон-индуцираните протеини. Поради това, че този кллас препарати блокират биологичният ефект на Алдостерон те се наричат още "алдостеронови антагонисти".  Алдостероновите антагонисти са единствените диуретици, които НЕ ИЗИСКВАТ достъп до тубулният лумен, за да индуцират диуреза.

Ефекти върху  уринната екскреция

Ефектите на алдостероновите антагонисти върху уринната екскреция  са много сходни на  тези индуцирани от   реналните инхибитори на епителните натриеви канали. Обаче за разлика  от тях, кллиничният ефект на алдостероновите антагонисти  зависи единствено от едногенното ниво на алдостерон, като зивисимостта е право пропорционална: колкото по-високо е нивото на Алдостерон толкова по-силен е диуретичният ефект на тези препарати. Алдостероновите антагонисти  имат минимален или никакъв ефект върху ранелната хемодинамика  и не повлияват  размера на гломерулната филтрация.

Други действия на алдостероновите антагонисти

Спиронолактон притежава известен афинитет към  андоргенните и протестероновите рецептори и поради  това индуцира  развитие на гинекомастия, импотентност и менструални нарушения. Притежвайки 9,11 -  епоксидна група Еплеренон има много нисък афинитет към андрогенните и прогестероновите рецептори и поради това приложението му не индуцира развитие на гинекомастия и менструални нарушения.

Терапевтичните концентрации на Спиронолактон блокира човешките enter-a-go-go (HERG)K кнали и това обяснява антиаритмичният ефект на  препарата при пациентите със сърдечна недостатъчност.  Високите дози спиронолактон могат да взаимодействат със  стероидната биосинтеза чрез инхибиране на CYPs.

Абсорбция и елиминация на алдостероновите  антагонисти

Спироноллактон  се абсорбира частично (около 65%) исе метаболизира екстензивно в черния дроб,  подежи на ентерохепатална ре-циркулация, притежава висок афинитет към плазмените протеини,  но  има кратък полу-живот (около 1.6 часа); обаче активният метаболит на Спиронолактон (Канренон) има плазмен полу-живот 16.5 часа, което обяснява пролонгираният ефект на Спиронолактон. При все, че Канренон и Канреноат не саналични на всички лекарствени пазари по света те са в кличина употреба също. Канреноате  проллекарство, което се метаболизира  до Канренон. Еплеринон има добра орална бионаличност и плазмен полу-живот околло 5 часа, той се конвертира до неактивен метаболит от чернодробните CYP3A4.

Spironolactone

 

 

Орална бионаличност - около 65%; плазмен полу-живот - околло 1.5 часа, елиминация чрез метабоизъм.

Canrenone

 

 

Няма данни за оралната бионаличност;  плазмен полу-живот -около 16.5 чсаа, елиминация чрез метаболлизъм

Potassium Canrenoate

 

Няма данни за оралната бионаличност и  плазменият полу-живот, елиминацията е чрез метаболлизъм.

Eplerenon

 

Няма данни за оралната бионаличност; плазменият полу-живот е около  5 часа,  а елиминацията е чрез метаболизъм.

Токсичност, странични реакции, противопоказния и лекарствени взаимодействия

Както и другите калий съхраняващи диуретици, така и алдостероновите антагонисти могат да причинят животозастрашаваща  хиперкалемия, която е главният риск от  употребата на тези препарати. Ето защо алдостероновите антагонисти с противопоказни за употреба  при пациенти с хиперкалемия, както и при пациенти в раск от разивитие на хиперкалемия.  Приложението на алдостеронови антагонисти може да индуцира рзвитието на метаболитна ацидоза при пациентите с чернодорбна цироза.

Салицилатите могат да редуцират тубулната секреция  и да намлят диуретичната ефикасност на Спиронолактон, а от своя страна Спиронолактон  може да повлияе негативно клирънса на сърдечните глюкозиди. Поради горепосоченото взаимодействие с други стероидни рецептори Спиронолактон  може да причини поява на гоникомастия, импотентност, намалено либидо  и  менструални нарушения. Спиронолактон също така може да индуцира диария, гастрит, гастроинтестинално кървене и пептично язвено зболяване (противопокаан е за употреба при пациенти с  пептична язва). ЦНС страничните реакции включват:  сънливост, летаргия, атаксия, объркване и главоболие. Дали приложението на терапевтични дози Спиронолактон може да причини индуциране на малигнитет е отворен въпрос. Спиронолактон също може да причини кожни зачервявания и по-рядко кръвни дискразии. Силните инхибитори на  CYP3A4 изоензимните системи могат да увеличат плазмените нива на Еплеренон  и обратното.

Терапевтична употреба на алдостероновите антагонисти

Спиронолактон често се прилага едновременно с тиазиди или бримкови диуретици за лечение наартериална хипертония  и оточни синдроми.  Такава комбинция има за последствие увеличена мобиизация на едематозната течност и по-малко повиява калиевата  хомеостаза. Спиронолактон  е частично ефективен за лечение на първичен  хипералдостеронизъм (поради наличие наадренална аденома илли билатерална адренална хиперплазия) и рефрактерна едема асоциирана с  вторичен алдостеронизъм (хепатана недостатъчност, сърдечна недостатъчност,нефротичен  синдром и тежкостепенен асцит).

Спиронолактон е диуретик  на избор при  пациентите с хепатална цироза. Спиронолактон  добавен към стандрартната терапия  сигнификантно редуцира морбидността и морталитета, както и честотата на вентрикуларните аритмии припциентите със  сърдечна недостатъчност.

Клиничният опит с  приложението на Еплеренон е все още лимитиран,но той се очертва като сигурно и безопасно антихипертензивно лекарство. Припациентите приживяли ОМИ и развили  левокамерна систолна  дисфункция добавянето на Еплеренон към оптималната фармакотерапия  сигнификантно редуциря  морбидността и морталитета.