Глава IV - антихипертензивни лекарства, диуретици

Ренална  анатомия и физиология

Бъбреците ежедневно фитрират големи количества кръвна плазма, реабсорбират  субстанции, които трябва да бъдат консервирани  и отделят/секретират субстанции,  които трябва да  бъдат елиминирани. Двата  човешки бъбрека   образуват около 120  мл/мин ултрафилтрат,  от който се образуват нормално 1 мл/мин урина. Главният урина-формиращ бъбречен елемент е нефрона, който се  състои от  филтриращ апарат, гломерула,  свързан с дълги тубули, които реабсорбират и концентрират ултрафилтрата от  гломерулите. Всеки човешки бъбрек притежава около 1 000 000 нефрона.  Структурата на нефрона и  местата за действие  на различните диуретици са  показани на долната фигура.

 

Проксималнат част от нефрона е покрит от Баумановата капсула. Нормално около 65% от  филтрираният натрий се реабсорбира в проксималните тубули,  които са високо пропускливи за вода  и натриевата реабсорбция там еесенциално изотонична. Морфологията на тубула се променя драстоично по неговата дължина - във връзката между вътрешната и външна бъбречна медула  тубула става по-танък в асцендентната си част, която се състои от 3 сегмента:  медуларенсегмент, кортикален сегмент и парамаскуларен сегмент, които едновременно с дисталната част на тубула  са известни като бримката на Хенле. Десцендиращата  й част е високо пермеабилна за вода, но не и за  натриевия хорид и уреята.  За разлика от това асцедентната й част   е пермеабилна за  натрий и урея, но не и за водата. Тънката асцендираща част активно реабсорбира натриевия хлорид, но е непроницаема завода и  урея. Около 25% от филтрираният натрий се реабсорбира в бримката на Хенле.

Тънката асцендираща част преминава между аферентните и еферентните аретриоли   и осъществява контакт с  аферентните аретриоли чрез клъстери от  специализирани цилиндрични епителни клетки известни като "macula  densa", която е стратегически локализирана и измерва концентрацията на натриевият хлорид  напускащ бримката на Хенле. Ако концентрацията на натриевият хлорид е висока макула  денса изпраща  химически сигнал (вероятно аденозин или  АТР)  до  аферентните артериоли на неврона и те  контрахират, което предизвиква редукция  на  гломерулната  филтрационна честота.  Този хомеостазен механизъм е  познат като "тубулогломеруларна  обратна връзка" предпазва организма от загуба  на сол и респ. вода. Макула денса също така регулира  отделянето на ренин  от юкстрагломеруларните клетки  в стената на афарентните  артериолли.

Събирателната система от дуктуси  е област където се  осъществява фин контрол на състава на ултрафилтрата и на неговия  обем  и където се осъществява  финания обмен на електролитното  мусъдържание. В допълнение на това вазопресин (антидиуретичният хормон)  модулира пермеабилитета на водата в тази част на нефрона.

По-дисталната част на събирателните дуктуси  преминават през реналната медула, където  интерстициалният фуид   е отчетливо хипертоничен. При липса на вазопресин, събирателната система от дуктуси е  непермеабилитетна за водата  и поради това  се отделя разредена урина. В присъствие на вазопресин събирателната система от дуктуси е  пермеабилитетна за водата, която се  реабсорбира по  посока на концентрационният й   градиент, който съществува между  тубулната  течност и   течноста на медуларният  интестициум.

Хипертоничността  на  медуларният интерстициум играе витална роля в способността на бъбрека да концентрира урина,  което  представлява фин баланс между униколната  топография на бримката на Хенле и  специализираната пермеабилност на  нейните субсегменти.

В гломерулните капиляри водната част  се форсира  филтърно, който процес има 3 базисни компонента:  фенестрираните  капиллярни ендотелни клетки,  покривалото на базалната мембрана зад ендотелните клетки и диафрагмите наендотените клетки, които покриват базалната мембрана  от уринарната й  страна.

Принципи на  действие на диуретиците

Диуретиците са лекарства, които увеличават обема на отделената  урина  от бъбреците;  химично полезните диуретици също така увеличават   количеството на отделяния  от  бъбреците натрий  (натриуриза)  и  допълнителни йони,  обикновено хлор.`Най-голямото приложение  на  диуретиците е  редукцията на екстрацелулларният обем, чрез намалявне количеството на  натриевия хлорид  в  организма напациента. 

При все, че продължителната употреба на диуретици може да предизвика  чист  дефицитна тоталният  телесен натрий, това на  практика  не се получава,  защото бъбреците  развиват т.нар. "диуретично прекъсване", феномен описващ  преуставовяването на  натриурезата от бъбреците. Другите компенсаторни  механизми са:

  • Активация  на симпатикуса
  • Активация  на  системчата ренин-ангиотензин-аллдостерон
  • Намаление  на кървното налягане, което редуцира  натриурезата
  • Хипертрофия на реналният епител
  • Увеличена  екскреция на  ренални епителни  транспортери
  • И вероятно повлияване на натриуретичните хормони като напр.атриалният натриуретичен  пептид

Диуретиците повлияват  реналната  екскреция на натрий,  но  и модифицират екскрецията  на  други катийони като:  калий,  водород,   каллций  и  магнезий,  аниони като: хлор,  въглена киселина и Н2РО4, както и на  пикочната киселина.

В допълнение на това диуретиците  повлияват  реналната хемодинамика индиректно.

Долната таблица   сравнява  общите ефекти на диуретиците класифицирани по  механизма на тяхното действие:

  Катиони Аниони Пикочна киселина Ренална хемодинамика
   Na K H Ca Mg  Cl HCO3 H2PO4  Остро Хронично  RBF GFR FF TGF
Инхибитори на  въглената киселлина  + ++ - NC V  (+) ++ ++  I - -  - NC +
Осмотични диуретици  ++ + I ++ ++  + + + + I + NC - I
Инхибитори на Na/K/Cl  транспорт  ++ ++ + ++ ++  ++ +  +  + - V(+) NC V(-) -
Инхибтори  на Na/Cl транспорт  + ++ +  V(-) V(+) + + + + - NC V(-) V(-) NC
Инхибитори на ренаните епителни  натриеви канали  + - - - -  + (+) NC I - NC NC NC NC
Антагонисти на минералкортикостероидните рецептори  + - - I - + (+) I  I  -  NC NC NC NC

Легенда:

  • RBF - ренален  кръвен  поток
  • GFR - гломерулна филтрация
  • FF - филтрационна фракция
  • TGF  - тубулогломерулна обратна връзка
  • NC - без промяна
  • V - вариабилен ефект
  • V (-) - вариабилно намаление
  • V (+) - вариабилно   увеличение
  • I  - недостатъчна информация

Видове диуретици

Инхибитори на въглената киселина

Тяхното действие  е локализирано  предимно в  проксималният  тубул.

Най-популярните представители  на инхибиторите на въглената киселина са:

  • Ацетазолламид
  • Дихлорфенамин
  • Метазоламид

Епителните клетки на проксималния тубул са обилно покрити с металоензима (съдържащ цинк) наречен "въглена  анхидраза",  ензимната фракция, която се  намира луминалните и базолатералните  мебрани е тип IV въгленаанхидраза,  а в крлетъчната цитолплазма  на епителните клетки в  проксималният тубул се намира предимно тип  II  въглена анхидриза.

Въглената анхидраза  играе  ключова  роля в реабсорбцията и киселинната секреция на въглената киселина.

В  проксималният  тубул свобдната  енергия на натриевият градиент, който се генерира от  базолатералните натриеви помпи се използва от натриево-водороден антипортер (т.нар."натриево-водороден   обменител") в луминалните  мембрани да транспортира водород  в  тубуларният лумен   като един водороден катион се  обменя с един натриев катион  (горнатаа фигура  ще ви  е от полза,за да разберете и това).

В лумена  на проксималният тубулнодорода реагира с отделения НСО3 и  формира въглена киселина (Н2СО3). Нормално разграждането на въглената  киселина води до образуването на  въглероден двуокис и вода, това е бавен  процес, но въглената анхидраза ускорява тази реакция стотици пъти над нормалното.  Въглеродният двуокис бързо дифундира през луминалната мембрана в епителните клетки, където  взаимодейства с водата и образува нови количества въглена киселина,  тази  реакция се ускорява от цитоплазмената въглена  анхидраза. Продължителлното действие на  Na+/H+ антипортер поддържа ниски  концентрации на протони в клетките, създавайки условия за спонтанна йонизация  на   въглената киселина с образуването на водород и HCO3- което създава електрохимичен градиент за  HCO3- през базолатералната мембрана, който транспортира въглената киселина в интерстиналното пространство. Нетният ефект от транспорта на въглената киселина от тубуларното пространство  към интерстициума  е  изотонична реабсорбция на  вода. Намалението на  водата  концентрира хлорат в тубулния лумен и следователно хлора ще дифундира също  в интерстициума чрез парацелулрни пътища.

Инихибиторите на карбоанхидрзата мощно подтискат активността както мембрана-свързаните,  така и цитоплазмените форми на  карбоанхидразата, което има за последствие  почти пълна   аболиция на  реабсорцията на въглената киселина в проксималните тубули (долната фигура). Поради изключително високата концентрация на карбоанхидразата в проксималните тубили, трябва да бъде инхибирана огромна част  от ензимната активност  преди да се прояви ефекта на препаратите върху електролитите.

ЛЛЕГЕНДА:

  • СА - карбоанхидраза
  • А - антипотретер
  • S - симпортер
  • СН - йонен канал
  • BL  - базолатерална мембрана
  • ML - луминална мембрана

При все, че проксималните тубули  са основното място на действието на   инхибиторите на карбоанхидразата, този ензим също така е заангажиран в  секрецията на киселина  в събирателната система на  бъбреците, което е второто място на действие на този подклас препарати.

Ефект върху уринната секреция

Инхибирането на карбоанхидразата се асоциира с  бързо  увеличение  на уринният бикрбонат, като  екскрецията му е около 35% от общото филтрирано количество бикарбонат. Това + инхибирането секрецията  на киселини и амоняк в колекторната  бъбречна система има за последствие   повишение на уринното рН около 8 и развитие на метаболитна  ацидоза. Обаче, дори при висока степен на инхибираане на карбоанхидразата, около   65% от бикарбоната се реабсорбира отново по неизвестни засега механизми. Инхибирането на транспортният механизъм описан по-горе има за  последствие увеличено отделяне на натрий и хлор в бримката на Хенле, която има огромен реабсорбционен  капацитет и поема  огромна част от натрия и хлора. Ето защо като нетен резултат от употребатана  тези препарати се наблюдава на практика малко повишение на екскрецията на хлор, бикарбонат, инатрий  и калий. Фракционните екскреции на  натрия се увеличават едва с  около 5%, но на калия с около  70%.  Увеличената екскреция на калий в частност рефлектира в  увеличена  доставка на натрий  към дисталния нефрон. Друг механизъм, който  обяснява увеличената екскреция на калий   включва увеличение на калиевата секреция в  събирателните канали, неосмотичното отделяне  на вазопресин и  активацията на системата ренин-ангиотензин-алдостерон. Инхибиторите на карбоанхидразата увеличват фосфатната екскреция също така, но на практика не повлияват екскрецията на калций и магнезий. Ефектът от инхибиторите на карбоанхидразата върху реналната екскреция е самолимитиращ се, тахифилаксия  се развива вероятно развитието на метаболитна ацидоза  намаля  натоварването с бикарбонат на бъбреците т.е.филтрират се незначителни коллечиства бикрбонат, до точката в която се осъществява некатализирана от карбоанхидразата реакция  между  СО2  и водата, която е достатъчна за поддържането на бикарбонатната екскреция.

Ефект върху реналната хемодинамика

Чрез инхибирането на проксималната реабсорбция, инхибиторите на карбоанхидразата увеличават водното съдържание на макула  денса, което увеличава  резистентността на афарентните артериоли и редуцира реналния кръвоток   и размера на гломерулната филтрация.

Други действия

Карбоанхидразата е представен и в редица екстраренални тъкани. Карбоанхидразата в цилиарният апарат на окото генерира големи количества бикарбонат  в очният хумор. Инхибираането на  карбоанхидрзата намаля образуваното количество очен хумор и  така намаля вътреочното налягане. Ацетазоламид често предизвиква появата на парестезии и сомнолентност, което подсказва че карбоанхидразата повлиява и процеси в ЦНС. Ефикасността на Ацетазоламид при  болни от епилепсия се дължи и на генерираната матеболитна ацидоза, но директния ефект на  препарата в ЦНС също допринася за неговата антиконвулснтна активност. Повлиявайки и карбоанхидразата в еритроцитите тези препарати увеличават нивата на СО2 в  периферните тъкани и намалят нивата на въглеродния двуокис в издишваните газове. Приложението на големи дози инхибитори накарбоанхидразата редуцират също така киселинната секреция на стомах, но това няма  терапевтично приложение. Ацетазоамид предизвиква и  вазодилатация  чрез отваряне на васкуларните калциево/калиеви канали, но клиничната сигнификантност на този ефект не е известна все още.

Абсорбция и елиминация на  инхибиторите на карбоанхидразата

Оралната бионаличност, плазменият полу-живот и пътя на  елиминация са показани по-долу:

Acetazolamide

Релативнт му потенция е  1-ца, оралната бионаличност е около 100%1 плазменият полу-живот е 6-9 часа, еминира се  ренално като  интактно лекарство.

Dichlorphenamine

Реллативната му потенция е 30, няма достатъчно данни  относно другите показатели на препаратът.

Methazolamide

Реативната му  потенция е между 1 и 10, оралната бионаличност е пълна, пазменият полу-живот е около 14 часа,  а  75% от  приетата доза се елиминира като метаболити.

Терапевтична употреба на  инхибиторите на карбоанхидразата

Ефикасността на тези препарати  като монотерапия при оточен синдром е ниска. Обаче комбинацията от Ацетазоламид и диуретик, който блокира натриевата реабсорбция в по-дистални части на нефрона предизвиква поява на обилна диуреза дори при пациенти с  ниска базална натриева екскреция, които са резистентни на диуретична монотерапия. Продължителната употреба обаче на тези препарати е самолимитирща се поради развитието на метаболитна ацидоза.

Главното им  терапевтично показание е лечението на отворено-ъгловата глаукома. Те могат да се ползват и предоперативно при тази индикация с цел намаяне на вътреочното налягане предоперативно.

Ацетазоламид също така се ползва  понякога за лечение на епилепсия, но бързо се развива тахифилаксия, което лимитира ефективността му.

Ацетазоламид еотполза при лечението на пациенти с фамилна периодична парализа, поради индукцията на метаболлитна ацидоза.

Финално този подклас диуретици може да се ползва за лечението на метаболитната алкалоза, особено предизвиканата от  действието на диуретици, които увеличават протонната (Н+) екскреция.

Осмотични диуретици

Осмотичните диуретицисе филтрирт свободно през глломерулите, почти не се реабсорбират в реналните тубули и имат относително интертна фармакология. Осмотичните диуретици  се използват, за да увеличат   осмоларитета на плазмата и тубулната течност. Главното място на действие на  осмотичните диуретици е бримката на Хенле.

Представители на осмотичните диуретици

Глицерин

Глицерин е орално активен осмотичен диуретик сплазмен полу-живот 0.5-0.75 часа, 80% от приетата доза се метаболизира и елиминира, за 20% отдозата пътя на еллиминация е неизвестен.

Изосорбид

Изосорбид е също така орално активен осмотичен диуретик, плазменият му полу-живот е 5-9.5 часа, елиминира се ренално като непроменено лекарство.

Манитол

 

Ораллната бионаличност на Манитол е незначителна, плазменият му полу-живот е 0.25-1.7 часа,  приреналнанедостатъчност е 6-36 часа, 80% от приложента доза се елиминира ренално,, а 20% подлежи наметаболизация и се елиминирабилиарно.

Урея

Оралната бионаличност на уреята също е незначителна, времето й на плазмен полу-живот е неизвестно,  а елиминацията е ренална  като непроменена урея.

Механизъм на действие на осмотичните диуретици

Чрез извличане на интрацелуларна вода осмотичните диуретици увеличеват екстрацелуларния  обем, намалят вискозитета на кръвта и инхибират отделянето на ренин. Тези ефекти увеличеват реналният кръвенпоток, елиминират натрия и уреята от реналната медула, което редуцира медулларният тонус. При някои обстоятелства  простагландините могат да подпомогнат реналната вазодилатация и медулларното прочистване индуцирано от осмотичните диуретици. Редукцията на медуларният тонус причинява намаление на обратното  поемане на водата  от  дисталните тубули, което лимитира концентрацията на натриевият хлорид в тубулите. В допълнение на това осмотичните диуретици могат да взаимодействат с транспортните процеси в тубулите.

Ефекти върху  уринната екскреция

осмотичните диуретици увеличават уринната екскреция на  всички електролити вкл.бикарбонат и фосфат.

Ефект върху реналната хемодинамика

Осмотичните диуретици увеличват реналният кравоток, но  общият размер на гломерулната филтрация не се повлиява съществено.

Токсичност, странични ефекти и противопоказания

Осматичните диуретици се дистрибутират в екстрацелулларното пространство  и спомагат поддържането на екстрацелулрния осмолритет. Водата, както казах, се извлича от интрацелуларното пространство и  екстрацелуларния обем се увеличава. При пациентите със сърдечна недостатъчност или пулмоналлна конгестия това може да предизвика появата на пулмонален оток! Екскрецията на  водапричинява и хипонатремия, което обяснява и страничните реакции на  тези препарати като: главоболие, гадене и повръщане.  От друга страна загубата на вода на  фона на излишък от  електролити може да причини хипернатремия и дехидратация.  Осмотичните диуретици са общо казано противопоказани за употреба при анурични пациенти порадиналичиена ренална остра бъбречна  недостатъчност или които не отговорят на приложението на  други диуретици.  Приложението на урея може дапричини поява на тромбози илли болка при екстравазация  и тя не трябва да се употребяв  при  пациенти с чернодробни заболяваания, поради повишен риск  от  елевация на уреята в плазмата и  настъпване на чернодробна кома. Както манитол, така и урея с противопоказани при пациенти с активно интерстициално кървене.  Глицерин се метаболизира и може да причини появата на хипергликемия.

Терапевтична употреба

Остра ренална недостатъчност се наблюдава при около 5% от хоспитализираните пациенти  и е  асоциирана с повишена  смъртност. Най-честат причина тук е острата тубулна некроза.   Честа причина за горепосоченото е приложението на  радиоконтрастни материи за целите на образната диагностика. Профилактичното приложение на фуроземид и  манитол намалля риска от развитието на  остра ренална недостатъчност поради тази причина, както и за нуждите на  предоперативната подготовка на болните. Обаче при васкуларната хирургия, кактоипри кардиохирургията профилактичното приложение на манитол  подъдржа адекватен уринен поток, но  не и нормаллна гломерулна филтрация. При устаановена остра тубулна некроза манитол  ще превърненякои пациенти от олигурични в не-олигурични ноне може да  замести извършването на диализата, но пациентите с остра тубулна некроза, които са третирани с манитол изискват по-малко диализни процедури.

Друга област на приложението  на маанитол е лечението на диализният обемотделящ синдром: бързото елиминираане на течности от екстрацелуларното пространство при хемо- или перитонеалната диализа редуцира осмоларитета на плазмата, следователно водата  преминава предоминантно интрацелуларно, които предизвиква хипотония и ЦНС симптоматика (главоболие, крампи, раздразнителност,  ЦНС депресия и/или конвулсии). Приложението наосмотичните диуретици   увеличава осмоларитета на плазмата  и спомага за  възстановяването на водното равновесие  в  организма.

Чрез  увеличаване наплазменото осмотично налягане   осмотичните диуретици екстрахират вода и от мозъка  и  очите.  Пораади това тези препарати могат да се ползват за  контролиране на острата атака от  глаукома. Манитол се ползва широко в неврологията  и неврохирургията с цел редуциране на мозъчният оток  преди и след неврохирургичната интервенция.

Инхибитори на Na/K/Cl симпортер = бримкови диуретици

Тези диуретици инхибират активноста  на горепосочения симпортер в бримката на Хенле, откъдето произхожда и името им "бримкови диуретици".

При все, че проксималните тубули реабсорбират около 65% от филтрираният натрий тези диуретици действат само в проксималната част на бримката на Хенле, защото този процес на натриева реабсорбция е най-силно изразен там.

Нй-често ползваните предствители са:

  • фуроземид и Буметанид - сулфонамидни диуретици
  • Етакринова киселлина -  дериват на феноксиацетната киселина
  • Торземид - сулфонамиден диуретик

Действието на  бримковите диуретици е обобщено на долната схема:

 

Легенда:

  • S - simporter
  • CH - йонен канал
  • BL  - базолетерална мембрана
  • ML - луминаллна мембрана

Ефект на  бримковите диуретици върху уринната скереция

Бримковите диуретици са мощни диуретици, които силно увеличават уринната екскреция респ. екскрецията на натрий (около 25%   от филтрирания  натрий), хлор, калций и магнезий. Фуроземид, но не и Буметанид притежава и сллаба инхибиторна активност върху  карбо-анхидразата, което води и до елиминация на бикарбонат и фосфат.

Всички бримкови диуретици увеличават и уринната екскреция на калий и титрабилните киселини, като последствие от увеличената уринна екскреция нанатрий в дисталните тубули. 

Инцидентното приложение на бримков диуретик увеличава уринната екскреция на пикочна  киселина, докато хроничното им приложение редуцира екскрецията на  пикочната киселина.

Чрез блокирането  на активната реабсорция на натриевия хлорид, тези диуретици генерират хипертоничен  медуларен интерстициум. Ето защо бримковите диуретици блокират сподобността на бъбреците да произвеждат концентриана урина.

Ефект на бримковите диуретици върху реналната хемодинамика

Ако обемното изчерпване вследствие употребата на бримков диуретик се предотврати чрез фллуидно заместване обобщено може да се каже, че бримковите диуретици увеличават реналния кръвен поток и  го редистрибутират в средният кортекс. Обаче този ефект е вариабилен.  Механизмът по който се увеличава ренаният кръвен поток след употребата набримков диуретик не е наапъллно изяснен, но е известно че приложението на НСПС намаля диуретичния отговор на бъбреците към бримковите диуретици,  което вероятно се дължи на подтискане на простагландин медиираното увелличение на реналния кръвен поток.

За разлика от карбоанхидразните инхибитори, бримковите диуретици не редуцират глумерулната филтрация. Приложението на бримкови диуретици стимулира отделянето на ренин, чрез въздействие с транспорта на натриевия хлорид в макула динса и ако се развие обемно изчерпване чрез рефлексна активация на симпатикуса и последващата стимулация на интрареналните барорецепптори. Простагландините вероятно играят ключова роля в медиираането на рениновото отделяне в отговор на приложението на бримков диуретик.