Глава I –

 

лекарствена абсорбция и начини на

 

приложение

Въведение

Лекарствената абсорбция и начините по които се прилагат лекарствените продукти, детерминират и размера на плазмената им бионаличност, а оттук и размера на екскрецията им.

Най-честият начин на приложение на лекарствените продукти е оралният и поради това и гастроинтестиналната абсорбция на лекарствените продукти е най-добре изучена.

Бионаличност и биоеквивалентност на лекарствените продукти

Повечето лекарства, с изключение на локално действащите продукти трябва да навлезнат в циркулацията, за да упражнят своят ефект; ако не се употребят венозно повечето лекарствени продукти се абсорбират в гастроинтестиналният тракт непълно, като има 3 причини за този феномен:

·     Лекарството се инактивира в гастроинтестиналният лумен от стомашните/чревните сокове, дигестивните ензими и/или бактериите

·     Молекулното тегло на лекарството не позволява пълна абсорбция на продукта

·     Наличен е често пресистемен или т.нар.first-pass ефект в чревната стена или черният дроб

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Заедно разгледени тези процеси обясняват защо оралната бионаличност никога не достига абсолютните 100%

Бионаличността може да бъде измерена експериментално, чрез измерване на концентрационните криви на препарата като се сравни времето за абсорбция на оралното му приложение и времето за достигане на равновесна концентрация при венозното му приложение

 

 

 

 

 

 

Много фактори определят лекарствената дезинтеграция в храносмилателната система на пациента, неговата дисперсия и разтваряне. Ето защо фармакологичните фактори са особено важни за детерминирането на лекарствената бионаличност. Важно е да се разграничат статистически сигнификантните от клинично важните разлики в тези процеси. Генетичната предиспозиция играе важна роля и в тези процеси, с нея се обяснява епидемията от Фенитоинова интоксикация в Австралия през 1968-1969 година, като при анализа на това събитие трябва да се има предвид, че там в някои лекарствени продукти са заменили калциевият сулфид с лактоза и това е допринесло също за генериране на по-висока, токсична на практика, бионаличност на Фенитоин. Дори минимални разлики в произвидството на Дигоксин могат да дадат огромни разлики в неговата бионаличност (при таблетните форми).

Тези примери повдигат въпросът дали въобще трябва да се изписват генерични продуктки ПРИ КОИТО ИМА НЕКОНТРОЛИРАНА БИОНАЛИЧНОСТ.

При генеричното създаване на лекарствените прозукти има огромни разлики в качеството и състава на екципитиентите измежду отделните производители и това често дава невероятно силни странични реакции, както и недостатъчна бионаличност. Това важи с особена сила при създаването на лекарствени форми със забавено освобождаване на активната субстанция или при препарати, които могат да се прилагат по различни начини.

Трябва да се отбележи, че абсолютната бионаличност на два генерични препарата може да е една и съща, но кинетиката им да се различава съществено: едното да притежава много по-висока плазмена концентрация отколкото другото, но по-краткотрайно действие.

Лекарите трябва да са наясно, че един и същ препарат: марковият и генеричният могат да имат различно по сила изразен краен терапевтичен ефект.

Ако фирмата производител представи доказателства, че даден генеричен препарат има същият терапевтичен ефект както и оригиналният продукт това се нарича БИОЕКВИВАЛЕНТНОСТ.

Пролекарства

Един от подходите, за подобряване на абсорбцията или дистрибуцията в трудно достъпни тъкани напр.мозъка е създаването на пролекарства, които се абсорбират по-добре и се разграждат до активна лекарствена формула след постъпването им в организма на пациента. Пример за такива пролекарства са АСЕ-инхибиторите.

Начини на приложение на лекарствените продукти

Орално приложение

За орално приложение с локален ефект на лекарственият продукт

Оралното приложение може да се ползва за предизвикване на локален ефект в гастроинтестиналният тракт на пациента. Примери за това са както антиацидите така и сулфасалазин, който отделя 5-амино киселина в колона на пациенти и предизвиква ремисия при пациентите с улцерозен колит. Месалазин представлява рН зависима акрилно покрита лекарствена формула, която ддеградира в алкалното рН на колона и така активната лекарствена формула достига до илеума на пациента. Олсалазин е пролекарство, което се състои от димер на 2 5-аминосалицилови молекули, свързани с връзка, която се разрушава от бактериите на колона.

За орално приложение със системен ефект на лекарственият продукт 

 

Оралното приложение на лекарственият продукт е по-приемливо за пациентите отколкото парентералният начин на приложение.

 

 

 

 

 

 

Пасивна дистрибуция на лекарственият продукт

Това е най-важният механизъм. Не-поляррните липидо разтворими агенти се абсорбират в червата, предимно в тънките черва на пациента, които са покрити както е известно с вили и микровили.

Активен транспорт на лекарственият продукт

Активният транспорт на лекарственият продукт изисква наличие на активен носител. Нормално се наблюдава при наличие на полярни субстанции вкл.захари, амино-киселини и витамини, които се аборбират чрез активен транспорт. Лекарства, които са аналози на тези молекули, могат да се допълват едни други или конкурират за транспорта чрез едини същи носител. Примери: Л-допа, Метотраксат, 5-флуороурацил и литий, които са свързани с натриеви йони, които са необходими за активното им транспортиране. Други фактори, които повлияват абсорбцията включват:

·     Хирургична интервенция, която взаимодейства с гастралната функция – гастроектомията редуцира абсорбцията на редица лекарства

·     Заболявания на гастро-интестиналният тракт напр.наличие на целиачно заболяване или кистична фиброза – ефекта върху лекарсствената абсорбиция на тези заболявания е непредвидим

·     Наличие на храна в гастроинтестиналната система на пациента – наличието на храна/алкохол/вода в гастроинтестиналният тракт на пациента често компрометира степента на лекарствена абсорбция и увеличава обема на мезентериалното и порталното кръвообръщение

·     Влиянието на итестиналната флора върху лекарствената абсорбция, например приложението на антибиотици може да компрометира ентерохепаталното рециклиране и така да намали ефективността на оралните контрацептиви

·     Влиянието на ензимите в гастроинтестиналният лумен

·     Обратното навлизане на лекарствените продукти в гастроинтестиналният лумен след първоначалната им абсорбция, което се осъществява чрез лекарствен транспорт осъщестявяван напр.от Р-гликопротеините

Пролонгирано лекарствено действие и лекарства със забавено освобождаване на активната субстанция

Някои лекарства с кратък елиминационе полу-живот трябва да бъдат прилагани по-често, за да се поддържа равновестната им терапевтична концентрация, което често представлява трудност за пациента. Ето защо са разработени лекарствени формули, които отделят забавено активната съставка на лекарствената формула чрез използване на равновестни инфузори на лекарството в чревният лумен на пациента – това позволява достигане на равновесна концентрация на лекарсственият продукт без да се интоксикира пациента напр.при карбамазепин. Лимитации пред лекарствата с пролонгирано действие са:

·     Транзиторното време през тънките ччерва е около 6 часа, което може да компрометира всичко

·     Ако чреният лумен е малък или интестиналният транзит е забавен напр.при възрастни и/или при хипотироидни пациенти има опасност от генериране на високи локални концентрации на препарата напр.при опиатите и трицикличните антидепресанти

·     Свръхводировката при препаратите със забавено освобождаване на активната субстанция е трудно лечимо, защото има забавена лекарсствена абсорбция

·     Лекарствените формули със ззабавено освобождаване на активната субстанция не трябва да се дъвчат или разделят на две

·     Лекарствените продукти със забавено освобождаване на активната субстанция са скъпи продукти

Букално и сублингвално приложение на лекарствените продукти

Лекарствените продъкти могат да бъдат задържани за известно време в устата, за да подействат и това се ползва при лечението на фарингити, а и на локални афтозни язви (напр.лонгети съдържащи хидрокортизон или гранули съйдържащи карбеноксолон).

Сублингвалното приложение няма предимства пред класическото орално приложение за лекарствени продукти, които нямат горепосоченият first-passметаболизъм, то е от полза само при бързо метаболизиращите се препарати, когато се цели бързо генериране на адекватни плазмени концентрации от препарата напр.Фентанил, Нитроглицени и Бупренорфин.

Ректално приложение на лекарствените продукти

Лекарствените продукти моггат да се прилагат и ректално когато се цели и евент.повлияване на патология в ректума на пациента напр.за лечение на проктит. Ползите от ректалното приложение на лекарствата са следните:

·     Избягва се излагането на лекарсственият продукт от действието на стомашно-чревните сокове

·     Прави се бай-пас на порталната циркулация, което редуцира first-pass метаболизма

·     Удачно е при пациенти, които не могат да поглъщат или имат интензивно повръщане, а и при много малки пациенти напр.за овладяване на епилептични гърчове се прилага ректално диазепам

Лекарствата, ккоито се прилагат ректално обаче могат да доведат до раздразване на ректума напр.Метронидазол се абсорбира чудесно и ректално но драдни.

Кожно приложение на лекарствените продукти

Лекарствените продукти често се прилаггат и за лечение на кожни или не заболявания. Системната абсорбция може да причини обаче нежелани странични лекарствени ефекти напр.при приложение на силни кортикостероиди за локална употреба. Естествено дермалното приложение се ползва и за генериране на равномерни плазмени концентрации на определени лекарствени продукти напр.Фентанил пластири за аналгезия, Никотинови пластири за отказване на цигарите и т.н. Факторите, които повлияват дерматологичният транспорт на лекарствените продукти са:

·     Състоянието на кожата – наличие на кожни наранявания/заболявания

·     Възрастта на пациента – кожата на новороденото транспортира по-бързо лекарсствата, отколкото кожата на възрастният пациент или хипотироидният пациент

·     Региона в който се прилага лекарството напр.ръката е с по-груба кожа отколкото кожата зад ухото, където лекарствата се транспортират най-бързо

·     Хидратаця на кожата– повишената ккожна хидратация повишава скоростта на транспорта на лекарството

·     Вид на лекарствената формула – кремовете се абсорбират по-лесно от унгвентите

Белодробно приложение на лекарствените продукти

Редица класове лекарсствени продукти като кортикостероиди, бета-2 рецепторни агонисти и агонисти на мускариновите рецептори се прилагат удачно и масово пулмонално и под фомата на аерозоли.

Някои антибиотици под формата на небулизация съще се ползват и за лечение на туберкулоза или кистична фиброза.

Физическата характеристика на лекарственият продукт също има огромно значение за генериране на системната му бионаличност при пулмонално приложение, напр.Ипратропиума е кватернерно атропиново производно, което е силно поларно и поради това почти не генерира системна бионаличност респ.не води до атропинизация на пациента; голяма част от инхалираният салбутамол обаче на практика се поглъща от пациента, но бионаличността на погълнатият салбутамол е ниска, поради което тремор се наблюдава рядко.

Белите дробове имат разгърната площ от 60-80 вадратни метра, поради което са идеално средство за приложение на газови лекарствени продукти като анестетиците за предизвикване на анестезия, а също така и на инсулин, като последният обаче не намери добър прием сред лекарите.

Назално приложение на лекарствените продукти

Гкюкортикостероидите, както и симпатикомиметичните амини могат да бъдат прилагани и назално, за генериране на локално въздействие върху назалната лигавица, но системната бионаличност е непредиктабилна и може да се развият нежелани странични еракции като напр.хипертонична криза.

Назалната мукоза има мембрано резорбтивни свойства, има особен афинитет към абсорбция на комплексните пептиди, които не могат да бъдат орално приложени защото ще се разградят от стомашния сок. Това свойство на назалната мукоза отваря терапевтична възможност някои препарати да бъдат прилагани назално вместо парентерално като напр.дезмопресин, който е аналог на антидиуретичният хормон и се ползва за лечение на захарен диабет, както и на бузерелин (аналог на гонадотропин релизинг хормона), който се ползва за лечение на рак на простатната жлеза.

Очно, ушно и вагинално приложение на лекарствените продукти

Лекарствата могат да бъдат прилагани и чрез тези органи локално, за лечение на отит, конюнктивит или вагинит; напр.ципрофлоксацин за лечение на отит/конюнктивит, натриев бикарбонат капки за почустване на ушната кал и нистатитн за лечение на кандидози вкл.вагинални. При някои пациенти и този начин на приложение генерира нежелани системни токсични ефекти, като напр.влошаване на бронхоконстрикцията при астматици, които употребяват тимолол за лечение на отворено-ъглова глаукома.

Интрамускулно приложение на лекарствените продукти

Много лекарствени продукти се абсорбират добре когато са приложени интрамускулно, като абсорбцията се подобрява при заангажиране на големи мускулни групи от тялото на пациента. Дисперсията се увеличава чрез масаж на инжекционното място. Транспорта на лекарството до системното кръвообръщение се осъществува от локалното мускулно кръвообръщение и поради това мястото на мускулно приложение има значение за степента на абсорбция на лекарственият продукт. В условията на шоково състояние циркулацията в скелетната мускулатура е редуцирана и поради това не е желателно мускулното приложение на лекарства при пациенти в шок, защото резорбцията им ще е минимална.

Лекарството трябва притежава добра водна разтворимосст, за да се приложи мускулно това е проблеми при някои широкоупотребявани препарати като диазепам и дигоксин, понеже лекарствената форма ккристализира в мястото на интрамускулно приложение. Депо-мускулни инжекции се ползват широко при лечението на психиатриччните пациенти напр.флуфеназин, арипипразол и други.

Интрамускулното приложение има обаче редица неудобства:

·     Болка на мястото на инжектирането, поради което инжектираният обем не трябва да е повече от 5 мл.

·     Парализа на периферен нерв, ако той бъде уцелен от прилагащият мускулната нижекция

·     Развитие на стерилни абсцеси на мястото на мускулното приложение

·     Мускулното приложение на лекарствените продукти води до увеличение нивата на креатин киназата в организма на пациента, което трябва да се има преввид

·     При някои лекарства мускулното приложение е по-малко ефективно от отколкото оралното им приложение

·     Интрамускулното приложение може да доведе до образуване на мускулни хематоми, които в последствие да абсцедират особено ако пациентът приема орални антикоагуланти и тогава, при тези пациенти мускулни инжекции не се прилагат

Субкутанно приложение на лекарствените продукти

Субкутанното приложение на лекарствата се влияе от същите фактори, които повлияват и интрамускулното приложение на същите, като трябва да се има предвид, че кожното кръвообръщение е по-слабо от мускулното. Понастоящем субкутанното приложение е запазено предимно за ваксинациите. В допълнение на това локалното приложение на локални анестетици може да редуцира допълнително локалното кожно кръвообръщение поради генериране на вазоконстрикция.

Забавеният ефект на лекарствата при субкутанно приложение е особено важен, което се ползва при лечение на захарният диабет – приложението на инсулин.

Венозно приложение на лекарствените продукти

Този начин на приложение има следните удобства:

·     Бързо настъпващо действие на лекарствата напр.морфин за аналгезия и фуроземид за лечение на белодробен оток

·     Пресистемният метаболизъм се избягва напр.венозното приложение на глицерил тринитрат

·     Венозното приложение е запазено за препарати, които не се резорбират чрез орално приложение напр.хепарините и гентамицин

·     Венозното приложение на лекарствата е лесно контролируем процес, който позволява прецизиране на дозировката на препарата, особено ако се ползва венозна трансфузия

Най-важните неудобства на венозното приложение са следните:

·     Веднъж приложен венозно препаратът не може да се оттегли от системната циркулация

·     При бързо венозно приложение може да се генерира висока плазмена концентрация на лекарственият продукт респ.да очакваме поява на токсичност

·     Ако венозно приложеното лекарство екстравазира може да се развият локални нежелани сстранични лекарсствени реакции напр.силна болка при екстравазация на натриев бромат

·     Неадекватното приложение на лекарство в артерия вместо във вена може да доведе до развитие на артериален спазъм респ.до развитие на исхемия на крайника дори до развитие на гангрена

Интратекално приложение на лекарствените продукти

Интратекалното приложение на лекарствата осигурява бърз техен ефект върху централната нервна система, за препарати които нормално не могат да преминат през кръвно-мозъчната бариера.

Възможно е обаче неправилната употреба на този начин на лекарствено приложение да ддоведе до развитие на невротоксичност, също така този начин на приложение изисква голяма опитност и се извършва от анестезиолозите само.