Глава ІV – антихипертензивни лекарства

Артериалната хипертония е най-честото кардиоваскуларно заболяване в наши дни, което се наблюдава в около 30% от населението. Около 60-80% от населението на Земята ще развие артериална хипертония във възрастта около 80 години. Продължителната артериална хипертония уврежда кръвоносните съдове в сърцето, бъбреците и мозъка и води до увеличена честота на реналната недостатъчност, сърдечната недостатътчност, на инсултите и деменцията. Ефективното фармакологично снижение на кръвното налягане намаля тази увреда на кръвоносните съдове и редуцира коморбидността и заболеваемостта. Много ефективни лекарства са налични понастоящем. Познанията за техния механизъм на действие е есенциален за всеки лекар. Рационалната употреба на тези препарати като монотерапия или в комбинация може да понижи кръвното налягане при наличие на минимална токсичност.

Хипертония и регулация на кръвното налягане

Диагностика

Диагнозата на артериалната хипертония се базира върху амбулаторното или не измерване на кръвното налягане. Епидемиологичните изследвания доказват, че риска за бъбреците, сърцето и мозъка е правопропорционален на повишените стойности на кръвното налягане. Дори минималните увеличения на кръвното налягане крият в себе си риска от развитие на таргетно органно увреждане. Често артериалната хипертония е асимптоматична докато не се развие органна увреда.

Етиология на хипертонията

Специфична етиологична причина за артериалната хипертония може да се установи едва при 10-15% от пациентите. При пациентите, където не може да се установи етиологична причина имаме ПЪРВИЧНА или ЕСЕНЦИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ. При пациентите със специфична етиологична причина имаме ВТОРИЧНА или СИМПТОМАТИЧНА ХИПЕРТОНИЯ. Важно да се определи ако е възможно подлежащата етиология на хипертонията като обструкция на реналната артерия (вазоренално заболяване), коарктация на аортата, феохромоцитома, болестта на Къшинг и хипералдостеронизма.

Нормална регулация на кръвното налягане

Нивото на кръвното налягане при нормо- и хипертензивни хора се образува от произведението на СЪРДЕЧНОТО ИЗТЛАСКВАНЕ умножено по ПЕРИФЕРНОТО СЪДОВО СЪПРОТИВЛЕНИЕ.

Има 5 известни контролера на кръвното налягане:

1.       Централната нервна система и по точно диенцефалона (диенцефализацията)

2.       Артериолите

3.       Посткапилярните венули (капацитентните вени)

4.       Сърцето

5.       Бъбреците

Няма да се спираме подробно на махинизмите, които участват в регулацията на кръвното налягане, защото това е направено вече в други статии качени на този сайт.

Базисна фармакология на антихипертензивните лекарства

Всичките антихипертензивни препарати въздействат върху един или повечето контролери на кръвното налягане посочени по горе.

Всички те също така имат сходна токсичност!

Удобна за практиката класификация на антихипертензивните препарати ще е тази, която ги подразделя въз основа въз основа на техния принципен регулаторен механиъм:

·         ДИУРЕТИЦИ – понижават кръвното налягане, чрез стимулиране отделянето на вода и натрий от организма, което редуцира интраваскуларния обем, а вероятно и по вруги механизми (предимно вазодилататорни)

·         СИМПАТИКОПЛЕГИЧНИ ПРЕПАРАТИ – приложението им води до намаляне на периферното васкуларно съпротивление, чрез инхибиране на сърдечната функция и увеличаване на венозния капацитет чрез дилатация на посткапилярните венули

·         ДИРЕКТНИ ВАЗОДИЛАТАТОРИ – редуцират кръвното налягане чрез релаксация на васкуларната главка мускулатура, което увеличава капацитета на кръвното русло

·         ПРЕПАРАТИ, КОИТО БЛОКИРАТ ПРОИЗВОДСТВОТО ИЛИ ДЕЙСТВИЕТО НА АНГИОТЕНЗИН – редуцират периферното съдово съпротивление и вероятно интаваскуларния обем

Лекарства, които повлияват натриевия и водния баланс на организма

Диетарната рестрикция на натрий е известна от години терапевтична мярка, която редуцира кръвното налягане при хипертоничните пациенти. С въвеждането на диуретиците в клиничната практика тази диетарна мярка май позагуби своето голямо значение, което не е редно.

Механизъм на действие на диуретиците

Диуретиците редуцират кръвното налягане чрез изчерпване на запасите на натрий в организма. Първоначално в хода на приложението им диуретиците редуцират кръвното налягане чрез редуциране на кръвния обем и сърдечното изтласкване; периферното васкуларно съпротивление може да се повиши. След 6-8 седмично приложение на диуретици сърдечното изтласкване се нормализира, а периферното васкуларно съпротивление намаля. Натрия увеличава периферното васкуларно съпротивление чрез повишаване твърдостта на кръвоносните съдове и невралната реактивност, вероятно чрез стимулиране на натриево\калциевата обмяна в посока на увеличаване на интрацелуларния калций. Тези ефекти се реверзират от приложението на диуретици или натриева рестрикция.

Приложението на диуретици самостоятелно намаля нивата на кръвното налягане с 10-15 мм.живачен стълб при повечето пациенти и самостоятелно са достатъчна терапевтична мярка при пациентите с лека до средно тежко изразена хипертония. При тежкостепенна хипертония диуретиците обикновено се ползват най-често в комбинация със симпатикоплегици и вазодилататори, за да контролира тенденцията към натриева задръжка причинена от този клас препарати.

 Употреба на диуретиците

Тиазидните диуретици са подходящи за повечето пациенти с лека до средно тежка артериална хипертония и нормална сърдечна\ренална функция. По мощни диуретици (действащи на бримката на Хенле) са подходящи при пациентите с тежка хипертония, особено ако има спад в реналната\хепаталната и\или сърдечната функция. Високите дози на тиазидите (100-200 мг/дневно) действат силно натриуриетично, но антихипертензивен ефект се наблюдава и при употреба на ниски дози тиазидни диуретици (25-50 мг/дневно). За разлика от тиазидните диуретици антихипертензивният ефект на бримковите диуретици е силно доза зависим т.е.колкото по-висока е дозата толкова по силен е диуретичният ефект на дадения бримков диуретик.

Калий съхраняващите диуретици противодействат на екцесивната загуба на калий и увеличават натриуретичния ефект на другите класове диуретици.

Алдостероновите антагонисти също така имат благоприятно въздейстие върху сърдечната функция при пациентите със сърдечна недостатъчност.

Токсичност на диуретиците

При лечението на артериалната хипертония най-честия страничен ефект на диуретиците с изкл.на калий съхраняващите диуретици е загубата на калий. При все, че хипокалемията се толерира добре при повечето пациенти, тя може да е опасна при пациентите приемащи дигиталис или при пациенти с остър миокарден инфаркт и съпътстващата го ляво вентрикуларна дисфункция. Поради това, че загубата на калий е свързана с реабсорбцията на натрий, ниско натриевата диета минимизира загубата на калия. Употребата на диуретици може също така да доведе до развитие на хипергликемия, да изчерпи запасите от магнезий в организма на пациента, да увеличи серумната концентрация на липидите и да преипитира криза от подагра. Поради това употребата на ниски дози диуретици минимизара метаболитните им ефекти, но не и за сметка на анхипертензивният им ефект.

Употребата на калий съхраняващи диуретици може да доведе до развитие на хиперкалемия, особено при пациенти с бъбречна недостатъчност, а също така и такива употребяващи АСЕ инхибитори или АІІ блокери. Употребата на Спиронолактон (стероид) е свързана с развитието на гинекомастия.

Лекарства, които повлияват функцията на симпатикусовата нервна система

При много пациенти артериалната хипертония се инициира и поддръжа от активацията или свръхактивацията на симпатикусовата нервна система. При пациентите със редно тежка и тежка артериална хипертония лекарствения режим включва и продукт, който инхибира функцията симпатикусовата нервна система. Лекарствените продукти, които повлияват симпатикусовата нервна система се класифицират в зависимост от мястото в което повлияват рефлексната дъга. Тази невроанатомична класификация позволява на клинициста да разбере по-добре различните ефекти на този субклас лекарствени продукти, а също така и да прогнозира потенциалните взаимодействия на предписаната от него лекарствена терапия.

Субкласа на симпатикоплегичните лекарства показват различна токсичност. Лекарствените продукти, които понижават кръвното налягане чрез въздействиу върху централната нервна система също така предизвикват седатация и ментална депресия, нарушение на съня и могат да доведат до развитие на нистагъм. Лекарствените продукти, които действат чрез инхибиране на трансмисията на нервните импулси през вегетативните ганглии могат да проявят токсичност поради инхибиране на парасимпатикусовата регулация в допълнение на това се развива профузна симпатикусова блокада и поради това вече не се ползват в клничината практика. Лекарствата, които действат чрез намаляне отделянето на норепинефрина от окончанията на симпатикусовата нервна система водят до развитието на т.нар.“медикаментозна симпатикоектомия“, която се проявява и с инхибиране на еякулацията и ортостатична хипотония, както и с появата на хипотония след физически усилия.  Лекарствата, които блокират постсинаптичните адренорецептори предизвикват по широк спектър от въздействия, които зависят от това точно кои рецептори се блокират.

Трябва обаче да обележим, че приложението на всички лекарствени продукти, които понижават кръвното налягане чрез въздействие върху симпатикусовата нервна система потенциират появата на компенсаторни хипертензивни механизми, които не зависят пряко от тяхното основно действие. Така например антихипертензивният ефект на тези лекарства приложени самостоятелно може да бъде лимитиран от увеличената реабсорбция на натрий чрез бъбреците и последващото от това увеличение на телесния обем на пациента. Поради тази причина симпатиколитиците са по-ефективни ако се комбинират с диуретици.

Централно действащи симпатиколитици

С изключение на Clonidin този субклас лекарствени продукти не се употребява често понастоящем.

Механизъм на действие

Приложението на централно действащите симпатиколитици редуцира отделянето на катохоламини от мозъчните вазомоторни центрове, въздействат също така и върху периферните симпатикусови неврони.

Methyldopa представлява аналог на L-dopa. След приема му се конвертира бързо до алфа-метилдопамин и алфа-метилнорепинефрин по метаболитен път, който е паралелен на синтезата на норепинефрин от допамин. Алфа-метилнорепинефрин се съхранява във везикулите на адренергичните неврони от където измества наличните количества норепинефрин. Обаче това изместване на натуралните невротрансмитери от фалшивия невротрансмитер не е отговорно за антихипертензивния ефект на продукта. Антихипертензивният ефект на Methyldopa се дължи на практика обаче на стимулация на централните алфа-адренергични рецептори от алфа-метелдопамин и алфа-метилнорепинефрин.

Антихипартензивното действие на Clonidine, 2-имидазолидинов дериват, беше открито докато лекарственият продукт е тестван като назален деконгестант. След венозно приложение Clonidin предизвиква кратковременно повишение на кръвното налягане, последвано от развитие на хипотония. Пресорния ефект на продукта се дължи на стимулация на арфа-рецепторите в артериолите. Лекарството се класифицира като частичен агонист на алфа-рецепторите. Clonidin редуцира тонуса на симпатикуса и увеличава тонуса на парасимпатикусовата нервна система, което има за последствие развитие на хипотония и брадикардия. Редукцията на кръвното налягане се придружава от редукция на нивата на циркулиращите катехоламини. Тези наблюдения показват, че Clonidine сенсибилизира мозъчните вазомоторни центрове чрез инхибиране на барорецепторите.

Тези изследвания върху действието на Methyldopa & Clonidine подсказват, че нормалната регулация на кръвното налягане заангажира централните адреноергични неврони, които модулират барорецепторния рефлекс. Clonidine & alfa-methylnorepinephrine имат по-голям афинитет към алфа-2, отколкото към алфа-1 адренорецепторите. Както вече посочихме в предна глава алфа-2 адренорецепторите са локализирани предимно пресинаптично в адренергичните неврони, концентрацията им постсинаптично е много по-малка, но това комплексно въздействие и върху постсинаптичните алфа-2 рецептори води до инхибиране активността на адренергичните неврони. Финално, Clonidine се свързва и с неадренорецепторни места, това са т.нар.”имидазолидинови рецептори”, чиято активация също допринася за развитие на антихипертензивния ефект на препарата.

Methyldopa & Clonidine обаче имат различно изразени хемодинамични ефекти: Clonidine редуцира по-силно сърдечната честота и обема на сърдечното изтласкване отколкото Methyldopa. Това, показва че тези две лекарства нямат идентични места на действие. Вероятно те действат върху различни популации неврони в мозъчните вазомоторни центрове.

Guanabenz & Guanfacine също представляват централно действащи антихипертензивни лекарства, които имат ЦНС действие подобно на Clonidine. Тхното приложение обаче няма предимства пред това на Clonidin и поради това те се употребяват понастоящем много рядко.

METHYLDOPA

Methyldopa е лекарствен продукт, който понастоящем се ползва само за лечение на артериална хипертония по време на бременността. Антихипертензивното му действие се дължи на редуциране на периферното съдова съпротивление, предизвиква вариабилна редукция на сърдечното изтласкване и сърдечната честота.

Повечето кардиоваскуларни рефлекси остават интактни след приложението на Methyldopa, ортостатичната хипотония /предимно при обем изчерпани пациенти/ е рядък феномен по време на терапията с този продукт. Едно от предимствата на продукта, е че намаля периферното съдово съпротивление и в бъбрека.

Methyldopa навлиза в мозъка чрез транспортер за ароматни аминокиселини. При приложение на стандартна доза от препарата максималния антихипертензивен ефект настъпва след 4-6 часа и персистира до 24 часа. Поради това, че антихипертензивният ефект зависи от степента на натрупването на метаболита алфа-метилнорепинефрине във везикулите на нервните окончания, антихипертензивният ефект на Methyldopa продължава известно време след преустановяване на приема му.

Най-честият страничен ефект на препарата е развитие на седатация, предимно в началото на терапията. В хода на употребата на Methyldopa може да се наблюдават проблеми с менталната концентрация, депресия, световъртеж и екстрапирамидна симптоматика. Приложението на Methyldopa увеличава секрецията на пролактин и поради това може да се наблюдава лактация, както при мъже така и при жени. Друга важна странична реакция при употребата на този продукт е позитивирането на теста на Coombs, което се наблюдава при 10-20% от пациентите, които го приемат продължително. Преустановяване приема на Methyldopa реверзира тези изменения.

CLONIDINE

Антихипертензивният ефект на продукта се дължи на редукция на сърдечното изтласкване, подтискане на сърдечната честота, релаксация на капацитивните ръвоносни съдове и намаляне на периферната васкуларна резистнтност. Намаля се периферната васкуларна резистентност и в бъбреците, поддржа се обаче адекватен ренален кръвен поток. По-често от Methyldopa предизвиква развитие на ортостатична хипотония. Свръх употребата на Clonidine парадоксално води до елевация на артериалното кръвно налягане.

Clonidine е липидоразтворим продукт и лесно преминава през кръвно мозъчната бариера. Поради краткият си плазмен полу-живот, както и поради това че антихипертензивният ефект на продукта зависи директно от плазмените му концентрации, Clonidine трябва да се прилага два пъти дневно.

Най-честите странични реакции от употребата на Clonidine са сухота в устата и седатация. Продукта не трябва да се употребява при пациенти в депресия, а ако такава се развие в хода на приложението му Clonidine трябва да се спре от употреба. Едновременната употреба на Clonidine и трициклични антидепресанти може да блокира антихипертензивния ефект на продукта. Внезапото преустановяване употребата на препарата може да доведе до разивите на тежкостепенна хипертонична криза, ето защо употребата му трябва да се преустановява постепенно.  

Ганглиоблокери

Този клас лекарствени продукти блокират активацията на постганглионарните вегетативни неврони от ацетилхолина. Ганглиоблокерите не са често упатребявани лекарствени продукти понастоящем и поради техния токсичен ефект.

Ганглиоблокерите компетититвно блокират никотиновите холинорецептори на постганглионарните нерврони, както в симпатикусовата, така и в парасимпатикусовата нервна система. В допълнение на това тези лекарства блокират и никотиновия ацетилхолинов канал, по механизма по който го правят никотиновите невромускулни блокери.

Страничните реакции на ганглиоблокерите са продължение на техния основен лечебен ефект и включват развитие на симпатикоплегия, /екцесивна ортостатична хипотония съчетана със сексуална дисфункция/ и парасимпатикоплегия /констипация, уринна ретенция, екзацербация на глаукома и сухота в устата/. Тази тежкостепенна токсичност е главната причина ганглиоблокерите да не се употребяват повече.

Адренерегични блокери

Този клас лекарствени продукти упражняват антихипертензивен ефект чрез предотвратяване на нормалното физиологично отделяне на норепинефрин от от постганглионарните симпатиксукови неврони.

GUANETHIDINE

При употреба на високи дози от Guanethidine може да се наблюдава тежостепенна симпатикоплегия. Поради това токсичността на този препарат се дължи на развитието на т.нар.”фармакологична симпатикектомия”, която се проявява с ортостатична хипотония, диария е нарушение на еякулацията. Guanethidine е слабо поляризиран препарат и поради това трудно преминава през кръвно мозъчната бариера и поради това не притежава централни ЦНС ефекти.

Приложението на Guanethidine инхибира отделянето на норадреналин от симпатикусовата нервна система, което предизвиква развитието на по-горе описаната симпатикоплегия. Guanethidine се транспортира през невролнната мембрана по същият път, по който се транспортира норадренилина /предимно обратно поемане/. След навлизането на Guanethidine в неврона, той се концентрира във невронните везикули, откъдето измества норадреналина. Поради това, че наличието на нормално обратно поемане на Guanethidine е есенциално важно за неговото действие, лекарства които блокират това обратно поемане ще блокират и действието на Guanethidine.

Поради това, че Guanethidine има продължителен плазмен полу-живот /5 дни/, развитието на симпатикоплегията настъпва постепенно и персистира няколко дни до седмица след преустановяване приема на продукта.

Токичността на Guanethidine е свързана с неговото действие и беше описана по-горе /симпатикоплегия/.

RESERPINE

Reserpine е алкалоид добит от корените на индиското разстение Rauwolfia respentina и представлява един от първите антихипертензивни препарати. Понастоящем се употребява много рядко, поради наличие на силно изразени странични ефекти.

 Приложението на Reserpine блокира способността на адренергичните трансмитерни везикули да поемат и съхраняват биогенни амини, поради взаимодействието на Reserpine с везикуларния мембрано-асоцииран транспортер. Този ефект се развива в цялата нервна система на пациентът и води до редукция в в нивата на серотонин, норадреналин и допамин в централните и периферни неврони на пациента. Хромафинните везикули в надбъбречните жлези също се изпразват от биогенни амини, но при тях този процес е по-слабо изразен. Въздействието на Reserpine върху адренергичните трансмитерни везикули е необратимо и ефекта предължава няколко дни след елиминирането на Reserpine от тялото на пациента.

За антихипертензивният ефект на Reserpine най-голямо значение има въздействието му върху периферните неврони, но не трябва да на се отчита и ефектът му върху ЦНС. Reserpine преминава успено през кървно-мозъчната бариера и изчерването на биогенните амини в ЦНС води до развитие на седатация, ментална депресия и парконсон подобни симптоми. Ако се ползват ниски антихипертензивни дози Reserpine се наблюдава също кардиодепресивно действие респ.намаление на сърдечното изтласкване, но и намаление на периферното васкуларно съпротивление.

Независимо от размера на използвана терапевтична доза приложението на Reserpine води до лекостепенна артостатична хипотония. Използването на високи дози Reserpine може да доведе до развитие на екстрапирамидна симптоматика, като ефекто да наподобява клиниката при болест на Паркинсон – това се дължи на изчерпването на допамин от корпус стриатум в ЦНС. При все, че тези централни ефекти не са често наблюдавани те могат да се развият дори месеци след началото на приложението на Reserpine. Ако имаме положителна анамнеза за наличие на депресия при хипертония или той страда от заболявания които предразполагат към развитието на депресия като ХОББ/захарен диабет Reserpine не трябва да се употребява въобще. Приложението на Reserpine има и а последица развитие на гастроинтестинална токсичност: повишение на киселинната секреция, стомашни крампи и/или диария, ето ащо Reserpine не трябва да се употребява също така при пациенти страдащи от пептична язва.

АДРЕНОРЕЦЕПТОРНИ АНТАГОНИСТИ

Детайлна информация за фармакологията на алфа-/бета-блокерите ще бъде предоставена в друга статия.

ВАЗОДИЛАТАТОРИ

В тази група се включват оралните вазодилататори като HYDRALAZINE & MINOXIDIL; парентералните вазодилататори като NITROPRUSSIDE & DIAZOXIDE & FENOLDOPAM + БЛОКЕРИТЕ НА КАЛЦИЕВИТЕ КАНАЛИ и нитратите /орални + парентерални/.

Механизма на действие на вазодилататорите не е единен, както е показано по-долу:

·         Отделяне на азотен окис от ендотела на кръвоносните съдове – нитропрусид, нитратите и ацетилхолина

·         Редукция на навлизането на Са в гладката мускулатура – калциевите блокери

·         Отваряне на алиевите канали, което има и за последствие хиперполаризация на гладката мускулатура – оралните вазодилататори действат по този механизъм

·         Активация на допаминовите рецептори - фенолдопам

ПРИЛОЖЕНИЕТО НА ВСИЧКИ АНТИХИРЕТЕНЗИВНИ ВАЗОДИЛАТАТОРИ води до дилатация предимно на артериолите !!!

HYDRALAZINE

Хидралазин представлява хидразинов дериват, чието приложение дилатира артериите, но не и вените. Понастоящем се ползва рядко като монотерапия, защото бързо се развива тахифилаксия към приложението му. Ползва се предимно като част от комбинирана антихипертензивна терапия при пациенти с малигнена артериална хипертония. Комбинацията от Хидралазин + нитрати е особено ефикасна при лечение на хронична сърдечна недостатъчност и се ползва и в наши дни, особено при афро-американци.

Хидралазин при все, че се абсорбира добре при орално приложение, бързо се метаболизира в черния дроб /first-pass ефект/ т.е.оралната му бионаличност ще е ниска /около 25% от приетата доза/ и вариабилна. Като логическо последствие бързите ацетилатори ще имат по голям first-pass ефект и при тях ще има по-нисък антихипертензивен отговор, отколкото при бавните ацетилатори. Плазменият полу-живот на Хидралазин варира между 1.5-3 часа, но васкуларният му ефект персистира по-дълго поради свързването на Хидралазин с периваскуларните тъкани. Хидралазин се прилага в дневна доза между 40 и 200 мг. Приложението на високи дози Хидралазин се асоциира с развитието на лупус-подобен синдром; прилага се в 2-3 равнодозови приема.

Най-честите странични реакции на Хидралазин са: гадене/повръщане; палпитации; анорексия; подуване и флаш синдром. При пациенти с исхемична болест на сърцето приложението на Хидралазин може да провокира рефлексна тахикардия и евент.исхемични аритмии. Ако евент.се ползват ози над 400 мг/дневно може да се провокира появата на лупус-подобен синдром, който не се асоциира с ренална увреда и изчезва спонтанно след преустановяване приема на Хидралазин. Периферната невропатия, както и лекарствено асоциираната треска са други сериозни, но редки ефекти от приложението на този лекарствен продукт.

MINOXIDIL

Миноксидил е много ефективен орален вазодилататор, чиито ефект се развива вследствие отварянето на калиевите канали в гладката васкуларна мускулатура. Миноксидил е пролекарство, което се метаболзира до активинят си метаболит – Миноксидил сулфат. Препаратът се ползва предимно след като настъпи тахифилаксия от приложението на Хидралазин или когато последния не е ефикасен, както и при пациенти с ренални увреди, които по принцип не реагират добре на терапията с Хидралазин.

За съжаление пирложението на Миноксидил се асоциира с по-често развитие на рефлексна симпатикусова стимулация, както и с флуидна задръжка, поради което е задължително приложението на Миноксидил да се комбинира с едновременното приложение на бета-блокер + бримков диуретик!

SODIUM NITROPRUSSIDE

Sodium Nitroprusside е мощен парентерален вазодилататор, кото се ползва за лечение на тежкостепенни хипртнични кризи, както и при тежкостепенна кардиална астма. Натриевият нитропрусид дилатира както артериалните, така и венозните кръвоносни съдове, което води до редукция на периферната васкулрна резистентност, както и до редуциране на венозното обратно пълнене на сърцето. Действието на Натриевият Нитропрусид се дължи на увеличение на интрацелураният цикличен гуанозин-монофосфат, което води до гладкомускулна съдова релаксация.

При липса на сърдечна недостатъчност, употребен само на фона на малигнена хипертонична криза натриевият нитропрусид редуцира ефективно периферната васкуларна резистентност, но почти не повлиява размера на сърдечното изтласкване или леко го намаля.

Приложен парентерално натриевият нитропрусид се етаболизира бързо от еритроцитите, като следствие от този метаболизъм се отделя азотен окис и цианид, който допълнително се метаболизира от митохондриалният ензим „роданидаза” в условията на наличен серен донор до по-малко токсичният тиоцианид, който се елиминира през бъбреците. Натриевият Нитропрусид бързо редуцира нивата на кръвното налягане, но след преустановяване на приложението му постефектът продължава 1-10 минути. Прилага се чрез венозна инфузия. Натриевият Нитропрусид е съединение чувствително към ваздействието на светлината, поради което банката трябва да се покрие със светлоотразително фолио. Приложението на натриевия нитропрусид започва във възможно най-ниската доза и постепенно при нужда се дозата може да се увеличи до 10 гами/кг/минута. Високите дози, както и продълителната инфузия с продукта могат да доведат до развитието на цианидно отравяне!

Натриевият нитропрусид е токсичен лекарствен продукт: натрупване на цианид, метаболитна ацидоза, аритмии, както и екцесивна хипотония са все прояви на токсичността му. Ако при употреба на ниски дози натриев нитропрусид се наблюдава цианидна токсичност, това означава че пациентът има дефект в метаболизма на цианидите. При пациенти с ХБН тиоцианида може да акумулира, което ще доведе до развитие на психоза, негативна промяна в менталния статус на паиента, конвулсии и мускулни спазми. Много рядко вследствие приложението на натриев нитропрусид може да се наблюдава развитие на преходин хипотироидизъм, поради това че тиоцианида инхибира обратното поемане на йод от щитовидната жлеза. 

DIAZOXIDE

Диазоксид е друг ефективен парентерален вазодилататор, който се ползва за лечение на хипертензивни спешности. Понастоящем се употребява сравнително рядко.

Диазоксид притежава химична структура сходна на тази на тиазидните диуретици, свързва се интернизвно с албумин и периваскуларните тъкани, метаболизира се частично, но половината от приложеното количество се елиминира в непроменен вид чрез бъбреците. Началото на ефекта от приложението на продукта настъпва след около 5 минути и продължава 4-12 часа. Прилага се в пърночалано малка доза от 50-150 мг/венозно, но може да се приложат и по-високи дози Диазоксид. Повечето пациенти реагират добре при приложението на 1 доза, но при някои могат да се наложат приложението на 2-4 нови дози. Диазоксид може да се приложи и като венозна инфузия в доза 10-30 мг/минута. При пациенти с ХБН поради наличната хипопротеинемия ефекта на Диазоксид настъпва по бързо и е по силен поради редуцираното протеинно свързване. Желателно е продукта да се употребява едновременно с бета-блокер с цел профилактика на рефлекторната тахикардия.

Най-важното проявление на токсичността на продукта е ортостатичната хипотония, която може да е толкова силна, че да доведе до развитие на миокарден инфаркт или мозъчен инсулт. Може също така да се провокира и пристъп на ангина пекторис.

Приложението на Диазоксид инхибира отделянето на инсулин от панкреаса и поради това продукта се ползва и за лечение на хипогликемията при пациенти с инсулином, но при пациенти с ХБН може по-често да се наблюдава и хипергликемия. За разлика от тиазидните диуретици, приложението на Диазоксид води до задръжка на натрий и вода от бъбреците, но поради това че най-често продукта се ползва кратковременно това е без някаква особена клинична сигнификантност.

FENOLDOPAM

Препаратът представлява периферен артериоларен вазодилататор, който се ползва за лечение на хипертензивни спешности, както и за лечение на постоперативна хипертония. Действа като агонист на D-1 рецепторите, което има за последствие артериолна вазодилатация и развитие на натриуреза. Бързо се метаболизира в черния дроб, главно чрез конюгация; плазменият му полу-живот е 10 минути. Прилага се чрез продължителна венозна инфузия с начална скорост 0.1 гами/кг/минута, като ако е необходимо дозата може да се увеличи до максималната от 1.5 гами/кг/минута. Както и при другите вазодилататори главната токсичност на препарата е развитие на хипотония, тахикардия и флаш-реакции; увеличава също така интраокуларното налягане и не трябва да се ползва при пациенти с глаукома.

Блокери на калциевите канали

В допълнение към техният антиангинален и антиаритмичен ефект, този клас препарати редуцират периферната съдова резистентност и намалят нивата на кръвното налягане. Механизмът на тяхното действие е блокиране навлизането на калция в клетките на гладката мускулатура.

Всички представители на калциевите антагонисти са еднакво ефективни за понижаване нивата на кръвното налягане. Никой още не е доказал, че един препарат е по-силен от другите представители на групата. Само хемодинамичните разлики на отделните представители са основание за прилагане на индивидуални антихипертензивни терапии. Верапамил и Дилтиазем обаче имат известно кардиодепресивно действие, като Верапамил е по-мощен ардиодепресант от Дилтиазем. При употребата на недихидпорипиридини се равива рефлексна симпатикусова активация /тахикардия/ и поради това те трябва да се употребяват винаги едновременно с бета-блокери.

Антихипертензивните дози на калциевите блокери са еднави с антиангиналните им дози. Някои изследвания показват повишен риск от развитие на остър миокарден инфаркт ако се употребява кратко действащ Нифедепин за лечение на хипертензивни спешности.

Представителите за парентерална употреба се използват когато оралната терапия не е възможна.

Инхибитори на Ангиотензин

Ренин, Ангиотензин и Алдостерон игратя важна роля в регулацията на кръвното налягане и в генезата на артериалната хипертония при някои пациенти. Около 20% от хипертониците имат повишена ренинова активност.

Ренин се отделя от кортекса на бъреците в отговор на налична хипотония, стимулация на симпатикусовата нервна система и/или увеличена натриева концентрация в дисталните бъбречни тубули.

В сайта са публикувани няколко статии, които детайлно описват дейността на ситемата ренин-ангиотензин-алдостерон.

За отбелязване, е обаче че дори при пациенти с ниска ренинова активност /също около 20% от хипертоницитие/ тези препарати също водят до развитие на хипотония.

Понастоящем има 3 класа препарати, които повлияват ефективно системата ренин-ангиотензин-алдостерон:

·         

АСЕ инхибитори

·         АII инхибиторите

·         Орално активните ренинови антагонисти