Глава ІІІ – адренорецепторни агонисти и симпатикомиметици

 

Симпатикусовата нервна система е важен регулатор на всички органи и системи. Това е особено видно при регулацията на артериалното и венозното кръвно налягане.

 

Ултимативният ефект от въздействието на симпатикуса се проявява чрез отделяне на норадреналин от нервните терминали, което активира адренорецепторите на постсинаптичните места. Като последствие от различни външни и вътрешни стимули (напр.дисстрес и/или стрес) адреналната медула отделя епинефрин, който се траспортира от кръвта до таргетните органи. С други думи епинефрин действа като хормон, докато норадреналин като невротрансмитер! Лекарствата, които имитират действието на адреналин/норадреналин се наричат СИМПАТИКОМИМЕТИЦИ.

 

Симпатикомиметицити могат да бъдат класифицирани в (1) зависимост от вида на тяхното въздействие и (2) в зависимост от това какъв спектър от рецептори активират. Някои от тези лекарства като адреналин и норадреналин са т.нар.ДИРЕКТНИ АГОНИСТИ т.е.директно взаимодействат с адренорецепторите.

 

Други са ИНДИРЕКТНИ АГОНИСТИ, защото тяхното действие зависи от способността им да увеличават действието на ендогенните катехоламини. Индиректните агонисти действат по два главни механизма:

 

1.       Могат да изместят ендогенните катехоламини от местата на тяхното съхранение в адренергичните нервни окончания

 

2.       Да инхибират обратното поемане на ендогенните катехоламини, които вече са отделени от адренергичните нервни окончания или инхибират метаболизма на норадреналин в организма (инхибиране на моноамин оксидазата и катехол-0-металтрансферазата)

 

Някои лекарства са както директни, така и индиректни агонисти!!!

 

И двата класа симпатикосуви агонисти ултимативно активират адренорацепторите, което води до поява на характерните ефекти на ендогенните катехоламини.

 

Фармакологичният ефект на директните агонисти зависи от тяхния начин на приложение, относителния им афинитет към адренергичните рецептори в таргетните тъкани. Фармакологичният ефект на индиректните агинисти са по силни при състояния на повишен тонус на симпатикусовата система.

 

Молекулярна фармакология на симпатикомиметиците

 

Ефектът на катехоламините в организма се медиира от рецептори разположени върху клетъчната повърхност. Адренорецепторите са класически G протеин съдържащи рецептори (подробна информация за които дадохме в глава І-ва и ІІ-ра). Четъртичната структура на рецепторния протеин е следната: той съдържа нишковиден N терминал, който вълнообразно пронизва клетъчната мембрана и образува 3 екстра- и 3 интрацелуларни протеинни бримки (интрацелуларните протеинни бримки се наричат С-терминал).

 

Самият адренорецептор е разположен интрацелуларно и структурата му се състои от 3-те интрацелуларни протеинни бримки, а агониста се свързва с екстрацелуларните протеинни бримки на G протеина.

 

Самият G протеин съдържа 3 субединици (алфа-, бета-  и гама). G протеините се класифицират в зависимост от вида на техните алфа-субединици. G протеина е от особена важност за аденорецепторната функция. Той се подразделя, както вече казахме (въз основа на алфа субединиците си на G протеин (стимулиращ вид) и G протеин (инхибиторен вид).

 

Адренорецепторите са идентифицирани фармакологично, като първоначално са били идентифицирани алфа рецепторите, които имат следната потенция Адреналин >> Норадреналин >> Изопротеренол, после са идентифицирани бета рецепторите, които имат следната потенция: Изопротеренол >> Адреналин >> Норадреналин. Разработването на селективни антагонисти е довело по емперичен път откриване на субтипове на тези рецептори, които са идентифицирани финално чрез молекулярно клониране. Сега ние вече знаем, че уникални гени са отговорни за образуването на всеки рецепторен субтип. Кратко сумаризиране на наличната към момента информация за адренорецепторите е дадена в долната таблица.

 

Рецептор

 

Агонист

 

Антагонист

 

Молекулярен ефест от активацията на рецептора

 

Алфа 1 тип

 

Фенилефрин

 

Празозин

 

Увеличава конц.на IP 3 & DAG

 

Алфа 1а

 

 

 

 

Алфа 1в

 

 

 

 

Алфа 1d

 

 

 

 

Алфа 2 тип

 

Клонидин

 

Йохимбин

 

Намаля концентрацията на цАМФ

 

Алфа 2а

 

Оксиметазолин

 

 

 

Алфа 2в

 

 

Празозин

 

 

Алфа 2с

 

 

Празозин

 

 

Вета тип

 

Изопротеренол

 

Пропранолол

 

Увеличава концентрацията на цАМФ (общ рецепторен ефект)

 

Бета 1

 

Добутамин

 

Бетаксолол

 

 

Бета 2

 

Албутерол

 

Бутоксамин

 

 

Бета 3

 

 

 

 

Допаминов тип

 

Допамин

 

 

 

D 1

 

Фенолдолам

 

 

Увеличава концентрацията на цАМФ

 

D 2

 

Бромокриптин

 

Арипипразол (Абилифай)

 

Намаля конц.на цАМФ

 

D 3

 

 

 

 

D 4

 

 

Клозапин (Лепонекс)

 

Намаля конц.на цАМФ

 

D 5

 

 

 

 

 

Както и другите катехоламини така и Допамин упражнява своя биологичен ефект чрез свързването си с допаминегрични рецептори, които са с най-висока концентрация в ЦНС, както и в спланхникосовата и реналната мускулатура. Характерно за част от допаминергичните рецептори, че има при тях детерминиран генетичен полимофизъм, което обяснява спацифичната чувствителност на всеки пациент страдащ от психози към действието на новите атипични антипсихотици.

 

Рецепторни субтипове

 

Алфа адренорецептори

 

Активацията на алфа1 рецепторите води до увеличаване на вътреклетъчната концентрация на калций, а също така води до увеличаване навлизането на калций в клетката.

 

 Активацията на алфа2 адренорецепторите инхибира аденилциклазната активност иводи до намаляне на вътреклетъчната концентрация на цАМФ.

 

Бета рецептори

 

Активацията и на 3-те вида бета адренорецептори води до стимулация на аденилциклазата и до повишена конверсия на АТФ до цАМФ (увеличава се вътрешната енергия на клетката). Бета рецепторната активация също така промотира релаксацията на гладката мускулатура, които не означава обаче, че трябва да ползваме Салбутамол за лечение на бъбречна или билиарна колика (минилана бета рецепторна концентрация) – този ефект е максимално изразен в гладката мускулатура на бронхите, където концентрацията на бета рецепторите е много висока. Функцията на бета3 рецепторите все още е неясна.

 

Допаминергични рецептори

 

Активацията на D1 рецепторите се асоциира със стимулация на аденилциклазата. Активацията на D2 рецепторите напротив инхибира аденилциклазната активност, калиевите канали се отварят и калциевия инфлукс намаля. Инихибирането на D2 рецепторите е ключов момент в терапията на острите и хронични психози (параноидна шизофрения).

 

Органни/системни ефекти на симпатикомиметиците

 

Кардиоваскуларна система

 

Те са силно отчетливи поради високата концентрация на адренорецепторите в кардиоваскуларната система на сърцето, както и в частта от ендокринната и невроналната системи, които отговарят за регулацията на кардиоваскуларната система.

 

Ефект от алфа1 рецепторната активация

 

Алфа1 рецепторите са широкоразпространени във васкуларното легло /мрежа/ и тяхната активация води до поява на едновременна венозна и артериална вазоконстрикция. Приложението на класическият алфа агонист Фенилефрин води до поява на повишание в артериалното налягане и намаление на венозният капацитет. Развива се доза зависимо повишение на кръвното налягане. При наличие на нормални кардиоваскуларни рефлекси активацията на барорецепторите ще доведе до увеличаване тонуса на вагуса (инхибиране на тонуса му)  и това ще доведе до отчетливо давабяне на сърдечната честота. Ако има патологични кардиоваскуларни рефлекси сърдечната честота ще се повиши. Тази брадикардия не води до намаляне на сърдечното изтласкване,защото увеличеното венозно пълнене на сърцето противодейства на това, като нетен ефект ударният обем дори може да се увеличи! Директната стимулация на сърдечните алфа1 рецептори води до поява на положителен инотропен ефект.

 

При пациенти с увредена вегетативна нервна система (напр.приналичие на диабетна полиневропатия) се наблюдава СВРЪХЧУВСТВИТЕЛНОСТ към действието на алфа1 миметиците, което налага използване на ниски дози от тях при тази категория пациенти. Това обаче може да бъде и терапевтично предимство!!

 

Ефект от алфа2 рецепторната активация

 

Алфа2 рецепторите са налични във васкулатурата и тяхната активация води до поява на вазоконстрикция. Този ефект обаче се наблюдва само при бързо винозно приложение на техните миметици или при ползване на масивни орални дози от алфа2 миметик. Алфа2 блокерите се ползват за лечение на артериална хипертония, особено при мъжете с аденом на простатната жлеза. При пациенти с чиста автономна недостатъчност, която се характеризира чрез неврална дегенерация на постганглионарните неврални фибри приложението на Клонидин може да има парадоксален хипертензивен ефект, защото централният симпатиколитичен ефект на Клонидин става иревалентен, докато периферният вазоконстрикторен ефект остава интактен.

 

Ефект от бета рецепторната активация

 

 Хипертензивният ефект, който се развива след бета рецепторната стимулация зависи от концентрацията на бета рецепторите в сърцето и васкулатурата. Стимулацията на бета рецепторите в сърцето води до увеличаване на сърдечното изтласкване чрез (1) увеличаване на контрактилитета и/или (2) чрез дирекна стимулация на синусовият възел и последвалата от това тахикардия. Бета агонистите намалят периферната васкуларна резистентност чрез активацията на В2 рецепторите в някои области като напр.скелетната мускулатура. Изопротеренол е неселективен бета агонист, който активира както В1 така и В2 рецепторите, нетният ефект от приложението му е слабо увеличаване на систолното кръвно налягане и леко намаление на диастолното кръвно налягане, средното кръвно налягане намаля.

 

Директният ефект на бета миметиците върху сърцето се обуслява предимно от активацията на В1 рецепторите, при все че при сърдечна недостатъчност се активират и В2 рецепторите (в по малка степен и алфа рецепторите), което трябва да се има предвид при взимане на терапевтични решения. Активацията на бета рецепторите води до повишено навлизане на калций в сърдечните клетки, което има своите електрически и механични последствия. Пейсмейкърната активност както при нормални условия (синусов възел) така и при абнормални условия (мрежа на Пуркине) се увеличава – ПОЗИТИВЕН ХРОНОТРОПЕН ЕФЕКТ. Проводимостта през АV възела се увеличава – ПОЗИТИВЕН ДРОМОТРОПЕН ЕФЕКТ, а рефрактерният период намаля. Вътрешния контрактилитет се увеличава – ПОЗИТИВЕН ИНОТРОПЕН ЕФЕКТ, а релаксацията се повишава. ТРЯБВА ДА СЕ ИМА ПРЕДВИД, ЧЕ ТЕЗИ ЕФЕКТИ СЕ НАБЛЮДАВАТ САМО ПРИ ДЕНЕРВИРАНО СЪРЦЕ т.е.при липса на рефлекси. Физиологичната стимулация на сърдечните бета рецептори води до увеличаване на обема на коронарното кръвоснабдяване. Експресията на В3 рецепторите в сърцето засега си остава енигма.

 

Ефект от стимулацията на допаминовите рецептори

 

Приложението на Допамин промотира вазодилатацията в реналните, спланхникусовите, коронариите и други резистентни на повлияване кръвоносни русла, чрез активация на D1 рецепторите. Реналният ефект на Допамин се изразява в стимулиране на диурезата в условия на олигоанурия. Активацията на пресинаптичните D2 подтиска отделянето на норадненалин, но не е известно дали това спомага за разгръщането на кардиоваскуларният ефект на Допамин. В допълнение на гореказаното приложението на Допамин активира В1 рецепторите в съцето, приложен в ниски дози Допамин намаля периферната резистентност, приложен въ високи дози активира васкуларните алфа рецептори и води до поява на вазоконстрикция. Следователно приложението на високи дози Допамин може да имитира действието на Адреналин.

 

Некардиачни ефекти на симпатикомиметиците

 

Адренорецепторите са налични виртуално във всички органи.

 

Активацията на В2 адренорецепторите в бронхиалната мускулатура води до поява на БРОНХОДИЛАТАЦИЯ.

 

В окото радиалния папилярен дилататор на ириса съдържа алфа рецептори и активацията им чрез приложение на фенилефрин води до поява на мидриаза. Алфа стимулацията в окото също така води до НАМАЛЯНЕ на интраокуларното налягане (увеличава се оттока на хумор от окото). За разлика от това бета агонистите имат малък ефект върху вътреочното налягане, но бета блокерите намалят образуването на вътреочна течност и се ползват успешно за редуциране на вътреочното налягане. Глаукомата е водеща причина за настъпване на слепота.

 

В генитоуринарния тракт, основата на пикочният мехур, уретралните сфинктери и простата се съдържат голямо количество рецептори, които медиират контракциите и промотират задържането на урината в пикочният мехур.Това обяснява защо приложението на алфа1 стимулатори води до уринна ретенция. Активацията на алфа рецепторите в дуктус еференс на тестисите, семанилните везикули и простата играе голяма роля при нормалната еякулация. Декръвоснабдяването на еректилните тъкани след еякулацията се осъществява посредством отделяне и на невропептид Y от симпатикусовите неврони.

 

В слюнните жлези се съдържат адренорецептори, които регулират секрецията на амилаза и вода. Обаче приложението на някои симпатикомиметици като Клонидин предизвикват появата на сухота в устата. Механизмът по който се развива тази странична реакция все още е неясен.

 

Апокринните потни жлези разположени по палмарната повърхност на ръката и някои други области отговарят на адренорецепторна стимулация с увеличена продукция на пот.

 

Симпатикомиметиците могат да повлияят и основния метаболизъм на организма. Активацията на бета рецепторите разположени по липоцитите води до повишена липолиза и увеличено отделяне на свободни мастни киселини и глицерол в кръвта. Човешките липоцити обаче съдържат и алфа2 рецептори, които инхибират липолизата чрез намаление на интрацелуларните нива на цАМФ. Симпатикомиметиците стимулират и гликогенолизата в черния дроб (този ефект се медиира чрез активацията на бета и алфа1 чернодробно локализирани  рецептори). Приложени във весоки дози симпатикомиметиците могат да предизвикат появата на метаболитна ацидоза. Активацията на панкреасните бета и алфа1 рецептори предизвиква намалено отделяне на инсулин.

 

Катехоламините са вжни ендогенни регулатори на хормоналната секреция: секрецията на ренин се стимулира от бета1 и инхибира от алфа2 рецепторите; бета блокерите намалят кръвното налягане при пациенти с артериална хипертония и чрез подтискане на рениновата секреция. Адренорецепторите също модулират секрецията на паратироидният хормон, калцитонина, тироксина и гастрина. Във високи концентрации епинефрин предизвиква левкоцитоза.

 

Действието на симпатикомиметиците върху нервната система варира драматично в зависимост от тяхната способност да преминават през кръвно мозъчната бариера. По принцип повечето симпатикомиметици нямат добра ЦНС пенетрация и преминават през кръвно мозъчната бариера само ако са приложени във високи концентрации. Периферните ЦНС ефекти на симпатикомиметиците са подобни на тези които се наблюдават при повишено общо безпокойство като тахикардия и тремор. Некатехоламиновите симпатикомиметици като амфетамините имат добра ЦНС пенетрация и предизвикват разнообразни централни ЦНС ефекти: от леко повишение на вниманието и концентрацията до подтискане на апетита  и до развитие на остра шизофренна психоза.

 

 Специфични симпатикомиметични лекарства

 

Ендогенни катехоламини

 

Epinephrine (Adrenaline)

 

Epinephrine е агонист както на бета така и на алфа адренорецепторите. Много мощен вазоконстриктор и сърдечен стимулант. Повишаването на систолното налягане, след приложение на Епинефрин се дължи на неговият позитивен инотропен и хронотропен ефект върху сърцето (предоминантно чрез активация на бета1 рецепторите), както и на вазоконстрикция на периферните съдове индуцирана от активация на алфа рецепторите. Епинефрин активира също така бета 2 рецепторите в някои кръвоносни съдове напр.тези в скелетната мускулатура, което обаче води до тяхната дилатация. Следователно тоталната периферна резистентност може да спадне, което обяснява спада на диастолното кръвно налягане след приложението на Епинефрин. Активацията на бета 2 рецепторите в скелетната мускулатура води до засилен кръвоток в нея по време на физически упражнения. ПРИ ФИЗИОЛОГИЧНИ УСЛОВИЯ Епинефрин действа като ХОРМОН.

 

Norepinephrine (Noradrenaline)

 

Noradrenaline е агонист на  алфа 1 и алфа 2 рецепторите, активира също така бета 1 рецепторите, но афинитетът му към бета 2 рецепторите е по слаб отколкото на Адреналин. Следователно Норадреналин увеличава както диастолното така и систолното кървно налягане. След приложението му се активират обаче и барорецепторите, което противодейства до известна степен на директният позитивен инотропен ефект на препарата.

 

Dopamine

 

Dopamine е междинен прекурсор в синтезата на нордареналин. Ендогенният Допамин има значение за регулацията в екскрецията на вода и натрий от бъбреците, както и за поддържане на адекватна ренална функция. Допамин е важен невротрансмитер в ЦНС, неговията дефицит в базалните ганглии води до поява на болест на Паркинсон, която се лекува с приложението на допаминовият прекурсор Леводопа. Допаминовите рецептори в ЦНС се блокират в различна степен от антипсихотичните лекарствени средства.

 

Директно действащи симпатикомиметици

 

Phenylephrine

 

Фенилефрин не е катехолдериват и поради това не се инактивира от СОМТ и има по продължителен ефект отколкото катехоламините. Относително чист алфа 1 агонист. Притежава мидриатичен и деконгестиращ ефект, увеличава стойностите на кръвното налягане.

 

Midodrine

 

Мидодрин е пролекарство, което се метаболизира ензимно до ДЕЗГЛИМИДОДРИН, който е селективен алфа 1 рецепторен агонист. Пиков ефект на действието обаче настъпва около 1 час след приложението на препарата. Основното показание на препарата е лечение на ортостатична хипотония, поради нарушение във функциите на вегетативната нервна система.

 

Methoxamine

 

Метоксамин действа по подобие на Фенилефрин, но има по продължително действие; може да причини вагално медиирана тахикардия.

 

Алфа 2 селективни агонисти

 

Алфа 2 селективните агонисти имат способността да намалят нивата на кръвното налягане чрез въздействие предимно върху ЦНС, защото локалното им парентерално приложение води до развитие на вазоконстрикция. Тези лекарства (клонидин, метилдопа, гуанфацин и гуанабенз) са особено полезни за лечението на артериалната хипертония. Седатацията е основният страничен ефект на този клас препарати. Новите поколения алфа 2 агонисти (Моксонидин, Рилменитин) имат афинитет към имидазоловите рецептори също така и поради това почти нямат централни странични ефекти. От друга страна Дексметомидин има първична индикация седатация на пациенти в спешните отделения, приложението на препарата също така редуцира нуждата от приложение на опиоиди и болкоуспокояващи препарати. Финално, Тизанидин се ползва като мускулен релаксант.

 

Ксилометазолин и Оксиметазолин представляват директни алфа агонисти – тези лекарства се ползват с цел предизвикване на назална деконгестия. Ако се приложат във високи дози могат да предизвикат появата на хипотония, поради наличие на централен клонидин подобен ЦНС ефект.

 

Бета селективни агонисти

 

Изопротеренол е много мощен бета рецепторен агонист, финитета му към алфа рецепторите е по слабо изразен. Лекарството ими позитивен хроно- и инотропен ефект; мощен вазодилататор. Тези ефекти водят до увеличение на сърдечното изтласкване, леко увеличение на систолното кръвно налягане и спад в диастолното кръвно налягане.

 

Селективните бета 1 агонисти включват Допамин и Пренатерол. Добутамин първоначално е приет за селективен бета1 рецепторен агонист, но на практика действието му е много по компексно. Неговата хиична структура е близка до тази на Допамин, но приложението му активира както алфа така и бета рецепторите. Добутамин представлява микстура от два изомера, които въздействат върху алфа1 и алфа2 рецепторите. (+) изомера е мощен бета 1 и алфа 1 рецепторен агонист, докато (-) изомер е предимно мощен алфа 1 агонист.

 

Бета 2 селективните агонисти имаг огромно приложение за лечение на бронхиалната астма и ХОББ.

 

Смесени симпатикомиметици

 

Ephedrine се среща в различни разстения и е ползван от Китайската медицина повече от 2000 години, в Западната медицина е въведен за употреба през 1924 година като първия орално активен симпатикомиметик. Поради това, че Ефедрин представлява некотехол фенилизопропиламин има висока орална бионаличност и отностително дълъг плазмен полу – живот, както и другите фенилизопропиламини се екскретира в непроменен вид чрез урината. При все, че е слаба база неговата уринна екскреция се засилва при ацидификация (подкисляване) на урината.

 

Pseudoephedrine представлява един от 4-те ефедринови енантомери, е съставка на много деконгестанти микстури.

 

Phenylpropanolamine е често ползвана съствка на препарати, които се ползват за подтискане на апетита.

 

Индиректно действащи симпатикомиметици

 

Индиректно действащите симпатикомиметици действат по един от следните два механизма:

 

1.       Навлизане в невроните и изхвърляне на съхранените в края на нервните окончания съхранени катехоламини – това са т.нар.АМФЕТАМИН ПОДОБНИ СЪЕДИНЕНИЯ

 

2.       Могат да инхибират обратното поемане на вече изхвърлените в синапса катехоламини, чрез инхибиране на действието на норепинефриновия транспортер

 

Амфетамин подобни съединения

 

Amphetamin е рацемична микстура от фениллизопропиламин, стимулант на ЦНС. Структурата му е подобна на тази на Ефедрин, обаче Амфетамин по бързо и по пълноценно навлиза в ЦНС, където упражнява стимулиращото си действие (стимулира настроението, мисловната концентрация и подтиска апетита). Д-изомера е по мощен от Л-изомера. Действието на Амфетамин се медиира чрез отделяне на Норадреналин и в по малка степен чрез отделяне на Допамин.

 

Methamphetamin (N-methylamphetamine) е структурно подобен на Амфетамин, но има намалени периферни въздействия и засилено централно действие.

 

Phenmetrazine е амфетаминов вариант, който бе въведен на пазара като апетитосупресант. Препаратът е от полза за лечение на деца страдащи от болестта, която се проявява с дефицит на вниманието.

 

 Modafinil е също амфетаминово производно, чието механизъм на действие все още не е напълно изяснен. Инхибира транспортерите на Норадреналин и Допамин, а също така и на серотонин и глутамат, което води до намаляне на GABA нивата в ЦНС.

 

Tyramine е нормален продукт на тирозиновият метаболизъм, който се метаболизира от МАО в черния дроб. Приет орално има много ниска бионаличност, защото подлежи на интензивен first-pass ефект. Ако се прилага парентерално притежава изразен симпатикомиметичен ефект поради стимулиране отделянето на съхранение катехоламини. Ако пациентът приема МАО инхибитори приложението на тирамин може да доведе до поява на хипертонична криза. Ето защо пациентите, които са на МАО инхибитори не трябва да приемат богати на тирамин храни.

 

Инхиибтори на обратното поемане на катехоламините

 

Много инхибитори на обратното поемане на катехоламините се ползват в клиничната практика. Повечето от тях имат специфична активност само за 1 вид катехоламин (норадреналин, допамин или серотонин). Обаче много антидепресанти особено по старите трициклични съединения мога да инхибират обратното поемане както на норадреналин така и на серотонин, което може да доведе до поява на ортостатична тахикардия като страничен ефект. Някои антидепресанти, особено Имипрамин могат да доведат до поява на хипотония поради блокада на алфа1 рецепторите или поради наличие на клонидин подобен ефект, но точният механизъм по който се развива тази странична реакция остава неясен.

 

Atomoxetin е селетивен инхибитор на обратното поемане на Нордадреналин, в резултат на неговата употреба есе увеличават нивата на Норадреналин в норадренергичните синапси. Ползва се за лечение на болестите съпроводени с дефицит на вниманието. Има изненадващо ниска карвиоваскуларна активност, защото упражнява клонидин – подобен ефект в ЦНС, но при някои пациенти може да доведе до увеличаване на кръвното налягане. Може също така да причини появата на ортостатична хипотония, защото обратното поемане на Норадреналин е добре изразено в сърцето особено при налична симпатикусова стимулация.

 

Raboxetine има сходни на Атомоксетин характеристики.

 

Sibutanin е инхибитор на обратното поемане на Норадреналин и Серотонин, одобрен е за ползване като апетитосупресант. Изтеглен от пазара в повечето от развитите страни, поради това че приложението му води до увеличаване на кардиоваскуларният риск за пациентът.

 

Duloxetin е широко ползван антидепресант с балансирано действие изразяваще се в инхибиране обратното поемане на Норадреналин и Серотонин. Не води до увеличение на кардиоваскуларният риск за пациентът. Duloxetin & Milnacipan (друг инхибитор на абротното поемане на Нордареналин и Серотонин) са одобрени за лечение на болков синдром при фибромиалгия.

 

Cocaine е локален анестетик с периферна симпатикомиметична активност, поради способността му също така да инхибира обратното поемане на Норадреналин в норадренергичните синапси.

 

Допаминергични агонисти

 

Леводопа която се метаболизира до допамин в човешкото тяло, и допаминовите антагонисти с централно действие, които се ползват за лечение на болест на Парконсон и хиперпролактинемия ще се дискутират в други глави на настоящият справочник.

 

Fenoldopam е D1 рецепторен агонист, чието приложение води до васкуларна дилатация в някои кръвоносни русла. Първочното показание на препарата е лечение на тежкостепенна хипертония.

 

Терапевтична употреба на симпатикомиметиците

 

Кардиоваскуларно приложение

 

Лечение на остра хипотония

 

Острата хипотония може да се развие при различни заболявания като загуба на кръв/телесни течности, сърдечни аритмии, неврологични заболявания и инфекции и други. Ако кардиалната, реналната и церебралната перфузия е запазена не се налага агресивна терапия на хипотонията. Приложението на този клас препарати трябва да бъде за непродължително време, докато подействат обемозаместителите. Директно действащите алфа ганости като Норадреналин, Фенилефрин и Метоксамин се ползват когато се желае постигане на масивна вазоконстрикция.

 

Шока е комплексен кардиоваскуларен синдром, който има за последствие редуцирана перфузия в жизненоважни тъкани. Шока обикновено се представя с хипотония, олигурия, метаболитна ацидоза и промяна в менталния статус. Трите главни механизма, които се наблюдават при шока са:

 

1.       Хипотонията

 

2.       Намалената васкуларна резистентност

 

3.       Сърдечната недостатъчност

 

Главното лечение при шока се състои в обемно заместване и лечение на подлежащото заболяване.

 

Симпатикомиметиците се ползват в хода на лечението на всички видове шок. При опвечето форми на шока има и интензивна вазоконстрикция, поради активация на симпатикусовата нервна система.

 

Хронична ортостатична хипотония

 

При изправяне гравитационните сили увеличават напълването на венозните съдове, което води до поява на ортостатична хипотония. При повечето хора ортостатичната хипотония се предотвратява чрез активиране на симпатикуса и поява на лекостепенна тахикардия. Нарушението на тази рефлеки води до поява на хронична ортостатична хипотония. Най-честата причина е вегетативната дистония, която се развива и при диабетици, друга причина са лекарствени странични ефекти (диуретици, алфа блокери и трициклини андидепресанти), а също така и дегенеративни заболявания на вегетативната нервна система. Повишението на периферната резистентност е една от стратегиите, за лечение на хроничната ортостатична хипотония. За целта се ползват лекарства, които активират алфа рецепторите: Мидодрин е алфа1 агонист, който широко се ползва за лечение на хронична ортостатична хипотония. Други симпатикомиметици като орален Ефедрин или Феналерфин също се ползват с добър успех.

 

Кардиологични приложения

 

Катехоламини като Изопротеренол и Епинефрин (Адреналин) се ползват за лечение на пълен сърдечен блок и сърдечен арест. Обаче поставянето на пейсмейкър е най-безопасната и ефективна мярка за лечение на пълен сърдечен блок.

 

Индуциране на локална вазоконстрикция

 

Редукцията на регионалният кръвен ток е желано при осигуряване на хирергична хомеостаза, за редуциране дифузията на локалните анестeтици. При всички случаи тук има алфа рецепторна активация, като избора на агент зависи от начина на приложение и максималната желана ефективност.

 

Еективната фармакологична хемостаза е често необходимо при лицевочелюстната и назофарингеалната хирургия. Епинефрин е често ползван препарат за тези цели (особено за лечение на епистаксис). Понякога все още се ползва микстура от кокаин и епинефрин.

 

Комбинирането на алфа агонисти с някои локални анеститици увеличава продължителността на нервният блок, а също така и редуцира количеството на локален анестетик, което се ползва. Най-често се ползва разреден до 1:200 000 Епинефрин (Адреналин), но се ползват също така и норадреналин и фенилефрин, както и други алфа агонисти.

 

Деконгестинтите на назалната мукоза са алфа агонисти, чието приложение намаля и обема на назалната секреция. За съжаление често след преустановяване употребата им се развива ребаунд хиперемия, което изисква наново приложението им в по високи дози.

 

Пулмонални приложения

 

Едно от най-важните приложения на симпатикомиметиците е лечението на бронхиална астма. За тази цел се ползват предимно бета2 селективните миметици (Албутерол, Метапротеренол и Тербуталин). Препаратите с кратко действие се ползват за краткотрайно лечение на астматичната симптоматика. За хронично лечение на бронхиалната астма се прилагат дългодействащи бета 2 миметици едновременно с инхалаторните кортикостероиди, защото ако се ползват самостоятелно могат да доведат до увеличаване на смъртността при астматиците. Дългодействащите бета 2 миметици се ползват също така при лечение на пациентите с ХОББ. Неселективните бета агонисти вече почти не се ползват, защото имат множество странични реакции.

 

Анафилаксия

 

Анафилактичният шок, както и свързаните имуноглобулин Е реакции от бърз тип засягат едновременно респираторната и кардиоваскуларната система. Бронхоспастичният синдром, ангиоедема и хипотонията реагират отлично на приложението на 0.3-0.5 мл разреден 1:1000 Адреналин (Епинефрин). Мускулното приложение в случая е за препоръчване.

 

Глюкокортикостероидите, като и Н1 и Н2 блокерите са препарати от втора линия за лечение на анафилаксия.

 

Офталмологични приложения

 

Фенилефрин е ефективен мидриатик, който се ползва и като деконгестант при минорна алергична хиперемия.

 

 Локално действащите симпатикомиметици за офталмологична употреба се ползват също така за локилизиране на лезиите при синдром на Хорнер.

 

Глуакомата отговаря също така добре на действието на симпатикомиметиците и симпатикоплегичните лекарствени средства за офталмологична употреба. Епинерин и неговото производно ДИПИВЕРИН се ползват сравнително рядко, но бета блокерите са стратегически лекарства при лечението на глаукомата.

 

Apraclonidin & Brimonidin са алфа 2 селективни агонисти, които също понижават вътреочното налягане и са одобрени за лечение на глаукома.

 

 Генитоуринарни приложения

 

Както бе вече споменато бета 2 селективните препарати релаксират бременната матка. Ritodrine & Terbutaline се ползват с успех за супресиране на преждевременни маточни контракции. Приложението на тези препарати може да забави раждането с няколко дни. В този период могат да се ползват кортикостероиди при бременната с цел стимулиране узряването на белите дробове на плода и намаляне вероятността от развитие на неонатален дисстрес синдром. 

 

Орални симпатикомиметици се ползват за лечение на стрес инконтиненцията. Ползват се както ефедрин, така и псевдоефедрин.

 

ЦНС приложения

 

Амфетамините притежават еуоричен ефект, терапевтичнито приложение на тези препарати е лечението на нарколепсия. Modafinil е амфетаминово производно, което също се ползва за лечение на нарколепсия – пристрастяването към него е минимално проявено. Тези препарати притежават апетитосупресивен ефект, но не е доказано все още че телесното тегло може да бъде редуцирано чрез ползването на амфетамини самостоятелно. Други приложение на амфетамините и техните производни е лечението на заболяванията, които са съпроводени с дефицит на вниманието. Methylphenidate е най-често ползвания препарат при това заболяване – създадени са и ретардни лекарствени форми съдържащи Метилфенидат.

 

Други терапевтични приложения

 

При все, че основното приложение на алафа 2 агониста Клонидин е лечението на артериална хипертония, препаратът е еективен за лечение на диария при диабетици с автономна невропатия, поради способността на препарата да стимулира водната абсорбция в червата. Клонидин се полза също така за редуциране на флаш синдрома при менопаузните жени.

 

Dexmedetomidin е алфа2 агонист, който се ползва за седатация в условията на обща анестезия, не подтиска вентилацията и приложението му води до намаляне на дозата на използваните опиати.

 

Tizanidin е друг алфа 2 агонист, който се ползва като мускулен релаксант.

 

ЛЕКАРСТВЕНИ МОНОГРАФИИ

 

AMPHETAMINE/DEXTROAMPHETAMINE

 

Генерика (табл.5 или 10 мг)

 

Действие: Това е симпатикомиметичен амфетамин, който промотира отделянето на допамин и норадреналин от техните места на съхранение в пресинаптичните неврони. Може да блокира обратното поемане на катехоламини чрез компетитивно инхибиране. Пикови плазмени нива се генерират 3-7 часа след оралното приложение на препарата, но началото на ефекта настъпва след 30-60 мин,а продължителността на ефекта е до 8-12 часа. Добре се абсорбира при орално приложение, метаболизира се чрез глюкоронидация и чрез цитохром Р450 изоензимните системи. Ескретира се чрез урината, като този процес зависи от рН на урината. Плазмената елиминация е възраст зависим процес и е между 10 и 13 часа.

 

Предупреждения и противопоказания: да не се прилага при: свръхчувствителност към амфетамини, хипертиреоидизъм и глаукома, хипертония, напреднала атеросклероза и симптоматично кардиваскуларно заболяване; промени в менталния статус; едновременно с МАО инхибитори – ще се преципитира тежкостепанна хипертонична реакция. Да се употребява с особено внимание при сърдечни структурни заболявания; едновременния прием на антиациди намаля степента на резорбцията на амфетамините.

 

Бременност: ФДА категория С, да не се полза по време на лактация.

 

Дозировка: БОЛЕСТИ НА ВНИМАНИЕТО – първоначално 5 мг дневно, след седмица дозата се удвоява, като със седмична постепенна елевация дозата може да достигне, ако е необходимо и до 40 мг/дневно разпределени обаче в 3 равнодозови приема. НАРКОЛЕПСИЯ – орално 5 до 60 мг/дневно. Не се препоръчва употребата на амфетамин при деца на възраст под 3 години. При деца на възраст 3 до 6 години първоначалната доза е 2.5 мг, като с постепенно ежеседмично увеличение може пак да се достигне до 40 мг/дневно дадени пак в 3 равнодозови приема; при деца над 6 годишна възраст дозите са както при възрастните. Нарколепсия при децата се лекува с амфетамин само ако пациента е на възраст над 6 години.

 

APRACLONIDIN

 

Lopidin (офт.разтвор с концн.05 и 1%)

 

Действие: Апраклонидин и алфа1 и алфа2 адренорецепторен агонист. Плазмения полу живот на 0.5%-нтовия разтвор е 8 часа, а началото на действието е около 1 час след приложението на препарата; пикови плазмени концентрации се достигат след 3-5 часа. Апраклонидин не се метаболизира в оргаизма.

 

Бременност и лактация: ФДА категория С; да не се ползва по време на лактация.

 

Предупреждения и контраиндикации: да не се ползва при свръхчувствителност към клонидин и апраклонидин, както и едновременно с МАО инхибитори. Внимание за употребата му се налага при: сърдечни заболявания, коронарна недостатъчност, скорошен ОМИ, ХБН, синдром на Рейно, тромбангиитес облитеранс, положителна анамнеза за преживени вазовагални атаки. Ако в хода на трапията се развие окуларна аларгична реакция употребата на апраклонидин се преустановява. Може да повлияе неблагоприятна шофирането или работата с машини.

 

Дозировка: ИНХИБИРАНЕ НА ПРЕДОПЕРАТИВНОТО ПОВИШЕНО ВЪТРЕОЧНО НАЛЯГАНЕ – 1 капка в засегнатото око от 1%-нтовия разтвор 1 час преди операцията и непосредствено след операцията в същата доза. ГЛАУКОМА – 1 до 2 капки в засегнатото око 3 пъти дневно (от 1%-нтовия разтвор). Ефикасността и безопасността на този препарат в педиатрията не е установена.

 

ARMODAFINIL

 

Nuvigil (tables.50, 100, 150 и 200 mg)

 

Действие: точният механиъм на действие не е установен, но е категорично доказано, че не е симпатикомиметичен; увеличава нивата на допамин в ЦНС чрез блокиране обратното поемане на допамин от невроните в ЦНС (свързва се със съответния транспортер). Плазмения полу живот е 15 часа, а времето за достигане на пикови плазмени концентрации е 2 часа; свързването с плазмените протеини е 80%, а обема на разпределение 42 литра. Метаболизма е хепатален, главно чрез хидролиза и сулфоронидация, инхибира CYP2C19 изоензимните системи.

 

Бременност и лактация: ФДА категория С; да се употребява с особено внимание по време на кърмене.

 

Предупреждения и противопоказания: свръхчувствителност към препарата (активните съставки и неговите неактивни компоненти); да не се ползва от пациенти с пролапс на митралната клапа или друга сърдечна клапа, както и при пациенти със сърдечна хипертрофия (предимно левокамерна). Да се ползва с особено внимание при пациенти страдащи от ангина пекторис, сърдечна исхемия, скоро преживян ОМИ, левовентрикуларна хипертрофия или пролапс на митралната клапа; преживени психози/мании. Може да редуцира ефикасността на оралните контрацептиви, поради което трябва да има 1 месечен интервал между употребата на двата класа лекарствени средства.

 

Дозировка: СЪННА АПНЕЯ/СИНДРОМ НА ХИПОПНЕЯ – 150-200 мг/24 или 12 часа; НАРКОЛЕПСИЯ – 150-200 мг/12 часа; БОЛЕСТ НА ШИЛТ – УЪРК – 150 мг/12 часа. При хепатална увреда/недостатъчност да се редуцира дневната доза; не е установена ефикасността и безопасността на препарата при пациенти страдащи от хронична бъбречна недостатъчност.

 

BRIMONIDINE

 

Alphagan (офт.сол.0.15% и 0.2% разтвор за локално приложение)

 

Действие: алфа2-рецепторен агонист, чието приложение намаля образуването на очен хумор и намаля вътреочното налягане. Плазмен полу живот около 8 часа; пикови плазмени концентрации се наблюдават 1-4 часа след приложението на препарата; чернодробен метаболизъм и уринна екскреция (около 75% от приложената доза.

 

Бременност: ФДА категория В, не е известно дали преминава в кърмата – да се прилага само ако ползите са по големи отколкото потенциалната вреда, която може да се нанесе на плода.

 

Предупреждения и противопоказания: да не се ползва при свръхчувствителност към препарата, а също така едновременно и с МАО инхибитори. Да се изчака 15 минути след употребата на препарата преди да се сложат контактни лещи.

 

Дозировка: ОТВОРЕНОЪГЛОВА ГЛАУКОМА – 1 капка в засегнатото око 3 пъти дневно (строго през 8 часа). НЕВРОПАТИЯ НА ОЧЕН НЕРВ – същата дозировка. Не се препоръчва употребата на препарата при малки деца.

 

DEXMEDETOMIDINE

 

Precedex (парентерален разтвор 100 mcg/mL)

 

Действие: алфа 2 рецепторен агонист, който има седативно и аналгетино действие, вероятно чрез активирането на Ж протеина в мозъчният ствол, което има за последица инхибиране отделянето на норадреналин. Елиминационният полу живот на препарата е 6 минути, а терминалният полу живот е 2 часа; свързването с плазмените протеини е 95%; метаболизира се чернодробно до метилово и глукородиндно неактивно съединение; екскретира се чрез урината (96% от приетата доза) и чрез фецеса (4% от приетата доза).

 

Предупреждения и противопоказания: да не се прилага при свръхчувствителност към препарата. Внимание се налага при хепатално/ренално увреждане; приложението на препарата крие риск от развитие на хипотония, брадикардия и синусов арест. Да се внимава с приложението на препарати при диабетици, сърдечно болни, както и при пациенти които приемат вазодилататори. Приложението на препарата в продължение над 24 часа е свързано с развитие на тахифилаксия, а приложението на високи дози с развитие на странични реакции: респираторна недостатъчност, остър респираторен дисстрес синдром и промяна в менталния статус на пациента.

 

Бременност: ФДА категория С, да се ползва с внимание при кърмещи жени.

 

Дозировка: СЕДАТАЦИЯ В УСЛОВИЯ НА СПЕШНОСТ – натоварваща доза от 1 mcg/kg IV в продължение на 10 минути; поддържащата доза е между 0.2 и 1.4 mcg/kg/час IV; дозата да се титтира през 30 минути с цел предотвратяване на хипотонията. ФИБРООПТИЧНА ИНТУБАЦИЯ – същата натоварваща дозировка, но поддържащата е 0.7 mcg/kg/час венозно. При ХБН дозата се редуцира, същото се отнася и при чернодробна недостатъчност.

 

DEXMETHYLPHENIDATE

 

Focalin (обикновени табл.2.5, 5 и 10 мг; тайм рилийз таблетки по 5,10,15,20 и 30 мг)

 

Действие: блокира обратното опемане на норадреналин и допамин, което увеличава техните ЦНС концентрации.ЦНС стимулант. Плазмен полу живот 2.2 часа, пикови плазмени концентрации за обикновинети табл. 1-1.5 часа, а за депо формите около 6.5 часа; метаболизъм – чернодробна реестерефикация до неактивни метаболити; началото на дейстивето при табл.с депо действие се наблюдава след около 12 часа от приложението им; свързването с плазмените протеини е 12-25%, а бионаличността е около 20-25%; уринната екскреция е 90% от приложената доза.

 

Бременност: ФДА кетагория С, да се ползва с особено винамние в период на лактация.

 

Предупреждения и странични реакции: продължителната употреба на този препарат може да доведе до поява на физическа/психическа зависимост и развитие на абнормални поведенчески реакции. Могат да се наблюдават и чисти психози при част от пациентите. Внезапното преустановяване употребата на препарата може да доведе до поява на абстененция. Да се полза с особено внимание при пациенти склонни към лекарствена/алкохолна злоупотреба. Да не се ползва при пациенти алергични към препарата, при пациенти страдащи от глаукома и моторни заболявания, а също така едновременно с МАО инхибитори. Да се ползва с внимание при пациенти със сърдечни и/или биполярни заболявания. Да не се ползва повече от 30 дни, ако не е настъпило подобрение при пациента. Да не се ползва за лечение на повишена обща уморяемост, може да екзацербира налични психиатрични/неврологични заболявания (психози или епилепсия).

 

Дозировка: БОЛЕСТИ СВЪРЗАНИ С ДЕФИЦИТ НА ВНИМАНИЕТО – обикн.табл2 пъти дневно по 2.5 мг първоначално, след 10-14 дни дозата може постепено да се увеличава, но не и повече от 20 мг дневно;депо форма – първочанално се прилагат 10 мг веднъж дневно, след 4 седмици дозата може да се увеличи на два пъти по 10 мг, но не повече от 20 мг дневно. Същите дози се ползват и в педиатрията.

 

DEXTROAMPHETAMINE

 

Генерика, Dexedrine,ProCentra (табл. 5 и 10 мг;еликсир 5 мг\5 мл; ретардни лек.форми 5,10 и 15 мг капсули)

 

Действие: Симпатикомиметичен амин, който промотира отделянето на допамин и норепинефрин от техните места за съхранение в пресинаптичните нервни терминали. Може също така да блокира обратното поемане на катехоламините чрез компетитивно инхибиране. Плазмен полу – живот 7-24 часа; зависи от рН на урината. Елиминационен полу живот 10-13 часа при възрастни. Пикови плазмени концентрации се достигат до 3 часа след приема на препарата (обикновени таблетки) и до 8 часа при ретардните лекарствени форми. Началото на действието настъпва след 1-1.5 часа; екскретира се чрез урината. Метаболизацията е хепатална чрез глюкоронидация и чрез монооксигеназите.

 

Бременност и лактация: ФДА категория С; екскретира се чрез кърмата и поради това не се препоръчва употребата на препарата в период на лактация.

 

Предупреждения и странични реакции: Декстроамфетамин е с висок потенциал за предизвикване на зависимост, като трябва да се има предвид, че трябва да се избягва продължителната употреба на това лекарствено средство. Предозирането на препарата може да предизвика развитие на внезапна сърдечна смърт или да доведе до поява на сериозни странични кардиоваскуларни ефекти. Противопоказания за приложението му са: свръхчувствителност към препарата, хипертиреоидизъм, глаукома, артериална хипертония, напреднала атеросклероза, симпмотачно кардиоваскуларно заболяване, положителна анамнеза за лекарствена злоупотреба, не трябва да се употребява едновременно с МАО инхибитори, защото ще се развие тежкостепенна хипертонична криза; употребата на този клас препарати може да доведе до поява на тежки психиатрични заболявания като халюцинации и мания; често в хода на употребата се развива периферна васкулопатия (феномен на Рейно), както и зрителни проблеми. Най-честите странични реакции са: анорексия, безсъние и абдоминална болка; по редките са: гадене\повръщане, емоционална нестабилност, обща уморяемост, повишена раздразнителност, диария, диспепсия, светъвъртеж, тахикардия, палпитации, хипамания, сухота в устата, констипация, тремор и главоболие.

 

Дозировка: НАРКОЛЕПСИЯ – първоначалната доза е 10 мг\дневно, като дозата постепенно може да се увеличи до 60 мг\дневно, но не повече; БОЛЕСТИ СВЪРЗАНИ С ДЕФИЦИТ НА ВНИМАНИЕТО – ползват се лекарствените форми с ретардно действие, като първоначалната доза е 5 мг\дневно, ако е необходимо тя може да се увеличава с 5 мг\седмично, но не повече от 40 мг\дневно. Препаратът не трябва да се употребява при деца под 3 годишна възраст; при 3-5 годишните деца дозата е 2.5 мг\дневно първоначално, като може да се увеличава с 2.5 мг\седмично до постигане на желания терапевтичен ефект; при деца над 6 години първоначалната доза е 5 мг\дневно или 5 мг\12 часа, а поддържащата е 5-15 мг\8 или 12 часа.

 

DOBUTAMINE

 

Dobutrex (флакони 250 мг\20 мл)

 

Действие: силен бета1 и слаб бета2 и алфа агонист, повишава сърдечното изтласкване, кръвното налягане и сърдечната честота, намаля периферната съдова резистентност. Плазмен полу – живот 1-2 минути; началото на действието на препарата се проявява до 10 минути от приложението му, а продължителността на действие е също около 10 минути; време за достигане на пиков ефект около 15 минути; метаболизъм – тъканен и чернодробен чрез катехол-0-метил трансферазата до глюкоронидния конюгат 3-0-метилиран добутамин (неактивен метаболит); екскретира се чрез урината.

 

Бременност и лектация: ФДА категория В; да не се ползва по време на лактация.

 

Предупреждения и странични реакции: да не се ползва при свръхчувствителност към Добутамин и идиопатична хипертрофична суаортна стеноза. Внимание се налага при употребата му при: артериална хипертония, остър миокарден инфаркт, хиповолемия

 

Дозировка: КОНГЕСИВНА СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ\НИСКОДЕБИТНИ СЪСТОЯНИЯ – инфузия със скорост 5-15 гами\кг\минута, като първоначалната скорост е по ниска (започва се с минимална доза, която постепенно се увеличава); не повече от 40 гами\кг\минута; при деца се ползват дози между 2 – 20 гами\кг\минута.

 

DOPAMINE

 

Генерика, Intropin (флакони, 40, 80,160 и 200 мг)

 

Действие: Допамин е ендогенен катехоламин,  който въздейства както на допаминергичните, така и на норадренергичните рецептори. Ниските дози стимулират предимно допаминергичните рецептори, като предизвиква и мезентериална и ренална вазодилатация. Високите дози стимулират както бета-1 така допаминергичните рецептори, като предизвиква сърдечна стимулация и ренална вазодилитация. Високите допаминови дози стимулират алфа-адренергичните рецептори. Плазмения полу живот на Допамин е 2 минути; около 25% от приложената доза се метаболизира в адренергичните нервни терминали до норедреналин (активен метаболит) и до 75% неактивни метаболити; екскрецията е предимно уринна (80%); главния метаболизъм на Допамин е чрез моноаминооксидазите в черния дроб, бъбреците и плазмата.

 

Бременност: ФДА категория С; не е известно дали се екскретира чрез кърмата.

 

Предупреждения и странични реакции: приложението на Допамин предизвиква периферна исхемия при пациентите в васкуларно заболяване. Ако се развие такава исхемия се прилага локално Фентоламин 5-10 мг разтворени в 10-15 мл натриев хлорат. Да не се прилага при хиперсензитивност към Допамин, феохромоцитом, вентрикуларни фибрилации\тахиаритмии. Да се ползва с особено внимание при хиповолемия, вентрикуларни аратмии, скорошна употреба на МАО инхибитори, свръхчувствителност към сулфати, скорошен преживян остър меокарден инфаркт; кръвното налягане по време на инфузията трябва да се мониторира. Най-честите странични реакции са: кардиоваскуларни (вентрикуларна аратмия, предсърдно мъждене, предсърдна\камерна ектопия, тахикардия, ангинална болка, проводни аномалии на сърцето, разширение на камерния комплекс, брадикардия, хипотония, хипертония и вазоконстрикция); респираторни (диспнея); гастроинтестинални (гадене и повръщане); метаболитни (азотемия); от страна на ЦНС (главоболие и повишено общо безпокойство); рядко (гангрена на крайниците).

 

Дозировка: за постигане на допаминергичен ефект се ползва инфузия от 0.5-2 гами\кг\мин; за постигане на бета адреергичен ефект се ползват инфузии със скорост 2-10 гами\кг\минута; за постигане на алфа ефект инфузията трябва да е със скорост над 10 гами\кг\минута. Ниските дози са т.нар. НЕФРОЛОГИЧНИ ДОЗИ увеличава бъбречния кръвоток и стимулират уринното отделяне ползват се и в условията на септичен шок; средните дози стимулират както бъбречния кръвоток така и сърдечния контрактилитет; високите дози (20-50 гами\кг\мин) могат да предизвикат повишаване на кръвното налягане и да предизвикат поява на периферна исхемия. При педиатрични пациенти се ползва първоначална инфузия със скорост от 1-5 гами\кг\минута, като дозата постепенно може да се увеличи до тази прилагана при възрастни пациенти.

 

EPHEDRINE

 

Генерика, Vatronol nose drops (капс.25 и 50 мг;сироп 20 мг\5 мл; ампули 25 и 50 мг\мл; 0.5% капки за нос)

 

Действие: средно силен бета-1 и слаб алфа миметик, приложението на Ефедрин увеличава сърдечния обем и кръвното налягане, намаля реналната перфузия и имам вариабилен ефект върху периферното съдово съпротивление. Плазмен полу живот 2.5-3.5 часа; продължителност на действието 3-6 часа при орално приложение и около 30-60 минути при парентерално приложение; минамална чернодробна метаболизация до неактивни метаболити; екскретира се чрез урината (60-78% от приетата доза).

 

Бременност и лактация: ФДА категория С, не се препоръчва по време на кърмене.

 

Предупреждения, противопоказания и странични реакции: да не се ползва при алергия към симпатикомиметици\ефедрин, при бременни жени със стойности на кръвното налагяне над 130\80 мм живачен стълб, едновременно с други симпатокимиметици. Да се ползва с особени внимание при пациенти с положителна анамнеза за преживени гърчове и захарен диабет. Дълготрайната употреба на препарата може да доведе до поява както на повишено общо безпокойство, така и на остра параноична психоза; внимание се налага ако пациентът страда от хипертрофия на простата или има хронично сърдечно заболяване\тиреотоксикоза. Най-честите странични реакции са: хипертония, тахикардия, дистимия, повишено общо базпокойство, гадене, повръщане, тремор и палпитации.

 

Дозировка: ПРИ ХИПОТОНИЯ С РАЗЛИЧНА ЕТИОЛОГИЯ вк.след спинална анестезия – парентерално 5-25 мг венозно или субкутанно, но не повече от 150 мг\дневно или орално в доза 2 х 25-50 мг\дневно. Педиатричната дозировка е 3 мг\кг\дневно парентерално (венозно или субкутанно), при деца под 6 годишна възраст се полват дози под 2 мг\кг.

 

EPINEPHRINE

 

Генерика (ампули 1 мг\мл; офт.солуцио 0.5, 1 и 1.2%; капки за нос 0.1% шпрей)

 

Действие: силен алфа адренергичен миметик, чието приложение увеличава ударния обем на сърцето и повишава кръвното налягане, намаля реналната перфузия и повишава периферното съдово съпротивление. Силен бета-1 и по слаб бета-2 миметик, поради което приложението на препарата предизвиква релаксация на бронхиалната мускулатура. Вторична релаксация на гладката мускулатура на стомаха, червата, утеруса и пикочния мехур. Началото на действието настъпва 5-10 минути след субкутанно приложение и до 1 минута при инхалация и ефекта продължава около 4 часа; метаболизира се чрез МАО и СОМТ в адренергичните неврони до неактивни метаболити; елиминира се предимно чрез урината.

 

Бременност и лактация: ФДА категория С; не е известно дали се екскретира чрез кърмата.

 

Предупреждения, противопоказания и странични реакции: да не се ползва при свръхчувствителност към епинефрин, при пациенти в шок, органични заболявания на сърцето или сърдечна дилатация, тясно ъглова глаукома, в условия на раждане. Внимание се налага при наличие на цеброваскуларна недостатъчност, исхемична болест на сърцето, захарен диабет и тироидно заболяване, както и при простатна хипертрофия. ДА НЕ СЕ ПОЛЗВА ЕДНОВРЕМЕННО С МАО ИНХИБИТОРИ. Приложението на епинефрин може да доведе до поява на мозъчни хеморагии при възрастни пациенти. Най-честите странични реакции са: провокиране на стенокарден пристъп, повишено общо безпокойство, световъртеж, диспнея, флаш синдром, тремор, главоболие, хипертония, гадене\повръщане, тахикардия.

 

Дозировка: СЪРДЕЧЕН АРЕСТ: 0.5-1 мг венозно или интраардиално (в лявата камера), като последваща венозна инфузия съ скорост 1-4 гами\минута;  ТЕЖЪК АСТМАТИЧЕН ПРИСТЪП\АНАФИЛАКТИЧЕН ШОК: 0.2-1 мг\субкутанно през 5 до 10 минути, бавно венозно в доза 1-4 гами\кг приложени за не по малко от 5 минути. Педиатричната доза е 0.01 мг\кг субкутанно или венозно, дозата може да се повтори след 3-5 минути.

 

ISOPROTERENOL

 

Генерика (0.2 мг\мл)

 

Действие: плазмен полу – живот 3-7 часа, продължителност на действието при венозно приложение е 8-50 минути; метаболизира се предимно хепатално, но също така и в белия дроб чрез МАО и СОМТ до неактивни метаболити; екскретира се предимно чрез урината (50-80% от приложената доза). Изопротеренол представлява кратко действащ бета-1 и бета-2 миметик, чието приложение намаля периферното съдово супротивление и предизвиква вариабилни промени в реналното кръвообращение.

 

Бременност и лактация: ФДА категория С; не е известно дали се екскретира чрез кърмата, да не се ползва в период на лактация.

 

Предупреждения, странични реакции и противопоказания: да не се ползва при свръхчувствителност към Изопротеренол, дигиталисова интоксикация, ангина пекторис, съществуващи сърдечни аритмии особено вентрикуларни такива, не се препоръчва употребата му и при сърдечен арест. Да се ползва с особено внимание при когнитивни разтройства, ренални заболявания, коронарна недостатъчност, захарен диабет, артериална хипертония, хипертиреоидизъм, свръчувствителност към симпатикомиметични амини и при възрастни пациенти; ефикасността при шокови състояния е под голям въпрос. Най-честите странични реакции са: техикардия, хипертония, аритмии, исхемична болест на сърцето, синкоп, промяна в менталния статус,главоболие и тремор.

 

Дозировка: АV БЛОК ІІІ СТЕПЕН или ПРИСТЪП НА АДАМС СТОКС: венозен болус 0.02-0.06 мг, следва венозна инфузия в доза 5 гами\кг\минута; ШОКОВИ СЪСТОЯНИЯ: венозна инфузия със скорост 0.5-5 гами\кг\минута; БРОНХОСПЪЗЪМ ПО ВРЕМЕ НА АНЕСТЕЗИЯ: венозен болус в доза 0.01 – 0.02 мг. Педиатричнита доза е 0.1 гами\кг\минута приложени като венозна инфузия; при деца с брадикардия 0.029 гами\кг\минута.

 

METHAMPHETAMINE

 

Генерика, Desoxyn (табл.5 мг)

 

Действие: амфетаминово производно с анорексигенен ефект, близък по структура с ефедрин и амфетамин – стимулира ЦНС активността по подобие на амфетамин; приложението му предизвиква отделяне на допамин и други катехоламини от техните места за съхранение в невроните на пресинаптичните терминали; инхибира моноаминния транспорт и оксидация; плазмен полу живот 4-5 часа; бърза орална абсорбция; чернодробен метаболизъм и предимно уринна екскреция, като спенетна й зависи от рН на урината.

 

Бременност и лактация: ФДА категория С; да не се ползва по време на лактация.

 

Противопаказания, странични реакции и предупреждения: амфетамин има висок потенциал да предизвиква физическа и психична зависимост и поради това препаратът не трябва да се ползва продължително време; приложението на този препарат, както и на другите амфетамин подобни лекаствени средства може да доведе до поява на внезапна сърдечна смърт и сериозни странични кардиоваскуларни реакции. Противопоказания – да не се ползва след употреба или на фона на терапия с МАО инхибитори (трябва да има 14 дневен период между приложението на тези 2 класа препарати); напреднала атеросклероза; симптоматично кардиоваскуларно заболяване; хипертиреоидизъм; средна\тежка хипертонична болест; глаукома; положителна анамнеза за лекарствена злоупотреба. Да се ползва с внимание при – биполярни разтройства, лека хипертонична болест, положителна анамнеза за гърчове, захарен диабет (инсулиновите нужди могат да бъдат променени), положителна анамнеза за изразена личностова агресия, ефикасността не е доказана при пациенти под 12 годишна възраст, може да повлияе способността за работа с машини, алкализацията на урината пролонгира плазмения полу живот на препарата, употребата на този клас препарати е свързана со повишен риск от развитие на васкулопатия вкл.синдром на Рейно, дълготрайната употреба при деца ще доведе до изоставане в развитието им. Най-чести странични реакции: хипертония, палпитации и техиаритмии, световъртеж, дисфория, главоболие, безсъние, тремор, повишена обща раздразнителност, уртикария, констипация\диария, сърдечен арест респ.внезапна сърдечна смърт, развитие на остър миокарден инфаркт, както и на остра параноидна психоза.

 

Дозировка: БОЛЕСТИ СВЪРЗАНИ С ДЕФИЦИТ НА ВНИМАНИЕТО – първоначално 5 мг\12-24 часа, дозата може да се увеличава седмично с по 5 мг, но дневната доза не трябва да надхвърля 20-25 мг; ЗА КРАКТОТРАЙНО ЛЕЧЕНИЕ НА БУЛИМИЯ – 5 мг\8 часа 30 минути преди хранене. Да не се ползва при пациенти под 6 годишна възраст.

 

METHYLPHENIDATE

 

Генерика, Rilatin SR (табл.5,10 и 20 мг; табл.с пролонгирано освободждаване 20 мг)

 

Действие: вероятно Метилфенидат блокира обратното поемане на серотонин и допамин в пресинаптичните неврони; стимулира дейността на ЦНС подобно на амфетамин – стимулира дейността както на кортекса така и на субкортикалните структури. Продължителността на действието е 3-6 часа за обикновените таблетки и 8-12 часа за табл.с пролонгирано действие; бионаличност около 30% с големи индивидуални вариации; пикови плазмени концентрации се наблюдават 6-8 часа след приема на препарата; свързване с плазмените протеини 10-33%; метаболизира се до а-фенил-2пиперидин ацетилова киселина, който се екскретира предимно чрез урината; началото на действието на препарата настъпва след около 2 часа при прием на обикновените таблетки и след 4-7 часа при таблетките със забавено освобождаване.

 

Бременност и лактация: ФДА категория С, да не се ползва по време на кърмене.

 

Предупреждения и противопоказания: хроничната употреба на препарата води до физическа и психична зависимост, могат да се наблюдава развитието на чисти психози, а рязкото преустановяване употребата на лекарственото средство може да доведе до поява на депресия. Да се ползва с особено внимание при пациенти с положителна анамнеза за лекарствена злоупотреба и алкохолизъм. Противопоказания: свърхчувствителност към препарата, глаукома, повишено общо безпокойство, напрежение, ажитация, едновременно с МАО инхибитори (трябва да има 14 дневен свободен период между употребата на двата класа препарати). Да се ползва с особено внимание при наличие на артериална хипертония, биполярни заболявания, данни за налична епилепсия или ЕЕГ аномалии, структурни сърдечни заболявания (риск от развитие на внезапна сърдечна смърт), трудности с очната акомодация, ефикасността при пациенти под 6 годишна възраст не е установена, при пациенти със странни поведенчески навици. Най-честите странични реакции са: главоболие и безсъние, анорексия, гадене\повръщане, абдоминална болка, световъртеж, загуба на тегло поради намаления апетит, тахикардия; по рядко: гърчове, повишена нервност и психози.

 

Дозировка: БОЛЕСТИ СВЪРЗАНИ С ДЕФИЦИТ НА ВНИМАНИЕТО – възрастни пациенти – първоначалната доза е 20 мг\дневно, като след седмица тя може да се увеличава постепенно с по 10 мг\седмично, до достигане на желания терапевтичен ефект, но не повече от 60 мг\дневно; НАРКОЛЕПСИЯ – възрастни пациенти – първоначално по 20 мг дневно разделени на 2-3 равнодозови приема, след седмица дневната доза може да се увеличи с 10 мг\седмично, до постигане на желания ефект, но не повече от 40-60 мг\дневно разпределени в 2-3 равнодозови приема. Да не се ползва при деца под 6 години, при по големи деца дозата е 5 мг дневно\12 часа, като тя може да се увеличава седмично с по 5 мг, до постигане на желания терапевтичен ефект, но не повече от 60 мг\дневно. Педиатрична доза въз основа на телесното тегло: първоначално 0.3 мг\кг\дневно орално, преди хранене, а поддържащата доза е 0.3-1 мг\кг, но не повече от 2 мг\кг\дневно.

 

NAPHAZOLINE

 

Генерик, Privin (0.05%  назални капки\шпрей)

 

Действие: назален деконгестант, алфа-1 адренрецепторен агонист, който стимулира алфа адренергичните рецептори в назалната лигавица, което има за последствие развитието на вазоконстрикция, която обуславя назалната деконгестия. Минимална системна абсорбция, началото на действието настъпва след 10-тина минути и продължава 2-6 часа.

 

Бременност и лактация: ФДА категория С; не е известно дали се екскретира чрез кърмата.

 

Предупреждения, странични реакции и противопоказания: да не се ползва при свръхчувствителност към препарата, наличие на сърдечно съдови заболявания и тясно ъглова глаукома. Особено внимание се налага при наличие на: артериална хипертония, хипертиреоидизъм, отворено ъглова глаукома; свръхдозировката може да доведе до поява на ребаунд назална конгестия. Най-честите странични реакции са: от страна на ЦНС (повишено общо безпокойство, тремор и световъртеж); парене, сухота в носа и локално дразнене, ребаунд конгестия.

 

Дозировка: 1-2 впръсквания от шпрея (1-2 капки)\6 часа.