Глава ІІІ –  Холинорецепторни активатори

Стимулантите на холинорецепторите и холинестеразните инхибитори са голяма група лекарствени средства, които имитират действието на ендогенният ацетилхолин.

Холинорецепторните стимуланти се класифицират фармакологично според техният спектър на действие в зависимост от това кой вид рецептори предоминантно активират: МУСКАРИНОВИТЕ или НИКОТИНОВИТЕ. Холиномиметиците се свързват директно с тези рецептори и стимулират активността им, докаго холинестеразните инхибитори действат чрез инхибиране (подтискане) на холинестеразата, която разгражда ендогеннията ацетилхолин и така увеличават неговото количество респ.действие.

Спектър на действие на холиномиметичните лекарства

Ранните изследвания на парасимпатикусовата нервна система са показали, че алкалоида мускарин имитира ефекта на активираните парасимпатикусови нерви т.е.действа ПАРАСИМПАТИКОМИМЕТИЧНО. Апликацията на мускурин в гантглиите и автономните ефекторни тъкани (напр.гладка мускулатура,сърце и екзокринни жлези) е показало, че този алкалоид действа чрез свързване с с рецептори на разположени върху ефекторните клетки, а не в самите ганглии. Този ефект по късно е било установено, че се медиира от мускариновите рецептори и е наречен ПАРАСИМПАТИКОМИМЕТИЧЕН ЕФЕКТ. За разлика от него приложението на ниски дози никотин стимулира проводимостта както в ганглиите, така и в скелетните невромускулни връзки. Затова ганглийните и скелетно мускулните рецептори са наречени никотинови. По късно е установен и идентифициран Ацетилхолина, който действа като невротрансмитер както както върху никотиновите, така и върху мускариновите рецептори и двата типа рецептори са наречени ХОЛИНОРЕЦЕПТОРНИ СУБТИПОВЕ.

Мускариновите рецептори принадлежат към Ж-протеин свързаните рецептори, докато никотиновите рецептори принадлежат към фамилията на рецептори съдържащи йонни канали.

Активацията на мускариновите рецептори регулира образуването на интрацелуларни вторични вестоносци и модулира отварянето на някои йонни канали чрез въздействието на активирания Ж-протеин.

Никотиновите рецептори са част от трансмембранен полипептид, който съдържа катийон селективен йонен канал. Тези рецептори са локализирани въхру плазмената мембрана на постганглионните клетки в автономните ганглии на мускулатурата инервирана от соматичните моторни влакна и в някои неврони локализирани в ЦНС.

Неселективните холинорецепторни стимуланти, приложени в достатъчно големи дози могат да предизвикат различни ефекти в организма на пациентът, защото ацетилхолинът има мултиплени места на действие и може да инциира както инхибиторни така и стимулиращи ефекти. Някои препарати стимулират селективно отделните холинорецепторни субтипове. Органна селективност също може да бъде постигната чрез подходящ начин на приложение напр.интраокуларно по време на офталмохирургична операция. Съществуват 5 субтипа мускаринергични рецептори и 2 субтипа никотинергични рецептори (М – мускулен тип, локализирани в моторната плочка на напречнонабраздената мускулатура и N – невронен тип локализирани в ганглиите).

Начин на действие на холиномиметиците

Директно действащите холиномиметици се свързват директно с мускариновите и/или некотиновите рецептори. Индиректно действащите холиномиметици упражняват свой ефект чрез инхибиране на холинестеразата (разгражда ацетилхолина до ацетилова киселина и холин), което увеличава нивата на ендогенният ацетилхолин в синапса. Някои холиномиметици инхибират ПСЕВДОХОЛИНЕСТЕРАЗАТА,но това играе по малка роля в тяхното действие. Някои кватернерни холиномиметици, като Неостигмин се свързват дикерктно с никотиновите рецептори, а от друга страна блокират и холинестеразата.

Фармакология на директно действащите холиномиметици

Директно действащите холиномиметици могат да бъдат класифицирани въз основа на тяхната структура на ЕСТЕРИ НА ХОЛИНА (вкл.Ацетилхолина) и на АЛКАЛОИДИ (напр.никотина и мускарина). Типичен представител обаче е Ацетилхолина.

Химия и фармакокинетика

Структура

Досега са изследвани подробно 4 холинови естера, всички те съдържат кватернерна амониева група, което ги прави относително неразтворими във вода. Алкалоидите са стереоспецифични съединения, така например ес-Бетанехола е около 1000 пъти по силен от ер-Бетанехола, това е така защото мускариновия рецептор е строго стереоспецифичен също.

Абсорбция, дистрибуция и метаболизъм

Холиновите естери са хидрофилни и поради това слабо проникват и респ.метаболизират в ЦНС. Всички те се хидролизират в гастроинтестиналният тракт (имат по малка активност при орална употреба). Ацетилхолин се хидролизира най-бързо от всички представители на този подклас холиномиметици, големи количества са необходими да се приложат венозно, за да се постигне желаният терапевтичен ефект, венозният болус дава ефект с продължителнот около 30 секунди, докато мускулните/субкутанните инжекции дават по проължителен ефект (за съжаление само локално изразен). Метахолин е по резистентен на хидролиза, а карбаматните естери (Бетанехол и Карбахол) са още по резистентни към хидролиза и респ.на това имат по продължителен ефект. Бета метиловата група обаче на последните два представителя редуцира тяхната никотинмиметична активност.

Холиномиметичните алкалоиди (Никотин, Пилокарпин и Лобелин) се абсорбират добре на местата на тяхното приложение. Никотин има добра липидна разтворимост и може да бъде прилаган и трансдермално (Никорете, Никотинел ТТS са пластири съдържащи никотин за трансдермално приложение, които се ползват за лечение на никотивона зависимост – екцесивно тютюнопушене). Лобелин е разстителен дериват подобен на Никотин. Алкалоидите се екскретират предимно през бъбреците. Ацидификацията на урината увеличава степента на тяхната екскреция.

Фармакодинамика

Механизъм на действие

Активацията на парасимпатикусовата нервна система модифицира органната функция по два главни механизма. ПЪРВО Ацетилхолин отделян от парасимпатикусовите нервни окончания активира мускариновите рецептори разположение в ефекторните клетки директно. ВТОРО Ацетилхолин взаимодействайки с мускариновите рецептори инхибира отделянето на другите нервотрансмитери и по този начин модулира действието и на НЕАДРЕНЕРГИЧНАТА, НОНХОЛИНЕРГИЧНАТА СИСТЕМА. След свързването с мускуриновите рецептори (които споменахме вече че съдържат Ж-протеин) активират интрацелуларно: (1) инозитол трифосфатната и (2) диаглицеролната метаболитна каскади, което води до отделяне на Калций от ендоплазматичният и саркоплазматичният ретукулуми. Мускуриновите миметици също така увеличават концентрацията на цГуанозин Монофосфат. Активацията на мускариновите рецептори също така води до навлизане на Калий в кардиомиоцитите. Като финален ефект активацията на мускариновите рецептори в някои тъкани (сърце, черва) води до инхибиране на аденилциклазната активност и модулира увеличаването на цАМР, което се индуцира от катехоламините, това води до редуциране на отговора на ефекторните тъкани към действието на стимулиращите хормони.

Както вече споменахме никотиновият рецептор съдаржа в структурата си йонен канал и свързването на никотивоните агонисти води до отваряне на този канал, което позволява на натрия и калия бързо да дифундират съобразно техния концентрационен градиент; вероятно през този канал могат да преминават и Калциеви йони. Активацията на никотиновите рецептори дава началото на невроналната ДЕПОЛАРИЗАЦИЯ в края на неврона или в невромускулната плочка и се предизвиква мускулна контракция.

Агонистите с пролонгирано действие окупират никотиновите рецептори в резултат на което постганглинарните неврони спират да генерират възбудни импулси (ганглионов ефект) и скелатната мускулатура се релаксира (невромускулен ефект). Ето защо наличието на никотинови агонисти предотвратява електрическтото възстановяване на нервно мускулната плочка, ето защо в началото на приложението им се наблюдава „деполаризационна блокада“ на нервно мускулната плочка. Продължителната блокада обаче се асоциира с възстановяване на волтажните нива до нивото на покой (първоначалното ниво).

Органно системни ефекти

Ефектът на типичните представители като Ацетилхолин е описан в долната таблица:

Орган

Ефект

Око

 

Сфинктери на ириса

Цилиарна мускулатура

Контракция (миоза)

Контаркция на цилиарисната мускулатура

Сърце

 

Синусов възел

Предсърдия

 

 

АV възел

 

Камери

Намаля честотата му (негативен хронотропен)

Намаля контрактилитетът им (негативен инотропен ефект) Намаля и рефрактерният период

Намаля проводимостта му (негативен дромотропен ефект)

Намяла леко контрактилността им

Кръвоносни съдове

 

Артерии и вени

В ниски дози – дилатация; във високи дози – вазоконстрикция

Бял дроб

 

Бронхиална мускулатура

Бронхиални жлези

Бронхоконстрикция

Стимуация на секрецията

Гастроинтестинален тракт

 

Мотилитет

Сфинктери

Секреция

Увеличен

Релаксация

Стимулация

Пикочен мехур

 

Детрузор

Сфинктер

Контракция

Релаксация

Жлези

 

Потни, слюнни, лакримални и назофаренгиални

Стимулира секрецията

Фармакология на индиректно действащите холиномиметици

Действието на Ацителхолин отделян от краищата на автономните и соматичните моторни нерви се терминира чрез хидролиза на съединението до ацетилова киселани и холин от ацетилхолинетеразата, която е налична в големи количества в холинергичните синапси. Индиректно действащите холиномиметици взаимодействат с активната страна на ензима, а някои от тях се свързват и с никотиновите рецептори и ги активират.

Фармакодинамичната същтност на отелните представители е много сходна.

Химия и фармакокинетика

Структура

Има 3 химични групи холинестеразни инхибитори:

1. Прости алкохоли съдържащи четвъртична амониева група напр.Ендофониум

2. Алкохолни естери на карбаматната киселина съдържащи четвъртична или третична амониева група напр.Неостигмин

3. Органични деривати на фосорилиловата киселина – органофосфати напр.Ехотиофат

Абсорбция, дистрибуция и метаболизъм

Абсорбцията на карбаматите през окото, кожата или белия дроб е слаба, защото не на практика са трудроразтворими в липиди съединения, ето защо при орална употреба са необходими по високи дози отколкото при парентерална. Дистрибуцията в ЦНС е незначителна. Физиостигмин обаче се абсорбира добре на всички места на приложението му и може да бъде ползван и за офталмологична употреба. Пенетрира през кръвномозъчната бариера и може да упражни токсичен ефект в ЦНС за разлика от карбаматите, които могат да бъдат метаболизирани от холинестеразата по подобие на Ацетилхолин. Обаче продължителността на ефекта на тези съединения се детерминира на практика от стабилността на комплекса „лекарство-ензим“, а не от метаболизма или екскрецията на препаратите.

Орагонофосфатните съединения (с изкл.на Ехотиофат) се абсорибрат добре от местата на тяхното приложение, което ги прави опасни за приложение при човека, но ефективни като ИНСЕКТИЦИДИ. Всички предсатвители на този клас холиномиметици с изкл.на Ехотиофат се дистрибутират във всички части на тялото вкл.и в ЦНС ето защо ЦНС токсичнотта при инсектицидите е желан терапевтичен ефект.

Фармакодинамика

Механизъм на действие

Ацетилхолинестеразата (ензим който се синтезира в чрения дроб, намалението му е един от първите признаци за чернодробна недостатъчност) е първична таргета на тези лекарства, но се инхибира и псевдохолинестеразата. Инихибарането на тази ензимна активност води до увеличаване нивото на ендогенния ацетилхолин в холинергичните сипанси.

Ацетилхолинестеразните инхибитори се разделят на „ИРЕВЕРЗИБЕЛНИ“ (органофосфатните съединения) и „РЕВЕРЗИБЕЛНИ“ (другите представители на този клас лекарствени средства).

Органни ефекти

Главните положителни ефекти на холинестеразните инхибитори се прояяват в сърцето, скелетната мускулатура, гастроинтестиналният тракт и в окото.

Крайните ораганни ефекти на холинестеразните инхибитори са сходни на гореописаните ефекти на Ацетилхолин, но това не се отнася 100% за всички представители.

ЛЕКАРСТВЕНИ МОНОГРАФИИ

Директно действащи холиномиметици

ACETYLHOLINE

Myochol E (Разтвор за офталмологично приложение 1%)

Действие: началото на действието на препаратът се проявява секунди след приложението му, а продължителността е около 10 минути. Механизмът на действие е директна парасимпатикомиметична невротрансмисия.

Предупреждения: да се ползва разтвора веднага след отварянето му, защото е нестабилен. Форсираното приложение може да доведе до руптура на хиалоида, което да предизвика загуба на вътреочна течност или да травматизира ириса.

Странични реакции: Окуларни: оток на корнеята, декомпенсация на корнеята. Системни (редки реакции): брадикардия, флаш синдром, хипотония, диспнея и профузно изпотяване

Бременност: FDA категория С.

Дозировка: За предизвикване на миоза по време на офталмохирургия: 0.5-2 мл 1%-нтен разтвор като интраокуларна инфилтрация по време на операцията. Може да се приложи2% р-р на Пилокарпин локално с цел пролонгиране на миозата. При операции по повод на катаракта се прилага след веднага наместването на лещата, а не преди това!

Лекарствена форма: прах за приготвяне на инжекционен разтвор 20 мг във флакон; 2 мл.разтворител с всеки флакон.

BETHANECHOL

Генерика (табл.5, 10, 25 и 50 мг; орална солуция 1 и 5 мг/мл; парентерална форма 5 мг/мл за субкутанно приложение)

Действие: Начало на действието настъпва след 30 минути, а продължителността му е 60 минути. Стимулира парасимпатикусовите рецептори, което води до увеличаване тонуса на детрузорният сфинктер на пикочният мехур и стимулира уринирането.

Предупреждения и противопоказания: свръхчувствителност към препаратът, хипертороидизъм, пептична язва на гастроинтестиналният тракт,бронхиална и кардиална астма, тахикардия, хипотония, АV блокове, вазомоторна нестабилност, ваготония, епилепсия, паркинсонизъм, гастроинтестинална обструкция, скорошна хирургия на пикочният мехур, гастроинтестинална резекция или анастомоза, спастични явления в храносмилателната система, тардивна дискинезия, обструктивни белодробни заболявания. ДА НЕ СЕ ПРИЛАГА ВЕНОЗНО ИЛИ МУСКУЛНО. Инжектабилните форми вече почти не се употребяват!

Странични реакции: абдоминални крампи, профузно изпотяване, коликообразни болки, бронхиална обструкция, диария, флаш синдром, увеличен гастрален мотилитет, главоболие, хипотония, лакримация, миоза, гадене и повръщане, саливация и често уриниране.

Бременност: ФДА категория С; Лактация:не е известно дали лекрственото средство се екскретира чрез млякото, поради вероятността при новороденото да се прояват сериозни странични реакции кърменето трябва да се преустанови за периода на прием на препаратът.

Дозировка: УРИННА РЕТЕНЦИЯ – 10 до 50 мг два или три пъти дневно приети 1 час преди хранене или 2 часа след нахранване. ГЕРД (офф лабел употреба т.е.използване на плейотропните ефекти на препаратът с цел постигане на определен терапевтичен ефект) – 25 мг два пъти дневно за възрастни и 0.3-0.6 мг/кг/дневно при деца, разпределени в 3-4 равнодозови приема; УРИННА РЕТЕНЦИЯ ПРИ ДЕЦА – 0.3 до 0.6 мг/кг/дневно разпределени в 3-4 равнодови приема пак приети 1 час преди хранене или 2 часа след нахранване.

CARBACHOL

Isopro, Carbatopic и генерика (разтвор за офталмологично приложение 0.75, 1.5, 2л25 и 3%); Miostat & Carbastat (разтвор за интраокуларно приложение 0.01%)

Действие: Началото на миозата при интраокуларно приложение настъпва сле 10-20 минути, а продължителността на ефекта продължава (при интраокуларно приложение) 24 часа, при локално приложение ефекта продължава 4-8 часа. Не се метаболизира и не се екскретира. Стимулира холинергичните рецептори.

Предупреждения и противопоказания: свръхчувствителност към препарата, ирит. Да се ползва с внимание при наличие на бронхиална/кардиална астма; обструкция на уринарния тракт, паркинсонизъм, гастоинтестинална спастичност. Да не се прилага в корнеята директно, в някои лекарствени форми има бензакониум хлорид, който осигурява корнеалната пенетрация. Приложението на лекарствената форма за локална апликация може да доведе до поява на фронтално главоболие, като и до болка в самото око.

Странични реакции: ОКУЛАРНИ – корнеални реакции; персистираща булозна кератопатия; постоперативен ирит; ретанилни реакции (рядко). СИСТЕМНИ – абдоминални крампи, бренхоспазъм, флаш синдром, главоболие, профузно изпотяване, неприятни усещания в обалстта на пикочният мехур.

Бременност: ФДА категория С.

Дозировка: ГЛАУКОМА – 1 до 2 капки в конюнктивалният сак два пъти дневно. ЗА ПРЕДИЗВИКВАНЕ НА МИОЗА ПО ВРЕМЕ НА ОФТАЛМОХИРУРГИЧНА ОПЕРАЦИЯ – 0.5 мл инстилирани в предната камера преди или след осигуряване на добър оперативен достъп. За редуциране пораженията върху носната лигавица след приложението на препарата се натиска с пръст лакрималният сак. Интраокуларното приложение трябва да става особено внимателно и да се извършва само от опитен офталмохирург.

CEVIMELIN

Evoxac (caps.x 30 mg)

Действие: Мускаринов миметик (дериват на ацетилхолин), с най-голям афинитет за свързване с М3 субтипа мускуринови рецептори локализирани в лакрималните и слюнните жлези. Приложението му стимулира тяхната функция. Бърза абсорбция,храната обаче я намаля. Пикови плазмени концентрации се достигат след 1.5-2 часа след приложението му. Свързването с плазмените протеини е 20%, а обема на разпределение 6 литра. Метаболизира се чрез CYP3A4 & CYP2D6 изоензимните системи до активни (конюгат на глюкороновата киселина) и неактивни съединения.Плазменият му полу живот е около 5 часа, чрез урината се елиминират около 97% от приложеното количество, а чрез фецеса около 0.5%.

Предупреждения и противопоказания: неконтролирана бронхиална/кардиална астма; състояния при които миозата е нежелателна (напр.тясно ъгълна глаукома, остър ирит); свръхчувствителност към лекарственото средство. Да се ползва с внимание при обструктивни белодробни заболявания, както и при нефролитиаза.

Странични реакции: изпотяване; гадене; ринит; повръщане; световъртеж; тремор; бронхит; фарингит; диспепсия; абдоминална болка; рецидивиращи инфекции на уринарния тракт; болка в гърба.

Бременност: ФДА категория С; лактация – не е известно дали се екскретира чрез кърмата, кърменето трябва да се преустанови за времето за което се приема лекарството.

Дозировка: КСЕРОСТОМИЯ (сухота в окото) при пациенти със синдром на Сьогрен – орално, 30 мг 2-3 пъти дневно. Не се ползва при пациенти под 18 годишна възраст.

NICOTINE

Трансдермални пластири отделящи 5 до 21 мг/дневно; Инхалатори 0.5-4 мг на инхалация и дъвки съдържащи 2 или 4 мг.Никотин всяка

Действие: полуживот 1-2 часа, за трансдермалните системи до 3-4 часа; продължителност на ефекта 3-6 часа, а началото на действието настъпва след 30-120 минути. Пикови плазмени концентрации се достигат след 4-15 мин.при инхалация, 2-10 часа при пластирите и 25-30 минути при дъвките. Свързването с плазмените протеини е под 5%. Метаболизма се осъществява в черния дроб, бъбреците и белия дроб, има идентифицирани досега над 20 активни метаболита; клирънса е 1.2 литра/минута; уринната екскреция е 30%. Антагонист на никотиновите рецептори.

Предупреждения и противопоказания: да не се ползва при непушачи;след ОМИ и пристъп от нестабилна ангина пекторис; при налично темпоромандибуларно ставно заболяване и в период на бременност.

Странични реакции: дразнене на устата; кашлица; главоболие; ринит; диспепсия; никотинова абстиненция (повишена раздразнителност, световъртеж, главоболи и безсъние); анорексия; диария; увеличена саливация; болка в гърба и артралгии; акне вулгарис; дисменорея; сърдечни аритмии; хипертония; тахиаритмия и имунни хиперсензитивни реакции.

Бременност: ФДАкатегория Д (за трансдермалните системи) и категория Х за дъвките; лактация – екскретира се чрез млякото поради което да не се ползва в период на лактация.

Дозировка: НИКОТИНОВ ИНХАЛЕР – 6 или повече инхалации дневно, но не повече от 16 инхалации дневно; ТРАНСДЕРМАЛНИ ПЛАСТИРИ – по 1 пластир дневно залепен винаги на различно място; ДЪВКИ – от 2 до 8 дъвки дневно.

PILOCARPINE

Солуцио за офт.употреба с концентрация 0.5, 1,2,3,4,6,8 и 10%; 4% гел за офталмологична употреба; Salagen (орални табл.по 5 мг всяка)

Действие: полуживот 0.75-1 час; наалото на действието настъпва 20 минути след приложението на Пилокарпин, а продължителността е 3-5 часа при единична доза и над 10 часа при мултиплени дози; пикови плазмени концентрации се дистигат след около 1 час от приложението на препаратът; не се свързва с плазмените протеини. Увеличава саливацията.

Предупреждения и противопоказания: неконтролирана бронхиална/кардиална астма; възпаление на окото; кигота миозата не е желателна (напр.при тясноъгълна глаукома); при свърхчувствителност към Пилокарпин. Внимание се напалага при наличие на: холелитиаза и други болести на билиарният тракт; ХОББ, едновременна употреба на бета блокери; паркинсонизъм; хипертироидизъм и обструкция на уринарният тракт. За преценка на терапевтичният отговор при някои заболявания са необходими да изминат около 12 седмици от началото на употребата на Пилокарпин.

Странични реакции: профузно изпотяване; главоболие; флаш синдром; повишена раздразнителност; гадене и повръщане; световъртеж; астения; объркване; хипотония; хипертония; барди- или тахикардия; бронхоспазъм; диария; често уриниране; свръхактивен пикочен мехур; намалена визуална активност.

Бременност: ФДА категория С; не е известно дали се екскретира чрез кърмата – ползвайте с внимание.

Дозировка: КСЕРОСТОМИЯ (радиационно индуцирана) – орално – терапията започва с приложението на 10 мгдва пъти дневно, като дозата може да се увеличи до 30 мг/дневно; КСЕРОСТОМИЯ ПРИ СИНДРОМ НА СЬОГРЕН – орално – 5 мг 2-4 пъти дневно; СРЕДНО ИЗРАЗЕНА ХЕПАТАЛНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ НЕЗАВИСИМО ОТ ЕТИОЛОГИЯТА Й – орално – 5 мг два пъти дневно. Не се препоръчва за педиатрична употреба, както и при тежка хепатална недостатъчност; ПОВИШЕНО ВЪТРЕОЧНО НАЛЯГАНЕ – 0.5 ст гел се инстилират внимателно в конюнктивалният сак, ако не се разполага с гел се постовят 1-2 капки 2-4 пъти дневно.

VARENECLIN

Chantrix (tabl.05 & 1 mg)

Действие: Плазмен полуживот 24 часа; гастралната абсорбция е пълна, а бионаличността висока; време за достигане на пикови плазмени концентрации 3-4 часа; свързване с плазмените протеини под 20%; минимален метаболизъм; уринна ексреция 92%. Агонист на никотиновите рецептори.

Предупреждения и противопоказания: При пациентите приемащи този препарат може да се наблюдават сериозни невропсихиатрични събития като депресия с или без опит за самоубийство. Депресията може да е еидн от признаците на никотинова абстиненция. Не е необходимо пациентът да е бил с предварително известни психиатрични отклонения, за да се прояват тези странични на терапията реакции. Ефикасността и безопасността за употреба на Варенеклин при пациенти страдащи от психични заболявания като шизофрения, биполярни разтройства и депресии не е все още установена и се препоръчва при тази категория пациенти препаратът да не се прилага или да се прилага с особено внимание. Да не се прилага при непушачи. Приема на препаратът може да предизвика гадене. Може да се повиши кардиоваскуларният риск на пациентите приемащи този препарат.

Странични реакции: гадене; необичайни сънища; главоболие; безсъние; промяна в апетита; гръдна болка; констипация; сухота в устата; дисгеузия; флатулентност; ГЕРБ; летаргия; пруритус; сомнолентност; повръщане; абнормални чернодробни функционални тестове; анемия; повишено общо безпокойство; артралгии; депресия; диария; епистаксис; хипертония; ОМИ; полиурия; респираторно заболяване; мания; психози; параноя; опити за самоубийство; паник атаки.

Бременност: ФДА категория С.

Дозировка: ЗА ПРЕУСТАНОВЯВАНЕ НА ТЮТЮНОПУШЕНЕТО – орално – по схема: 0.5 мг 4 пъти дневно за 3 дни; после 0.5 мг – 2 пъти дневно за 4 дни и после 1 мг 2 пъти дневно в продължение на 11 седмици. Ако опита за преустановяване на тютюнопушенето е успешен продължете приема на препарата в доза 1 мг 2 пъти дневно за още 12 седмици. При креатининови клирънс под 30 мл/мин дневната дозе не трябва да надвишава 5 мг дневно; при пациенти на хемодиализа – не повече от 0.5 мг дневно. Единичната доза да се приема с чаша вода.

Холинестеразни блокери

AMBENONIUM

Mytelase (tables x 10 mg)

Действие: Бавно резерзибелен антихолинестеразен инхибитор; слаба орална абсорбция; началото на ефектът му настъпва 20-30 минути след приложението му, а продължителността на ефектът е 4-8 часа.

Предупреждения и протовипоказания: свръхчувствителност към препаратът; механична обструкция на гастроинтестиналния или уринарния тракт; да не се ползва едновременно с други холинергици; приложението на беладона деривати едновременно с Амбенониум може да супресира парасимпатикомиметичната симптоматика на екцесивната гастроинтестинална стимулация и да предизвика поява на свърходизорвка, ето защо не се препоръчва; не се препоръчват приложението на дози над 200 мг/дневно; да се позва с внимание при наличие на епилепсия, бронхиална/кардиална астма; скорошна коронарна обструкция; ваготония; хипертироидизъм; сърдечни аритмии или петична язва.

Странични реакции: аритмии; АV блок; сърдечен арест; ЕКГ промени; хипотония;синкоп; объркване; конвулсии; дизартрия; дистония; сънливост; главоболие; увеличена секреция на гастроинтестиналният тракт; увеличена перисталтика; абдоминални крампи; диария; дисфагия; флатулентност; гадене и повръщане; бронхоконстрикция; диспнея; увеличени бронхиални секреции; респираторна депресия; парализа на респираторната мускулатура.

Бременност: ФДА категория С; лактация – не не известно дали се елиминира чрез кърмата; кърмене не се препоръчва докато се приема това лекарство.

Дозировка: МИАСТЕНИЯ ГРАВИС – орално – 5 мг 3-4 пъти дневно; поддържаща доза от 15 до 100 мг/дневно, обикновено 40 мг/дневно; педиатрична доза – орално – насищаща доза от 0.3 мг/кг/дневно разпределена в 3-4 равнодозови приема, а поддържащата доза е 1.5 мг/кг/дневно разпределена в 3-4 равнодозови приема

DEMECARIUM

Humorsol (opht.sol 0.125 % 0.25 %)

Предупреждения и странични реакции: да не се ползва при пациенти с друг вид глаукома; след приложение на препаратът се препоръчва компресия на лакрималнията канал с пръст с цел предотвратяване увредата на носната лигавица. Могат да се появат в хода на терапията неблагоприятни кардиоваскулани и гастроинтестинални странични реакции.

Бременност: ФДА категория С.

Странични реакции: парене; повишена лакримация; активация на латентен ирит или увеит; затъмняване на лещата на окото; парадоксално увеличение на вътреочното налягане; системни ефекти като: абдоминални крампи; гадене; повръщане; диария; уринна инконтиненция; подуване на краката; брадикардия; нарушение в сърдечната проводимост.

Дозировка: ОТВОРЕНО ЪГЛОВА ГЛАУКОМА – локално в конюнктивалният сак – за възрастни 2 капки, а за деца по 1 капка в глаукомното око дневно; дозата може да бъде същата, но приложена 2 пъти седмично при по чувствителни към препарата болни; СТРАБИЗЪМ – 1 капка дневно в продължение на 2 седмици, последвани от 1 капка през 2 дни в продължение на 2-3 седмици.

DONEPEZIL

Aricept (tabls.x 5, 10 & 23 mg)

Действие: полуживот около 70 часа; пикови плазмени концентрации се достигат след 3-4 часа от приложението на препаратът; бионаличност 100%; свързване с плазмените протеини 95%; обем на разпределение 12 литра/кг; метаболизъм – хепатален – Р450 изоензимните системи – 4 главни метаболита, 2 от тях активни; общ телесен клирънс 0.13 литра/час/кг; уринна екскреция 57%; фекална екскреция 17%.

Предупреждения и противопоказания: да не се ползва при известна свръхчувствителност към препарата или пиперидинови деривати; в хода на приложението му има повишен риск от поява на гастроинтестинално къревене, особено ако се употребява с кортикостероиди или НСПС; холинестеразните инхибитори увеличават степента на сукцинилхолиновият тип мускулна релаксация по време на анестезия; този клас препарати имат ваготоничен ефект върху синусовият и АV възела; приложението на високи дози се асоциира с поява на загуба на тегло и поява на повръщане; може да причини уринна задръжка; може да повиши склинността към поява на генерализирани гърчове; да се ползва с внимание при бронхиална астма и други обструктевни белодробни заболявания.

Странични реакции: гадене; повръщане и диария; безсъние; повишена склонност към развитие на рецидивиращи инфекции; главоболие; крампи; повишена обща уморяемост; анорексия и хипертония; абнормални сънища; халюцинации; синкоп.

Бременност: ФДА кетегория С; лактация – не се препоръчва употребата му по време на лактация.

Дозировка: БОЛЕСТ НА АЛЦХАЙМЕР – при средно тежка симптоматика – 5 мг/дневно първоначално, като тази доза може да се увеличи на 2 х 5 мг дневно след 4-6 седмици, ако е необходимо; при тежка симптоматика – 10 мг/дневно, след 3 месеца дозата може да се увеличи на 23 м/дневно; да се приема след нахранване; не се препоръчва педиатрична употреба.

ECHOTHIOPHATE

Phospholine (opht.sol 1.5 mg)

Действие: Холинестеразен инхибитор; не се метаболизира и не се екскретира от организма.

Предупреждения и противопоказания: свръхчувствителност към препарата; остър увеит; закрито ъгълна глаукома; може да предизвика отчетлива ваготония; екзацербация на бронхиална астма или ХОББ; спастични гастроинтестинални нарушения; да активира пептична язва; пролонгирана брадикардия и хипотония; да екзацербира епилепсия и паркинсонизъм; да не се ползва едновременно с холинергични препарати (сукцинилхолин и л-ва за лечение на миастения гравис; да се преустанови употребата му ако се появат системни холинергични ефекти като уринна инконтиненция, диария или сърдечни смущения; да не се ползва повече от 2 пъти дневно.

Странични реакции: нарушение на зрението; повишена лакримация и образуване на кисти в ириса.

Бременност: ФДА категория С; да не се ползва в период на лактация или да не се кърми при прием на препарата.

Дозировка: РАННА ПРОСТА ГЛАУКОМА – 0.03% разтвор в засегнатото око 1 или 2 пъти дневно; НАПРЕДНАЛА ПРОСТА ГЛАУКОМА/ГЛАУКОМА СЛЕД ОПЕРАЦИЯ ПО ПОВОД КАТАРАКТА – 0.03% инстилирани в засегнатото око 2 пъти дневно; ПЕДИАТРИЧНА УПОТРЕБА – АКОМОДАТИВНА ЕЗОТРОФИЯ – първоначална доза 0.125% приложени в двете очи 1 път дневно в продължение на 2-3 седмици, поддържаща доза: 0.125% през ден или 0.06% през 4 дни.

EDROPHONIUM

Tensilon и генерика (амп.10 мг/мл за венозно или мускулно приложение)

Действие: начало на действието при венозно приложение 30-60 секунди, а при мускулно 2 до 10 минути; продължителност на действието при венозно приложение 5-10 мин, а при мускулно 5-45 мин; метаболизъм-неизвестен;екскреция-неизвестна. Инихибира деструкцията на ацетилхолин от холинестеразата.

Предупреждения и противопоказания: свръхчувствителност към препаратът, според някои екскерти може да се ползва едновременно с ниски дози Атропин; гастроинтестинални и уринни обструкции; да се ползва с внимание при: епилепсия; бронхиална астма и ХОББ; скорошен ОМИ, хиперторидизъм; аритмии; пептична язва и при пациенти приемащи сърдечни гликозиди; да не се ползва по време на бременност – възможно развитие на аборт; риск от развитие на холинергична криза; може да пролонгира фаза І на мускулната релаксация предизвикана от сукцинилхолин.

Странични реакции: увеличава перисталтиката и саливацията; уринна инконтиненция; обща слабост и хипотония; аритмия; брадикардия; ларингоспазъм.

Бременност: ФДА кетагория С; не е известно дали се екскретира чрез кърмата

Дозировка: ЗА ДИАГНОЗА НА МИАСТЕНИЯ ГРАВИС – венозен болус от 2 мг даден за 15-30 секунди, ако се появи мускулна слабост теста е положителен и се дава 0.5 мг Атропин венозно като препарат, който антагонизира ефектите на Едорфониум; ако няма отговор се дават още 8 мг венозно след 45 секунди; теста може да се повтори след 30 минути по късно; ЗА РЕВЕРЗИРАНЕ НА НЕДЕПОЛЯРИЗИРАЩА НЕРВНО МУСКУЛНА БЛОКАДА – 10 мг венозно за 30-45 секунди, след 5-10 минути дозата може да се повтори, но не се прилагат повече от 40 мг; при дигитализирани пациенти да се ползват по ниски дози

GALANTAMINE

Nivalin (tables.1,2, 4 & 12 mg); ампули 4 мг/мл

Действие: плазмен полуживот около 7 часа;пикови плазмени концентрации се достигат около 1 час след приложението на препарата; бионаличност 90%; свързване с плазмените протеини 18%; обем на разпределение 175 литра; метаболизъм чрез CYP 3A4 & CYP2D6; екскретира серез урината.

Предупреждения и противопоказания: да не се ползва при ивестна свърхчувствителност към Галантамин, аккто и при когнитивни нарушения; с особено внимание да се дозира при хепатална или ренална недостатъчност – не повече от 16 мг дневно; не се препоръчва употребата му при тежка хепаторенална недостатъчност; приложението му може да предизвика брадикардия.

Странични реакции: гадене; повръщане; диария; абоминална болка; анорексия; мускулни крапи; обща умора; световъртеж; главоболие; загуба на тегло; депресия; безсъние; сомнолентност; анемия; брадикардия.

Бременност: ФДА категория В; не е известна безопасността на употребата му по време на лактация.

Дозировка: БОЛЕСТ НА АЛЦХАЙМЕР – орално – начална доза от 4 мг през 12 часа, поддържаща доза 8-12мг два пъти дневно; ХЕПАТАЛНИ УВРЕДИ – не повече от 16 мг/дневно; РЕНАЛНИ УВРЕДИ – не повече от 16 мг/дневно; не се препоръчва при тежка хепатлна и/или ренална недостатъчност.

NEOSTIGMINE

Генерика (табл.15 мг; амп.0.2, 0.5, 1 и 2.5 мг/мл)

Действие: плазмен полуживот 40-60 минути при орална или венозна употреба, при мускулно приложение действа около 50-90 минути; началото на действието настъпва след 10-30 мин при венозно приложение и 20-30 мин.при мускулна апликация; продължителността на ефекта е 2.5-4 часа при венозно или мускулно приложение; пикови плазмени концентрации се наблюдават сле 1-2 часа при орално приложение; бионаличност при орално приложение 1-2%; метаболизира се от холинестеразата и от чернодробните микрозомални ензими; екскретира се чрез урината.

Предупреждения и странични реакции: да не се ползва при свръхчувствителност към препарата и към бромиди, както и при пациенти с перитонит или механична гастроинтестинална обструкция; да се ползва с внимание при: епилепсия; бронхиална астма; сърдечни заболявания; коронарна оклузия; ваготония; хипертироидизъм и пептична язва. Преустановяването на приложението на препарата трябва да се извършва постепенно, особено при деца.

Странични реакции: холинергични ефекти (увеличаване на перисталтиката, саливацията, честотата на уриниране и проводни сърдечни нарушения, както и развитие на ларингоспазъм).

Бременност: ФДА категория С; да не се ползва по време на лактация.

Дозировка: МИАСТЕНИЯ ГРАВИС – при остра атака – мускулно или венозно 0.5-2 мг два пъти дневно, поддържаща доза 15-375 мг/дневно разпределени в два равнодозови приема; при парентералната употреба е препоръчително да се ползва едновременно с Атропин; ДИАГНОЗА НА МИАСТЕНИЯ ГРАВИС – 0.002 мг/кг мускулно, еднократно – приемът на всички антохолинестеразни препарати трябва да се преустанови 8 часа преди извършване на теста, желателно е при този тест да се ползва премедикация с Атропин в доза 0.01 мг/кг/венозно 30 мин.преди приложението на Неостигмин; РЕВЕРЗИРАНЕ НА НЕДЕПОЛЯРИЗИРАЩА НЕРВНОМУСКУЛНА БЛОКАДА – парентерално – 0.5 до 2 мг бавн венозно, но не повече от 5 мг, и тук се препоръчва да се ползва едновременно с Атропин в доза 0.5-1 мг венозно; ПОСТОПЕРАТИВНО ВЪЗСТАНОВЯВАНЕ НА ПЕРИСТАЛТИКАТА И ДЕЙНОСТТА НА ПИКОЧНИЯТ МЕХУР – парентерално – 0.25 мг мускулно след операцията, дозата се повтаря след 4-6 часа в продължение на 2-3 дни.

PHYSOSTIGMINE

 Генерика (офт.унгв.0.25%, офт.капки 0.25 и 0.5%; ампули 1 мг/мл за мускулно или бавно венозно приложение)

Действие: началото на действието настъпва след 5-10 минути и продължава 30-60 мин.; индиректна потенциация на парасимпатикусовата система, чрез инхибиране на ацетилхолинестеразата.

Предупреждения и странични реакции: да не се ползва при салицилатна алергия; астма; гангрена; захарен диабет; обструкция на гастроинтестиналния или уринният тракт; налични ваготонични състояния.

Странични реакции: гърчове; кардиоваскуларен колапс; брадикардия; бронхоспазъм; диспнея; диафореза; диария; хиперперисталтика; халюцинации.

Бременност: ФДА категория С; лактация – налага се особено внимание с употребата на този препарат през лактацията, защото не е известно дали се екскретира чрем човешката кърма.

Дозировка: ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА АНТИХОЛИНЕРГИЧНА ТОКСИЧНОСТ – бавно венозно – 0.5 до 2 мг (със скорост не повече от 1 мг/мин) при приложението на този препарат трябва да има готовност за приложение на атропин венозно, ако няма отговор дозата се повтаря след 20 минути. Понастоящем този препарат се ползва рядко парентерално. Педиатричната доза е 0.02 мг/кг, приложени със скорост, която не надвишава 0.5 мг/мин, дозата може да се повтори след 5-10 минути

PYRIDOSTIGMINE

Mestinon, Regolon (tabls. 30 &60 mg; 180 mg R tabls; syrop 12 mg/ml; amp. 5 mg/ml за IM & IV употреба)

Действие: полуживот 1-2 часа при венозно приложение; начало на действието 30-45 мин при орално приложение, 2-5 мин при венозно и 15 мин при мускулно;продължителност на действието 3-6 часа при орално приложение и 2-3 часа при венозно приложение; бионаличност – ниска; метаболизира се чернодробно и от холинестеразата до 3-хидрокси-ен-метилпиримидин; общ телесен клирънс 8.5-9.5 мл/мин/кг; екскретира се чрез урината.

Предупреждения и противопоказания: свръхчувствителност към препарата; гастроинтестинална или уринна обструкция; с внимание да се употребява при пациенти страдащи от епилепсия, бронхиална астма, сърдечни заболявания, ваготония, хипертироидизъм, дистимия.

Странични реакции: холинергични странични реакции вкл.и ларингоспазъм, холинергични кризи.

Бременност: ФДА категория С; да не се ползва в период на лактация.

Дозировка: МИАСТЕНИЯ ГРАВИС – орално – 600 мг/дневно разпределени в 3-4 равнодозови приема; ако се ползва лекарствената форма с пролонгирано освобождаване на активната съставка се ползват 1-3 табл.дневно /180-540 мг/; КАТО АНТИДОТ НА НЕДЕПОЛЯРИЗИРАЩИТЕ МИОРЕЛАКСАНТИ – 1 амп.бавно венозно или мускулно, дозата може да се повтори след 30-60 минути; ДЕЦА – орално – 7 мг/кг/дневно в 4 равнодозови приема или 0.05-0.15 мг/кг/парентерално, но не повече от 10 мг/доза; НОВОРОДЕНИ – орално – 5 мг/6 часа или 0.05-0.15 мг/кг/парентерално, но не повече от 10 мг/доза.

RIVASTIGMIN

Exelon (капсули 1.5 & 3 & 4.5 & 6 mg; syrop 2 mg/ml; трансдермален пластир 4.6 или 9.5 мг/24 ч)

Действие: бионаличност 36%; продължителност на действието 10 часа при орално приложение; пикови плазмени нива се достигат след 1 час при орално приложение и след 8 часа при трансдермално; свързване с плазмени протеини 40%; метаболизира се от холинестеразата; плазмен полу живот 1.5 часа; общ телесен клирънс 1.2-2.4 л/мин; уринна екскреция – 97%

Предупреждения и противопоказания: свръхчувствителност към карбамати; активно гастро интестинално кървене; анорексия; проводни нарушения на сърцето; астма или ХОББ; може да предизвика поява на екстрапирамиден синдром; да не се ползва едновременно с НСПС.

Странични реакции: гадене; повръщане; диария; световъртеж; главоболие; анорексия; абдоминална болка; отслабване на тегло; безсание; повишено общо безпокойство; астения; обща умора.

Бременност: ФДА категория В; лактация – не се препоръчва употребата на препарата в период на лактация.

Дозировка: БОЛЕСТ НА АЛЦХАЙМЕР – първоначално – 1.5 мг орално/12 часа, дозата се увеличава с 1.5 мг през 2 седмици, но не повече от 6 мг/12 часа; поддържаща доза 3-6 мг/12 часа; ТРАНСДЕРМАЛНО – по 1 пластир от 4.6 мг/24 часа, след 2 седмици може да се опита по високата пластирна концентрация; ЛЕЧЕНИЕ НА ПАРКИНСОНОВА ДЕМЕНЦИЯ – дозата е както при болестта на Алцхаймер, но увеличението й се извършва през 4 седмици. Да се приема по време на хранене.

TACRINE

Cognex ( tabls.10, 20, 30 & 40 mg)

 Действие: полуживот – 2 часа; време за достигане на пикова плазмена концентрация 1-2 часа; бионаличност – 17%; свързване с плазмените протеини 55%; метаболизъм – хепатален – Р450 изоензимните системи, обаче инхибира CYP1A2. Централно действащ холинестеразен инхибитор.

Предупреждения и противопоказания: свръхчувствителност към препарата; хипербилирубинемия.

Странични реакции: гадене/повръщане/диария; главоболие; световъртеж; диспепсия; анорексия; миалгия; конфузии; атаксия; безсъние; ринит; загуба на тегло; констипация; сомнолентност; тремор; повишено общо безпокойство.

Бременност: ФДА категория С; лактация – неизевстно.

Дозировка: БОЛЕСТ НА АЛЦХАЙМЕР – орално – 10-20 мг/6 часа, не повече от 160 мг/24 ч; по време на терапията трябва да се мониторира функцията на черния дроб, защото препаратът има известна хепатотоксичност; да се приема 2 часа след нахранване; при средно изразена хепатална увреда дозата е 10 мг/6 часа, да не се ползва ако трансаминазите са повече от 200 единици/литър. Не се ползва в педиатрията.