Глава ІІ – фармакокинетика и фармакодинамика

Целта на всяка терапия е да се постигне желаният терапевтичен ефект с цената на минимални странични реакции. Когато избере подходящото за пациента лекарство клиницистът трябва да определи подходящата доза с която да постигне своята терапевтична цел. ЗА това обаче трябва да имам базисни понятия за армакокинетиката и фармакодинамиката на даденото лекарствено средство.

Фармакодинамиката покрива ефекта концентрация – действие на лекарственото средство, докато фармакокинетиката отразява доза-концентрационното ваимодействие.

Армакокинетичните процеси включват процесите на лекарствена абсорбция, дистрибуция и елиминация и детерминират предмно за колко време лекарството ще достигне до таргетния орган и колко време ще се задържи в него.

Фармакокинетика

Стандартната доза от всеки препарат се определе чрез внимателно титриране в процеса на изпитания на лекарственото средство, но дори студентите по медицина, стоматология и ормакология знаят, че тази станартна доза не е подходяща за всеки пациент. Физиологични процеси (като незрелост на органите при новороденото), както и патологични процеси (сърдечна и/или ренална недостатъчност) изискват приложението на индивидуални дози от лекарственото средство при определени категории пациенти. Има още пет базисни фармакокинетични параметъра:

1. Клирънс на лекарственото средство – способността на организма да елиминира лекарственото средство

2. Обем на разпределение – измерва наличното пространство в организма, което ще съхранява лекарственото средство и ще му служи като резервоар

3. Плазмен полуживот – това е времето което е необходимо за извършване на елиминацията на лекарственото средство от организма така че в него да остане само половината от първоначално приложената доза

4. Лекарствена акумулация – когато едно лекарство се приложи в повтарящи се дози то се натрупва в различна степен, докато не спре дозирането му (приложението му). Акумулацията зависи от от фракцията на лекарственото средство, която се губи между отделното дозиране на даденият препарат

5. Бионаличност – тя се дефинира като количеството непроменено лекарствено средство, която достига до системното кръвообръщение независимо от това по какъв начин се прилага даденото лекарствено средство: орален, ректален или парентерален. Тук трябва да споменем за т.нар.first –pass елиминация, която описва и отразява процеса на първоначален метаболизъм на лекарственото средство предимно в черния дроб, но този метаболизъм може да се извърши още в червата, а и в порталното кръвообръщение. Системният клирънс на лекарствените средства не се повлиява от тяхната бионаличност, обаче обратния процес, а именно че клирънса повлиява бионаличността е верен факт! Понякога се говори и за т.нар.first-pass effect на даденото лекарствено средство – това отразява действието на метаболитите (често фармакологично активни), които се получавате при first – pass метаболизма на препаратите. Така напр.Лидокаин не се прилага орално защото получените при метаболизма му биопродукти са с изразена токсичност за нервната система. Както се вижда метаболитното състояние на черният дроб играе важна роля в лекаствените действия. Хората се делят на „бързи“ и „бавни“ метаболизатори на лекарствените продукти, като съотношението е 15% към 85%. Също така наличната цироза ще доведе до драстична промяна в цялата кинетика на даденият препарат, същото се отнася и за наличната бъбречна недостатъчност.

Няма да се спускам в умозрителни математически формули, които да описват последните 2 процеса те са налични във всеки учебник по фармакология, а от друга страна при описанието на лекарствените монографии ще посочваме и тези параметри. Тук целта на описанието е да знаете, като прочетете за дадения обем на разпределение на конкретното лекарство за какво иде реч.

Таргетна концентрация на лекарственото средство

Рационалният дозов режим на лекарствените средства се базира на презумпцията, че има таргетна концентрация, която дава желания терапевтичен ефект. Таргетната концентрация е пряко свързана с едно друго понятие, а именно „терапевтичната ширина“ на лекарственото средство това е разликата в концентрациите измежду най-ниската ефективна такава и концентрацията, при която се проявяват токсичните ефекти на препаратът. Първоначалната таргетна концентрация започва от най-ниското ниво на ефективната концентрация на препарата. Таргетната концентрация зависи и от терапевтичната цел, която сме си поставили. Така напр.за контрол напредсърдното мъждене е необходима по голяма концентрация от Дигоксин – около  2 нанограма/мл, а за лечение на сърдечна недостатъчност са необходими концентрации от около 1 нанограм/мл.

Поддържаща доза на лекарственото средство

При повечето слинични ситуации лекарственото средство се дава по начин, по който се поддържа steady – state концентрацията му т.е.при всеки прием се дава достатъчно количество лекарство, което да замести елиминирането от организма количества, независимо от това че се ползват повтарящи се дози. И тук клирънса на лекартвеното средство е най-важният фактор с който трябва да се съобразяваме.

Начална (въвеждаща) доза на препаратът

Когато времетто за постигане на поддържаща доза на лекарственото средство е сравнително голямо се използва въвеждаща (насищаща) доза на препаратът, която бързо да повиши концентрацията на лекарственото средство до таргетната. Напр.това се ползва при приложение на Кордарон (начална доза от 5 мг/кг дадена за 30 минути, която се последва от кордаронова инфузия в доза 0.5-1 мг/кг/час) или при Новфилин – прилага се единична венозна инжекция от 350 мг/за 70 килограмов пациент. За повечето препарати въвеждащата доза може да бъде дадена като единична дневна доза.

Фармакокинетични вариабилности

Абсорбция

Количеството лекарство, което достига до кръвта при оралното приложение на лекарствените средства зависи от степента на оралната му/гастроинтестиналната му абсорбция. Същото се отнася и за трансдермално прилаганите лекарствени средства.

Клирънс на лекарството

Абнормален клирънс се наблюдава при нарушена функция на сърцето, черния дроб и/или бъбреците. Креатининовият клирънс е добър индикатор за състоянието на бъбречната функция. Следователно лекарственият клирънс е добър индикатор за съттоянието на сърцето, бъбреците и черния дроб. Хепаталната недостатъчнот увеличава плазмения полу живот чрез намаляне на клирънса на много лекарства. За други лекарства, които се метаболизират чернодробно обаче това не се отнася! Т.е.хепаталната недостатъчнот не винаги намаля ХЕПАТАЛНИЯТ ВЪТРЕШЕН КЛИРЪНС на лекарственото средство. Подробна информация за това ще се даде при лекарствените монографии на препаратите.

Обем на разпределение на лекарственото средство

Обема на разпределение отразява баланса между свързването на лекарствените средства в тъканите, което намаля плазмената им концентрация и прави обема на разпределение по голям и свързването на лекарствените средства с плазмените протеини, което намаля обема на разпределение на даденото лекарство.

Възрастните хора имат малка мускулна маса и и респ.обема на разпределение е е по нисък, поради което трябва да се ползват и по ниски дози от лекарствените средства. Това се отнася предимно за хората над 70 години. При пълните хора има по голям обем на дистрибуция на лекарствените средства. Абнормалното натрупване на тегности напр.при асцит увеличава обема на разпределение на лекарственото средство, което ни позволява да ползваме в някои случаи по високи дози от даденият препарат.напр.Фуроземид. Известно е че болните с екзацербирала сърдечна недостатъчност понасят по високи дози Фуроземид отколкото пациените без сърдечна недостатъчност, което се обаснява с по голямата натрупано количество телесни течности в организма на сърдечно болният.

Полу живот

Той се повлиява както от клирънса на препарата, така и от възрастта на пациентът. Така например плазменият полу живот на Диазепам се увеличава с напредване на възрастта на болния (при хора на средна възраст той е 36 часа).

Фармакодинамични вариабилности

Максимален ефект на лекарственото средство

При всеки фармакологичен отговор има и наличен максимален ефект, който често е определена величина, която не се променя с увеличаване на дозата (което се обяснява, както вече знаете с количеството лекарствени рецептори, което се съдържа в организма). Разпознаването на максималният лекарствен ефект е полезно с цел предотвратяване на лекарствената токсичност.

Сензитивност

Сензитивността на тагетният орган към лекарствената концентрация се отразява от концентрацията, която е необходима за да се възпроизведе 50% от масималният ефект на лекарственото средство. Намалената сензитивност може да се дължи на абнормални физиологични причини напр.хипекалемията намаля отговора към Дигоксин и увеличава дигоксиновата токсичност или на лекарствен антагонизъм: калциевите антагонисти нарушават неблагоприятно положителният инотропен ефект на Дигоксин!

Лекарствена биотрансформация

При все, че почти всеки орган може да метаболизира лекарствени средства черният дроб е главното място на лекарственият метаболизъм. Другите тъкани с изразена метаболитна активност са гастроинтестиналният тракт, белия дроб, бъбреците и мозъка.

Много лекарствено метаболизиращи ензими са локализирани в лимофилния ендоплазматичен ретикулум на даденият орган и попаднало там лекарственото средство претърпява много често процес на оксидация последвана от редукционен процес. Най-добре проучени са цитохром Р450 оксидазните системи на организма които могат както да бъдат стимулирани от определени лекарствени средства, така и да бъдат съответно инхибирани от други лекарствени средства.

Лекарствените взаимодействия са огромна тема, която обаче ще застъпим съвсем бегло при списването на лекарствените монографии, защото всеки съвременен лекар има вече смартфон на който може да се инсталира програма за проверка на налични лекарствени взаимодействия, което прави полагането на такъв огромен труд напълно безсмислено!!

В заключение можем да кажем, че клиничнната фармакокинетика е дисциплина, която описва абсорбцията, дистрибуцията, метаболизма и елиминацията на лекарственото средство в пациентът по време на лекарствената терапия.