Глава І – лекарствени рецептори и фармакодинамика

Терапевтичните и токсичните ефекти на лекарствените средства са резултат от тяхното взаимодействие на първо място с организма на пациентът и на второ място с другите лекарствени средства. Повечето лекарства действат чрез взаимодействие със специфични макромолекули, като след това взаимодействие последва активация на различни биохимични каскади в организма. Тези макромолекули се наричат лекарствени рецептори.

Лекарствените рецептори са в основния фокус при изследването на лекарственото действие (фармакодинамика). Много лекарствени рецептори са изолирани и структурата им е известна в детайли. Модела за наличие на лекарствени рецептори играе основна роля и при създаването и изследването на нови лекарствени средства. Обобщено казано съвременните ни познания за лекарствените рецептори са следните:

· Лекарствените рецептори детерминират качествените взаимодействия между дозата или концентрацията на лекарството и неговият фармакологичен ефект. Рецепторният афинитет за свързване на лекарственото средство определя лекарствената концентрация, а максималният наличен брой на лекарствените рецептори определя максималният ефект, който лекарството може да възпроизведе

· Лекарствените рецептори са отговорни за селективността на лекарственото действие. Молекулният размер и електрическата натовареност на лекарствената молекула детерминира дали и с какъв афинитет лекарствената молекула ще се свърже към лекарствения рецептор

· Лекарствените рецептори медиират действията на фармакологичните агонисти и антагонисти. Някои лекарства и натурални лиганди като напр.невротрансмитерите регулират действието на лекарствените рецептори (действат като агонисти). Други лекарствени средства действат като антагонисти т.е.те се свързват с рецептора на от това не последва генериране на сигнал (както при агонистите). Други антагонисти супресират веднъж генерираните сигнали от рецепторите (констриктивна активност на агониста)

Макромолекулярната същност на лекарствения рецептор

Повечето лекарствени рецептори са полипептиди, структурата им обаче е много различна измежду отделните рецептори. Напредъка на биологията позволи сравнително добра структурна идентификация на молекулярната същтност на повечето рецептори в организма, при все че все още има „рецептори сираци“, те са наречени така защото техните лиганди не е известно с какво се свързват.

Най-добре изучените рецептори са регулаторните протеини, които медиират действието на ендоганните химични сигнали като невротрансмитерите, аутакоидите и хормоните. Този клас рецептори медиират действията и на голяма част от известните ни лекарствени средства.

Други протеини които служат като лекарствени рецептори са ензимите (които могат да бъдат инхибирани от лекарственото средство, но по често се наблюдава на практика активацията им), транспортните протеини (напр.натриево/калиевата помпа) и структурните протеини (напр.тубулина, който е рецептор за колхицин).

Връзка между лекарствената концентрация и лекарственият отговор

Връзката между лекарственото средство и клинично наблюдаваният отговор най-често е комплексна. При все това тя може да се изрази и с математическа формула:

Е = Emax x C/C + EC50

Е –е ефектът наблюдаван при определена лекарствена концентрация

С – лекарствена концентрация

EC50 – концентрацията на лекарството, която генерира 50% от максималният му ефект

Emax е максималният лекарствен ефект

Радиоактивни рецепторни лиганди се ползват за прецизно установяване на мястото на лекарственото свързване.

Компетитивни и ириверзибелни антагонисти

Рецепторните антагонисти се свързват с определения вид рецептори, но от това не последва рецепторна активация. ГЛАВНОТО ДЕЙСТВИЕ НА АНТАГОНИСТИТЕ Е ДА ПРЕДОТВРАТЯВАТ ДЕЙСТВИЕТО НА АГОНИСТИТЕ! Някои антагонисти наречени „инверсни антагонисти“ редуцират рецепторната активност до базално ниво.

Антагонистите се разделят на два класа в зависимост от това колко трайно се свързват с определния вид рецептор и биват:

1. Реверзибелни антагонисти

2. Иреверзибелни антагонисти

При наличие на фиксирана концентрация от агонист увеличената концентрация на реверзибелен компетитивен антагонист инхибират действието на агониста и предотвратява ефектът му напълно.

Частични агонисти

Базирано на максималният фармакологичен отговор, който може да се постигне при животосъхраняваща концентрация на даденото лекарствено средство агонистите се делят на:

1. Парциални агонисти – генерират леки лекарствени ефекти

2. Пълни агонисти – свързват се с цялото количество лекарствени рецептори от даденият вид

Много лекарствени средства, които действат като антагонисти на практика действат и като парциални агонисти!

Сигнален механизъм и лекарствено действие

Повечето трансмембранни сигнализации се извършват чрез малък брой различн молекулярни механизми. Съществуват т.нар.“протеинни фамилии“, които включват рецептори разположени върху клетъчната повърхност, както и ензими и други компоненти, които генерират, провеждат и терминират процеса на сигнално предаване. Досега са идентифицирани 5 механизма на трансигнално предаване:

1. Липидоразтворимото лекарствено средство преминава през клетъчната мембрана и се свързва с интрацелуларен рецептор (ензим или ген)

2. Лекарственото средство се свързва с екстрацелуларният домейн на трансмембранният рецептор, като това свързване води до активиране на на ензимна активност в областта на интрацелуларният домейн на рецептора

3. Лекарственото средство се свързва с екстрацелуларният домейн на рецептора, като това свързване генерира активация на интрацелуларна протеин киназа, която обуславя по нататъшният лекарствен ефект

4. Лекарственото средство се свързва с отворен йонен канал на трансмембранно разположеният лекарствен рецептор

5. Лекарственото средство се свързва с транмембранно разположен рецептор, който обикновено е свързан интрацелуларно и с ефекторен ензим или йонен канал, които се активират от взаимодействието лекарство-рецептор

Описаната по горе схема на взаимодействие касае т.нар.първосигнални вестоносци, чиято активация води до активиране или образуване на „вторични вестоносци“ които са главните действащи молекули обуславящи лекарственото действие. Добре установине втори вестоносци са цикличният аденозин монофосфат, фосфоизонитидите, калция и цикличният гуанозин монофосфат.