ХЕЛАТОРНИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ

Хелаторните лекарствени продукти (хелатори) представляват лекарства, които се свързват с тежките метали в организма на пациентът и ги задържат в своята структура.

Хелаторните лекарствени продукти се ползват при интоксикации с тежки метали.

Този клас лекарствени продукти, поемат в себе си молекулата на тежкия метал и образуват нова, нетоксична и лесно елиминируема от организма на пациента нова молекула, това са стратегически за лечението на токсикологично болните пациенти лекарства.

Използваните понастоящем хелатори съдържат две или повече реактивни групи (лиганди), които захващат тежкият метал от 2 страни и образуват молекулен пръстен – колкото по-голям е образуваният пръстен, толкова по-нетоксична е новообразуваната молекула.

Лигандите са функционални атоми (групи), които имат способността да образуват координатни връзи с тежките метали т.е.ковалентни връзки, при които електрони от лиганда преминават към тежкият метал. Обикновено лигандите са атоми на кислорода, азота и сярата, които образуват хидроксилни, карбоксилни, кето-, сулфхидрилни, дисулфатни, амино или фосфатни групи.

Тежтике метали упражняват своя токсичен ефект и чрез свързването си с лигандите на функционално активните в организма ензимни системи и/или други критично важни за организма молекули. Хелаторите взаимодействат само с тежките метали, а не с лигандите на горепосочените ензимни системи или важни за организма молекули. Хелаторите се различават по техният афинитет към тежките метали. За да се ползва един хелатор в клиничната практика безопасно, той НЕ ТРЯБВА ДА ИМА СПОСОБНОСТТА ДА СЕ СВЪРЗВА С КАЛЦИЯ в организма на пациента, защото тогава вече ще е токсичен за него – това е единият критерий за безопасност на хелаторите. Другият критерий за хелаторна безопасност, е че хелаторите трябва да имат по-висок афините към молекулите на тежкият метал отколкото към лигандите на ензимните системи на пациента. Третият критерий за полезност на дадено молекулно съединение кандидат за хелатор, е че то трябва да е водно разтворимо т.е.да има дистрибуция в организма на пациента както тежките метали.

Терапевтичната ефикасност на хелаторите е правопропорционална на времето в което ще е приложен хелатора след интоксикацията с тежък метал т.е.колкото по-рано се приложи един хелатор толкова по-ефективен ще е той.

Dimercaprol (BAL)

Представлява вискозна, мазна на вид, течност, която е разработена през втората световна война от британските фармаколози, като антидот на химичният отровен газ „Левизид“, който е използван от германските войски. Двете сулфхидрилни групи на димекапрол свързват тези тежки метали, които могат да взаимодействат със сулфхидрил съдържащите ензими на човека като например: арсен, живок, алуминий, бисмут, мед и други. Създава се комплекс от 2 молекули димекапрол и 1 молекула от тежкият метал. Полученият комплекс димакапрол-тежък метал се дисоциира много бавно и не се окислява от оксигеназните системи на човека. Самият препарат обаче има своята токсичност и поради това не е редно приложението на големи количества от него за кратко време.

Прилага се в първоначална доза от 5 мг/кг мускулно, последвани от 2-3 мг/кг през 8 часа в продължение на 2 последователни дни, а след това 1-2 пъти дневно още 10 дни. Димекарпол почти не се оксигенира, но подлежи на глюкоронидация и се елиминира 4-6 часа след мускулното му приложение. Колкото по-рано започне приложението му, толкова по-силен е ефекта на антидота. Поради това, че комплекса димеркапрол-тежък метал се досоциира много лесно в кисела урина и поради това отделеният в урината метал може да увради пикочно-половата система на пациентът се налага алкализация на урината по време на приложението на препарата. Освен самостоятелно лекарството се ползва успешно и с други антидоти като ЕДЕТА и Пенициламин при интоксикации с мед при болест на Уилсън.

Препаратът е противопоказен при интоксикации с кадмий и желазо, защото образуваният комплекс антидот-тежък метал има изключителна токсичност сам по себе си.

Страничните ефекти на препаратът са стресиращи, и чести като проява, но за щастие не са фатални за пациентът: хипертонични кризи, тахикардия, гадене/повръщане, крамп, повишено общо безпокойство, както и локални реакции в мускулатурата където се прилага антидота. Приложението на какъвто и да е антихистамин орално 30 минути преди приложението на антидота редуцира тежестта на страничните му реакции.

Calcium Disodium Edetate (Ca-Na2-EDETA)

Този хелатор има висок афините към интоксикация с тежки метали като: фосфор, цинк, кадмий, манган и мед, както и към някои радиоактивни метали. ЕДЕТА е висико йонизиран и поради това се разпространява само екстрацелуларно и бързо се елиминира от организма на пациента чрез гломерулна филтрация (плазмен полу-живот под 30 минути). Поради високойонният си характер и съдържанието на калций в молекулата си ЕДЕТА не може да се абсорбира в гастроинтестиналният тракт на пациентът, а трябва да се прилага само парентерално. Поради това, че вускулното му приложение е силно болезнено той се прилага вензно, но не преминава през кръвно-мозъчната бариера, ето защо ЕДЕТА може да елиминира тежките метали само от тялото на пациентът, но не и от мозъчната му тъкан.

ПРИ ОТРАВЯНЕ С МЕД – това е най-честа индикация за приложението на препаратът, като 1 мг се разтварят в 250 мл физиологичен разтвори се инфундират в продължение на 60 минути, два пъти дневно за 3-5 дни. Уринната ексреция на атдитоа е бърза, но намаля с намаляне количеството на тежките метали в организма на пациента (предимно в костите му). Втори кус с този хелатор, ако е необходимо може да се приложи след 7 дни.

ЕДЕТА не може да се ползва при интоксикации с живак, защото живака се свързва със структури на организма, които са недостъпни за ЕДЕТА.

Приложението на този антидот, при все че съдържа калций не води до поява на тетания и е съпроводено със сравнително редки странични реакции. Най-често манифестиранат токсичност на ЕДЕТА обаче е реналната: тубулна некроза на проксималните тубули; нефротоксичността обаче е доза зависима и най-вероятно се дължи на преждевременна дисоциация на тежкият метал от антидота в бъбреците на пациента; нефрокосичността се минимизира като се приемат повече течности по време на приложението на антидота, за да се потенциира уринното отделяне. Макари радко има съобщения за появата на анафилактични реакции след приложението на ЕДЕТА.

Penicillamin

Пенициламин представлява диметил-цистеин, който се получава при разграждането на антибиотика пеницилин. Притежава висок афинитет към медта в организма на пациента и поради това още през 1056 година е въведен в клиничната практика за лечението на болестта на Уилсън. Селективен хелатор е на медта, живака и цинка. В клиничната практика се използва само д-изомера на пенициламин, защото л-изомера, както и микстурите на пенициламин са силно токсични – най-често предизвикват развитие на неврит на оптичният нерв. Добре се абсорбира при орално приложение, притежава минимална метаболизация и се екскретира чрез урината и фецеса. Когато се приложи при пациент с болест на Уилсън екскрецията на тежкият метал от организма на пациента се засилва. За лечение на болест на Уилсън се прилага в дневна доза от ½-1 грам, дадени равномерно 1 час преди хранене и после остатъка от дозата 2 часа след хранене, за да се придотврати хелацията на металите, които постъпват в организма чрез храната.

При остро отравяне с олово/живак пенициламин се прилага в дневна доза 1-1.5 грама в продължение на няколко дни.

За лечение на цистиновата нефролитиаза: пенициламин промотира екскрецията на цистеин и забавя преципитацията му в урината на пациента.

При склеродерма: приложението на пенициамин води до увеличаване нивото на водно разтворимият колаген в организма на пациента.

Краткотрайното приложение на пенициламин (като остър хелатор) не създава проблеми по отношение на появата на странични реакции. При хроничното му приложение обаче най-често се наблюдава кожна пенициламинова токсичност под формата на ерупции и кожно сухота. Възможни са и хематологични, гастроинтестинални и колагенови токсични реакции.

Dessferrioxamine

Фериоксамин представлява железен йон добит от фунги, чрез премахване на железният атом от молекулата му се получава дезфериоксамин, който има огромен афинитет към желязото в плазмата/тъканите на пациента: 1 грам дезфериоксамин може да абсорбира 85 мг желязо от пациента, като полученият комплекс „фериоксамин-феричен йон“ е нетоксичен за човека, стабилен е и се екскретира чрез урината. Ефективно елиминира желязото от неговите запаси вкл.от хемосидерин и феритин, но не и от хемоглобина и/или цитохромите на клетките. Има изключително нисък афинитет към калция.

Най-често дезфериоксамин се ползва за лечение на хемотранфузионни хемосидерози в доза ½-1 грам/дневно мускулно.

Приложението на препаратът обаче може да доведе до повишено освобождаване на хистамин от мастоцитите: спад на кръвното налягане, кожни зачервявания и уртикария – както при анафилаксията и другите алергични реакции. При продължителна употреба на дезфериоксамин може да се развие и евентуално катаракта.

Desferiprone

Desferprone представлява хелатор за железните йони, за орална употреба, който се прилага за лечение на хемотрансфузионни хемосидерози, които се прилагат за лечение на таласемия в педиатрията.

Оралният дезферипрон, обаче е по-слабо ефикасната алтернатива на парентералният дезфериоксамин, но е по-евтин като препарат.

Дезферипрон се ползва и при хемоседироза в резултат на чернодробна цироза.

Прилага се в днвена доза 50-100 мг/кг разпределени в 4 равнодозови приема.

Страничните реакции се пораждат от наличната гастроинтестинална токсичност на препарата: гадане/повръщане, абдоминални крампи, ставни болки и реверзибелна агранулоцитоза.