Таргети за лекарственото действие

Под „таргети за лекарственото действие” разбираме местата където лекарството взаимодейства с част от клетките или с други компонентни на тялото. Тук се включват рецепторите на клетъчната мембрана или също така вътреклетъчни рецептори, йонни канали и рецепторни протеини, както и елементи на кръвта на пациента.

Рецептори

Рецепторите са интегрални протеини в клетъчната мембрана или протеини в цитоплазмата/клетъчното ядро. Рецепторите се намират там където химичните вестоносци в тялото /хормони или невротрансмитери/ взаимодействат с клетките.

Много лекарства действат едновременно и като агонисти и като антагонисти на тези ендогенни рецептори. Агонистите са лекарства, които стимулират рецепторите, докато антагонистите блокират действието/свързването на натуралните химикали с рецепторите.

Съществуват 4 главни типа рецептори в зависимост от механизма по който те упражняват ефекта си:

Тип I рецептори

Този тип рецептори се състоят от един йонен канал.

Класически пример за този тип рецептори е никотиновият ацетилхолинов рецептор, който се намира в невромускулната връзка. Той е протеин, който се състои от 5 субединици, които са разположени по мембрана заобикаляща йонния канал.

Този тип рецептори имат 2 свързващи места, като и двете трябва да бъдат окупирани, за да се активира рецептора.

Тези рецептори контролират транзиторното увеличение на поссинаптичният мембранен пермеабилитет към определен вид йони в синапса.

Тип II рецептори

Това са рецепторите за много хормони и невротрансмитери, които са свързани към ефекторните системи чрез G-протеин.

Бета-рецепторите са първият идентифицирани такива рецептори, като структурата на другите по-късно открити тип II рецептори е сходна с тази на бета-рецепторите.

Тип II рецептора представлява единична полипептидна верига, която преминава през клетъчната мембрана и се нагъва на 7 загзакообразни части /трансмембранни домейни/ и чиито край е свързан с G-протеин, който се намира задължително вътреклетъчно и действа като трансдюцер между рецептора и целуларните ефекторни системи. G-рецептора се състои от 3 субединици: алфа-,бета- и гама, като алфа-субединицата представлява ензим /гуанин трифосфатаза/, който активира и деактивира ефекторните системи в клетките. Деактивацията се дължи на фосорилация на гуанин трифосфатазата до гуанин дифосфатаза.

Тип III рецептори

Това са рецепторите за инсулин и други разстежни фактори, които директно са свързани с ензим /тирозин киназа/.

В структурата на тип III рецепторите има големи екстра-и интрацелуларни домейни.

Към екстрацелуларният домейн се свързва хормона от кръвта, а интрацелуларния домейн включва в себе си тирозин киназата. Активацията на екстрацелуларният домейн, активира и тирозин киназата. Като последствие от тази активация следва активация на целуларни ензими, които стимулират транскрипцията на някои гени. Така се обяснява целуларният отговор към накои хормони като този на растежа например.

Тип IV рецептори

Това са рецепторите за стероидните хормони, както и за тироидните хормони. Този тип рецептори са вътреклетъчни и са локализирани в клетъчното ядро или плуват в клетъчната цитоплазма.

Поради добрата си липидоразтворимост стероидните хормони лесно навлизат в клетката през клетъчната мембрана, където цитоплазматично се свързват с рецептора си. Комплекса рецептор-хормон се свързва с определен регион от ДНК и активира дейността на някои гени. Последствието от това е стимулация на протеинната синтеза, която медиира клетъчният отговор.

Йонни канали

Йонните канали са, както видяхме или директна част от дадения рецептор /рецептори тип I/, докато други се активират от G-протеина /рецептори тип II/ и поради това лекарствата, които взаимодействат с тези рецептори ще повлияят и функционирането на йонните канали.

Обаче лекарствени продукти могат директно да се свържат с протеинна част от йонния канал и така да го активират или блокират. Пример в това отношение е действието на локалните анеститици, които блокират натриевите канали в мембраната на кожните неврони. Друг пример в това отношение е действието на блокерите на Са канали.

Протеини носители

Те са заангажирани в преноса на различни молекули през клетъчната мембрана. Протеинните носители могат да бъдат блокирани от действието на някои препарати или поради свързването им с фалшиви трансмитери.

Ензими

Ензимите са таргети за много лекарствени продукти. В повечето случаи лекарствата инхибират ензимите компетитивно, което от своя страна може да бъде реверзибелно или иреверзибелно.

Други лекарства действат като фалшиви субстанции за  действието на ензимите, така че от взаимодействието лекарство-ензим се образува абнормален продукт. Пример в това отношение е метилдопа, който се конвертира от допаминдекарбоксилазата и така се намаля нормалното образуване на допамин в организма на пациента страдащ от болест на Паркинсон.

 

Някои лекарствени продукти се нуждаят от своя страна от ензимна конвресия до активни метаболити. Например повечето АСЕ инхибитори са т.нар.пролекарства.