Хиперлипидемия

Определение

·         Под „дислипидемия“ разбираме повишение на общият холестерол, липопротеините с ниска плътност (LDL) или триглицеридите, както и наличие на ниски концентрации от липопротеините с висока плътност (HDL) или комбинация от тези нарушения.

·         Под термина „хиперлипопротеинемия“ разбираме повишена концентрация на липопротеиновите макромолекули, които транспортират липидите в плазмата.

·         Абнормалиите в плазмените липиди могат да имат за последствие предиспозиция към коронарно, цереброваскуларно и периферно артериално заболяване.

Патофизиология

·         Холестерола, триглицеридите и фосфолипидите се транспортират в плазмата на пациентът под формата на комплекси от липиди и протеини известни като липопротеини. Повишеният общ и LDL холестерол, както и редуцираният HDL холестерол се асоциират с развитието на коронарно артериално заболяване

·         Хипотезата, която отдава значение на т.нар.“първоначална увреда“ посочва, че наличието на рискови фактори като оксидиран LDL холестерол, както и механичната увреда на ендотела съчетано в повишени нива на хомоцистеина и имунологични атаки или инфекция-индуцирани промени в ендотела на кръвоносните съдове води до развитие на ендотелна дисфункция и серия от целуларни взаимодействия, които стоят в основата на атеросклеротичният процес. Клиничните последствия включват развитие на ангина пекторис, миокарден инфаркт, аритмии, исхемичен мозъчен инсулт, периферно артериално заболяване, абдоминална аортна аневризма и внезапна сърдечна смърт.

·         В основата на атеросклеротичният процес стоят дефекти в транспорта и натрупването на LDL холестерола през клетките на съдовия ендотел в екстрацелуларния матрикс на субендотелното пространство. Попаднал в артериалната стена LDL холестерола се модифицира чрез оксигенация и неензимна глюкоронидация. Дори лекостепенно оксигенирания LDL холестерол води до акумулация на моноците в артериалната стена, тези моноците се трансформират до макрофаги, които стимулират допълнително процеса на оксигенация на LDL холестерола.

·         Оксигениранията LDL холестерол води до инициране на инфламаторен отговор, който се медиира от множество хемокини и цитокини напр.моноцит-колоний стимулиращият фактор, интрацелураните адхезионни молекули, тромбоцит-добивания разстежен фактор, трансформиращият разстежен фактор, интерлевкини-1 и 6.

·         Повтаряемата увреда на ендотела и последващото й възстановяване води до образуване на фиброзно покривало върху атеросклеротичното натрупване съставено от липиди, колаген, калций и инфламаторни клетки като напр.Т-лимфоцитите. Поддържане интегритета на фиброзното покривало е от критична важност за предотвратяване руптурата на плаката и последващото развитие на коронарна тромбоза.

·         Първичните или генетичните липопротеинови заболявания се класифицират в 6 категории в зависимост от фенотипа на дислипидемията. Типовете на тези първични липопротеинемии е както следва:

o   Тип І – хиломикрони

o   Тип ІІа – LDL

o   Тип ІІв - LDL плюс VLDL

o   Тип ІІІ – липопротеини с междинна плътност

o   Тип ІV – VLDL

o   Тип V – VLDL и хиломикрони

·         Съществуват и вторични форми на хиперлипидемии, най-често след хронична употреба на лекарствени продукти като прогестини, естрогени, тиазидни диуретици, глюкокортикостероиди, бета-блокери, изотретиноин, протеазни инхибитори, циклоспорин, сиролимус и много други

·         Първичният дефект при фамилните хиперхолестеролемии се състои в нестосопбостта да се свързва LDL-холестерола с LDL рецепторите или в по-редкият вариант в неспособност за усвояване на комплекса рецептор-холестерол след нормалното целуларно свързване

Клинична презентация

·         Фамилната хиперхолестеролемия се характеризира със селективно повишение на LDL холестерола и натрупване на свързания LDL холестерол в ставните лигаменти (ксантоми) и артериите (атероми).

·         Фамилно унаследявания дефект в синтезата на липопротеиновата липаза се характеризира с масивна акумулация на хиломикрони и последващото увеличаване нивата на трицлицеридите или тип І липопротеинов дефект. Клиничната манифестация включва развитие на рецидивиращи панкреатити, еруптивни кожни ксантоматози и хепатоспленомегалия, които се наблюдават още в ранно детство. Интензивността на клиничната презентация зависи пряко от приема на липиди чрез храната. Акцелирираната атеросклероза не е особеност на този вид патология.

·         При пациентите с фамилна хиперлипопротеинемия тип ІІІ развиват следните клинични особености във възрастта след 20 години: xanthoma striata palmaris; туберозни или тубероеруптивни ксантоми; тежкостепенна атеросклероза заангажираща коронариите, мозъчните артерии и абдоминалната аорта.

·         Тип ІV хиперлипопротеинемия се наблюдава предимно при възрастни пациенти, предимно при пациенти с наднормено тегло, диабетици и хиперурикемични пациенти и тук няма наличие на ксантоми. Може да се развие след обилен прием на алкохол, стрес или употреба на лекарствени продукти (орални контрацептиви, кортикостероиди, бета-блокери, тиазидни диуретици и други).

·         Тип V хиперлипопротеинемия се характеризира също с наличие на рецидивиращ панкреатит, еруптивни ксантоми и периферна полиневропатия. Пациентите са с наднормено тегло, хиперурикемични и/или диабетици или алкохолици. Реналната недостатъчност, както и употребата на някои лекарствени продукти могат да бъдат отключващи фактори за тази патология. Риска от развитие на атеросклероза е повишен също при тези пациенти.

Диагностика

·         Липиден профил на гладно: общ холестерол, HDL & LDL & триглицериди

·         Ако има повишение на общия холестерол се налага извършването на едно-две контролни изследвания през няколко седмици

·         При фамилна хиперлипопротеинемия се ползва и електрофореза на плазмените липопротеини, за да се установи точния дефект

·         VLDL се определят по формулата: триглицеридите разделени на 5

·         LDL се определя по формулата: общия холестерол минус VLDL + HDL

·         Диагностиката на липопротеин липазния дефицит се базира на ниска или никаква активност на този ензим при нормални нива на алипопротеин С-ІІ, който е кофактор на тази ензим

Фармакотерапия

Нефармакологична терапия

·         Промяна в начина на живот и нискихолестеролова диета, както и повишена физическа активност (поне 30 минути дневно). Отслабване на тегло с поне 10% за период от 3 месеца най-много.

·         Пациентите се съветват да преустановят тютюнопушенето.

·         Повишен прием на ненаситени мастни киселини и богата на фибри храна

Фармакологична терапия

Билиарни секвестанти (Cholestyramine, Colestipol & Colesevam)

·         Първичният механизъм по който действат билиарните секвестанти е свързването им със жлъчните киселини в чревния лумен и по този начин се нарушава енетрохепаталната им циркулация, в допълнеие на това се увеличава синтезата на жлъчните киселини от холестерол в черния дроб. Така се изчерпва хепаталния пул на холестерол в черния дроб, в допълнеие на това се увеличава броя на LDL-рецепторите по хепатоцитната мембрана респ.намалят се нивата на LDL-хлостерола. Трябва да се има предвид обаче, че приложението на този клас лекарствени продукти може да доведе до агравация на хипертриглицеридемията при пациенти с комбинирана хиперлипидемия.

·         Билиарните секвестанти са от огромна полза за лечението на пациенти с първична хиперхолестеролемия (фамилна хиперхолестеролемия, фамилна комбинирана хиперлипидемия и тип ІІа хиперлипопротеинемия).

·         Страничните реакции на билиарните секвестанти са предимно поради гастоинтестиналната им токсичност: констипация, подуване на корема, абдоминални крампи, гадане и флатуленция. Тези странични ефекти могат да бъдат минимизирани, ако пациентът приема по голямо количество течности и/или използването на леки слабителни продукти

·         Другите странични ефекти включват и развитие на малабсорбционен синдром (редукция в абсорбцията на мастно разтворимите витамини), както и в развитие на хипернатремия

·         Между приложението на билиарни секвестанти и други лекарствени продукти трябва да има поне 6 часов интервал, за да се избегнат нежелани лекарствени взаимодействия.

Niacin (vit B3)

·         Ниацин (никотинова киселина) редуцира хепаталната синтеза на VLDL, което води до последваща редукция на LDL, увеличава нивата на HDL чрез намаляне на метаболизма им

·         Основното показание за употребата на Ниацин е наличието на смесена хиперлипидемия или като препарат от втора линия за лечение на хиперхолестеролемия. Ниацин обаче е препарат от първа линия за лечение на хипертриглицеридемия и диабетна дислипидемия

·         Кожните зачервявания (флаш реакцията) се дължи на влиянието на Ниацин върху простагландиновия метаболизъм и може да бъде намалена/елиминирана от употребата на 325 мг аспирин дневно, малко преди употребата на Ниацин. Ниацин е желателно да се приема по време на хранене. Едновременната употреба на Ниацин и алкохол/топли напитки може да доведе до екзацербиране на тази флаш реакция.

·         Употребата на Ниацин обаче може да доведе до елевация на трансаминазите, нивата на пикочната киселина и плазмената глюкоза. Ниацин-асоциирания токсичен хепатит се наблюдава предимно при употребата на лекарствени форми с пролонгирано освобождаване на активната съставка. Употребата на Ниацин е противопоказана при пациенти с активно чернодробно заболяване и може да доведе до екзацербиране на налична подагра.

Статини

·         Статините инхибират активността на ензима 3-хидрокси-3-метилгуанил коензим А (НМG-CoA) редуктазата, което преустановява конверсията на HMG-CoA до мевалонат, скорот-лимитираща стъпка в  de novo синтезата на холестерол. Това има за последица и редуциране синтезата на LDL-холестерола, както и до увеличаване на метаболизмът му, посредством увеличената активност на LDL-рецепторите.

·         Когато се ползват като монотерапия статините редуцират нивата както на общия така и на LDL холестерола.

·         Едонвременната употреба на статин и жлъчен секвестант е удачна, защото се увеличава както броя на LDL-рецепторите, така и на тяхната активност.

·         Комбинацията на статин и Езетимиб също е удачна, защото последния намаля резорбцията на холестерола в червата, което осигурява още 15-20% редукция на LDL-холестерола в сравнение със статиновата монотерапия

·         Най-честия страничен ефект на статиновата терапия е констипацията – наблюдава се при 10% от пациентите приемащи статини. Другите странични реакции включват елевация на трансаминазите, креатин киназата, развитие на миопатия и рядко на рабдомиолиза.

·         Приема на коензим Q10 в доза 300 мг дневно (еднократно) противодейства и на статин асоциираната миопатия, както и на статин-асоциираната загуба на миокардна мускулна маса

Фибрати (Gemfibrozil, Fenofibrate & Clofibrate)

·         Фибратната монотерапия е ефективна за редуциране нивата на VLDL, но може да има за последствие повишението на LDL-холестерола, а нивата на общия холестерол да останат относително непроменени. Нивата на плазмения HDL обаче, ще се увеличат с около 15% или повече на фона на фибратната терапия

·         Гастроинтестинална токсичност се наблюдава при 3-5% от пациентите, а кожни зачервявания под формата на флаш реакция при 2% от пациентите. Хепатална токсичност под формата на елевация на трансаминазите се наблюдава при 4.5% от пациентите. Може да се наблюдава и известна стимулация на холелитиазния процес.

·         При пациентите с ренална недостатъчност, които са лекувани с фибрати може да се очаква и настъпване на миозитен синдром, който се проявява с миалгии и увеличение на креатин киназата.

·         Фибратите потенциират ефектите на оралните антикоагуланти, което налага интензивен мониторинг на кръвосъсирването при използването на тази комбинация  

Ezetimibe

·         Ezetimibe редуцира усвояването на холестерола в червата, което го прави чудесен избор за допълнителна терапия при хиперлипидимиите. Може да се ползва и като монотрепаия и като част от комбинираната терапия със статини. Дневната доза е 10 мг приета с или без храна. Приема на препарата осигурява допълнителна редукция на LDL с 12-20%. Добре поносим е, само около 4% от пациентите се оплакват от известна, най-често леко проявена диспепсия.

Омега-3 ненаситени мастни киселини

·         Приложението им редуцира нивата на общия, LDL & VLDL холестерола, повишават се нивата на HDL

·         Препоръчителната дневна доза на Омега-3 ненаситените мастни киселини е 2-4 грама дневно

·         Ако се ползват дози от над 15 грама/дневно може да се очаква настъпване на тромбоцитопения респ.кървене