Анскиолитици и хипнотици

Толерантност и зависимост

Толерантността е физиологично състояние, което се характеризира с намален лекарствен ефект, което е следствие от екцесивната употреба на дадения препарат

Казано с други думи, по просто, толерантността е намалена лекарствена ефикасност. Термина не дава обяснение за механизмите по които се развива тя. Толерантността може да се развие поради повишена елиминация на препарата от организма на пациента, повишена метаболизация на лекарството и/или лекарство-лекарство взаимодействие. За отбелязване, е че при толерантността на един препарат тя може да се развие по отношение на един ефект на лекарството, а за друг негов ефект може да няма такава толерантност. Например при употреба на наркотичен аналгетик толерантността се развива по отношение на предизвикваната аналгезия, но не и по отношение на способността на препарата да развие респираторна депресия. Кръстосана резистентност означава, че пациентът, който има толерантност към един препарат ще има толерантност и към другите представители на даденият лекарствен клас. Например пациентът, който е толерантна към седативния ефект на един барбитурат, ще е толерантен и към седатавните ефекти и на другите барбитурати, по същия пациент няма да е толерантен към седативния ефкт на опиатите например.

Лекарствената зависимост се характеризира със симптомите на абстиненция, които се развиват когато плазмените нива на лекарството спаднат

Лекарствената зависимост може да е чисто психогенна, но може да е и физиологична. Съществува кръстосана лекарствена зависимост, аналогична на кръстосаната лекарствена резистентност.

Организация на лекарственият клас

Лекарствата, които се характеризират като анксиолитици и хипнотици, се ползват за постигането на различни терапевтични цели вкл.за лечение на повишено общо безпокойство, за лечение на епилепсия, индукция на съня и за предизвикване на анестезия. Често те се наричат седативо-хипнотици.

Кръстосана толерантност и кръстосана зависимост се наблюдават при представителите на всички ЦНС седативи, вкл.етанол, барбитурати и бензодиазепини

Това е важна особеност на представителите на този лекарствен клас.

Тези препарати се класифицират по-нататъка в зависимост от тяхната химична структура, като най-големите лекарствени групи са тези на барбитуратите и бензодиазепините.

Тези препарати осигуряват аксиолиза (редуцират безпокойството), когато са приложени в ниски дози и предизвикват седатация, когато са приложени във високи дози. Приложени в супратерапевтични дози барбитуратите могат да предизвикат анестезия, но и медуларна депресия и смърт.

Барбитурати

Барбитуратите увеличават функционалната активност на гама-аминобутировата киселина в ЦНС

За отбелязване, е че барбитуратите увеличават както активността на гама-аминобутировата киселина, така и имитират нейният ефект, чрез отваряне на хлоридните канали в невроните при отсъствието на тази киселина. Нетрият терапевтичен ефект от приложението на барбитуратите е увеличената степен на инхибиране активността на ЦНС.

Приложението на барбитурати ще предизвика:

·         Седатация, хипноза, кома и смърт

·         Приложени въ визоки дози и/или с други препарати ще доведат до поява на респираторна депресия

·         Индуцират активността на чернодробните Р-450 изоензимни системи

Всички барбитурати супресират респирацията чрез инхибиране отговора на дихателният център към въглеродния двуокис, което означава че дихателният център няма да реагира адекватно на повишаване нивата на СО2 в плазмата на пациента, който приема барбитурати.

Всички барбитурати подлежат на чернодробна метаболизация и индуцират чернодробните цитохром Р-450 изоензимните системи, което може да предизвика редица често пъти нежелани лекарствени взаимодействия.

Избора на барбитурат зависи предимно от продължителността на неговата действие, което е производно на неговата липидна разтворимост

Барбитуратите се класифицират в зависимост от тяхната продължителност на действие. Тиопентал е барбитурат с ултра-късо действие; Пентобарбитал, Секобарбитал и Аминобарбитал са барбитурати с късо действие, докато Фенобарбитал е представител с дълго действие. Тиопентал притежава изключително висока липидна разтворимост, съответно другите представители имат по-слаба липидна разтворимост. След навлизането им в организма барбитуратите бързо преминават през кръвно-мозъчната бариера и след това се редистрибутират в другите тъкани на организма, предимно тези с повишено съдържание на мазнини в тях. След тази редистрибуция нивата на барбитуратите в ЦНС спадат, което обуславя и продължителността на тяхното действие.

Бензодиазепини

Бензодиазепините се свързват със специфични места асоциирани с гама-аминобутировата киселина (а) рецепторите, което има за последица развитието на седатация

Свързването на бензодиазепините със специфични за действието на GABA места има като терапевтично последствие увеличаване афинитета на GABA-рецепторите към GABA, което е съпроводено с по-често отваряне на хлоридните канали в невроните. Повишеното навлизане на хлориди в невроните предизвиква хиперполяризация на невронната мембрана и респ.стимулира развитието на задръжните процеси в ЦНС.

Приложението на всички бензодиазепини предизвиква редуциране на повишеното общо безпокойство и седатация. За разлика от барбитуратите, бензодиазепините редуцират повишеното общо безпокойство в дози, които не предизвикват седация на ЦНС.  Някои бензодиазепени се ползват за индуциране на обща анестезия, а други за лечение на епилепсия. Продължителността на действие и фармакологичните свойства на дадения бензодиазепин са важни опорни точки при избора на препарат за конкретния пациент.

Повечето бензодиазепини са про-лекарства, които се метаболизират чернодробно до фармакологично активен метаболит, който има по-бавна елиминация от основното лекарство.

Някои бензодиазепини обаче не се метаболизират и това обуславя по-кратният им плазмен полу-живот респ.продължителност на действие.

Елиминационният полу-живот на бензодиазепините се лимитира както от размера на тяхната чернодробна метаболизация, така и от тяхната ренална екскреция.

ФЛУМАЗЕНИЛ е антагонист (антидот) на бензодиазепините, който се ползва при интоксикация с тях.

BUSPIRONE

Buspirone представлява небензодиазепинов препарата, който се ползва за лечение на повишено общо безпокойство

Бузпирон не притежава седативни качества и има малко странични ЦНС ефекти. Той е антагонист на 5-НТ1а серотониновите рецептори, като притежава активност и към 5-НТ2а рецепторите, както и към допаминовите (D2) рецептори. Приложението на препарата не води до предизвикване на респираторна депресия и зависимост. Поради това, че не взаимодейства с GABA, Buspirone не се препоръчва за лечение на абстененция на бензодиазепинови препарати.

Лекарства за лечение на безсъние

Фармакотерапията на нарушенията на съня включват употребата на различни лекарствени или не препарати (валериана, кава-кава и други). Някои препарати се ползват off-label тоест неоторизирано за лечение на безсъние. Например някои антпсихотици като Халоперидол/Куетиапин или трицикличните антидепресанти (доксепин)/антихистамини 1-ва генерация.

Бензодиазепин рецепторни антагонисти

Най-често понастоящем се ползват в практиката т.нар.небензодиазепинове антагонисти на бензодиазепиновите рецептори като Залеплон, Золпидем и Есзопиклон. Те НЕ са структурно свързани с бензодиазепините, но имат способността да антогонизират бензодиазепиновите рецептори. Всички тези представители индуцират настъпването на съня много бързо. Използват се за краткотрайно лечение на безсъние.

Мелатонин рецепторни агонисти

Мелатонин действа върху МТ1 и МТ2 рецепторите в хипоталамуса, които участват в настъпването на съня и регулирането на циракдния ритъм – това е ритъма „сън-бодърстване“. Изглежда МТ1 рецепторите играят по-важна роля в индуцирането на процеса на заспиване, докато МТ2 рецепторите имат по-голямо отношение към регулирането на цикардния ритъм. Рамелтеон има висок афинитет към МТ1-рецепторите и се ползва за лечение на безсъние. Тазимелтеон има по силен афинитет към МТ2 рецепторите и е показан при по-тежки разтройства на съня.

Оксепин рецепторни антагонисти

Оксепин пептидазата поддържа бодърстването, следователно блокирането на оксепин-рецепторите ще доведе до заспиване.

Сиворексант е антагонист на оксепин-1 и оксепин-2 рецепторите. Съня настъпва 5-10 минути след приема на препараатът.

За отбелязване, е че нарушенията на оксепин – сигналният път в ЦНС се асоциира с развитието на нарколепсия.