Холинергични агонисти

Организация на лекарственият клас

Този клес препарати обхваща всички лекарства, които увеличават активността на холинергичната система на пациента и понякога се наричат ХОЛИНОМИМЕТИЦИ.

Съществуват две гглавни таргети на лекарственото действие на тези препарати:

·     Постсинаптичните рецептори

·     Ензима ацетилхолинестераза, който разгражда невротрансмитера ацетилхолин

Холинергичните агонисти притежавата директно стимулиращо действие по отношение на рецепторите за ацетилхолина: някои препарати са специфични за мускариновите рецептори, докато други са специфични за никотиновите рецептори.

Първо трябва да си припомним къде се намират никотиновите и мускариновите рецептори:

·     Във всички ганглий на вегетативната нервна система

·     Всички рецептори в невромускулната връзка са никотинови

·     Всички таргетни органи на парасимпатикусовата нервна система притежавата мускаринови рецептори

Разбира се има и други локализации на холинергичните рецептори като например тези локализирани в ЦНС и потните жлези иневирани от симпатикусовата нервна система.

ХОЛИНЕСТЕРАЗНИТЕ ИНХИБИТОРИ ДЕЙСТВАТ ЧРЕЗ БЛОКИРАНЕ МЕТАБОЛИЗМА НА АЦЕТИЛХОЛИН, КАТО УВЕЛИЧАВАТ НЕГОВИТЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ВЪВ ВСИЧКИ ХОЛИНЕРГИЧНИ СИНАПСИ.

Ензима, който разгражда Ацетилхолин се нарича ацетилхолинестераза и е локализиран в пре- и постсинаптичните мембрани. Съществуват и други холинестерази, наречени “псивдохолинестерази”, които метаболизират Ацетилхоли, макар и в по-слаба сстепен, и лекарствата със структура наподобяваща тази на Ацетилхолин.

АКТИВАЦИЯТА НА НИКОТИНОВИТЕ РЕЦЕПТОРИ ИМА ЗА ПОСЛЕДСТВИЕ РАЗВИТИЕ НА МУСКУЛНИ КОНТРАКЦИИ.

Холинергични агонисти

Тези препарати се разделят традиционно на две групи:

·     Естери на холина, които са и структурно близки до Ацетилхолин (съдържат префикса “хол-“ в тяхното наименование

·     Алакалоиди, които не са структурно близки до Ацетилхолин и най-често са разстителни деривати

Причината за по-горното разделение, е че алкалоидите поради тяхната комплексна структура не се метаболизират от холинестеразите.

ЕФЕКТЪТ НА ГОРНИТЕ АГОНИСТИ Е ЕКСКЛУЗИВНО МУСКАРИНЕРГИЧЕН!

Разликите между отделните препарати са по отношение на техният афинитет и специфичност към никотиновите рецептори.

BETHANECHOL се ползва за лечение на уринна ретенция и това е най-често употребяваният препарат в тази лекарствена група. Ползва се както казах за лечение на уринна ретенция при постоперативни пациенти и при неврогенен пикочен мехур.

СТРАНИЧНИТЕ ЕФЕКТИ НА ТОЗИ КЛАС ПРЕПАРАТИ СЕ ДЪЛЖАТ НА ТЯХНОТО ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С МУСКУРИНОВИТЕ РЕЦЕПТОРИ.

Ако знаете как действат тези препарати лесно ще определите и техните странични лекарствени действия, които включват: повишено изпотяване, повишено слюнкоотделяне (саливация), гастроинтестинален дисстрес и мускулни/абдоманилни крампи (поради увеличения мотилитет).

НИКОТИН Е ДИРЕКТЕН АГОНИСТ САМО НА НИКОТИНОВИТЕ РЕЦЕПТОРИ.

Понастоящем в наши дне никотин се ползва само за преустановяване на тютюнопушенето, но навремето съществуваха парентерални форми съдържащи никотин, които се ползваха от нерволозите в хода на лечението на исхемичния мозъчен инсулт, както и при други заболявания.

Холинестеразни инхибитори

Тези препарати се делят на 2-3 групи в зависимост от естествето на тяхната структура.

За по-лесно запомняне ще ги разделим на де популярни групи:

·     Реверзибелни холинестеразни инхибитори, които са водно разтворими, те се свързват с Ацетилхолин на местата, които се атакуват от холинестеразите и така предотвратяват разграждането на този важен невротрансмитер. Съдържат в наимонованието си “стигмин-“ и “-ниум”

o  Карбамати

o  Четвъртични амини

·     Иреверзибелни холинестерадни инхибитори, които са предоминантно липидно разтворими. Иреверзибилните холинестеразни инхибитори се свързват, не с Ацетилхолин, а директно с ензимите наречени холинестеразди и ГИ ИНАКТИВИРАТ. Всички те поради своята предаминантна липидоразтворимост ПРЕМИНАВАТ ПРЕЗ КРЪВНО МОЗЪЧНАТА БАРИЕРА

ТЕЗИ ПРЕПАРАТИ ИМАТ СЪЩИТЕ ДЕЙСТВИЯ И СТРАНИЧНИ ЕФЕКТИ РЕСПЕКТИВНО КАТО ДИРЕКТНО ДЕЙСТВАЩИТЕ МУСКАРИНЕРГИЦИ, защото увеличават концентрацията на Ацетилхолин, НО ПРИТЕЖАВАТ И ДЕЙСТВИЕ В НЕВРОМУСКУЛНАТА ВРЪЗКА Т.Е.ПРИТЕЖАВАТ И НИКОТИНЕРГИЧЕН ЕФЕКТ.

Страничните им ефекти са както на директните холиномиметици.

Нищо ново няма тука: както казах засягат се обаче и невромускулните връзки, КОЕТО Е ОСНОВАТА НА ТЕХНИЯТ ТЕРАПЕВТИЧЕН ЕФЕКТ.

Приложени на здрави хора този клес препарати водят до развитие на обща мускулна слабост, но приложени при болни страдащи от миастения гравит те усилват тонуса на тяхната мускулатура и подобряват подвижността им.

Миастения грави е автоимунно заболяване при което имунната система атакува рецепторите за ацетилхолин и поради това техният брой е силно редуциран, което има за последствие и развитие наобща мускулна хипотония (слабост).

Органофосфатите обаче, които са предоминатно пестициди прониквайки в нервната система (при интоксикация) водят до развитието на тремор, повишено общо безпокойство, помрачение на съзнанието на пациента и до ккома като финална еволюция на отравянето (ако не се лекува навреме).

EDROPHONIUM се ползва при диагностицирането на миастения гравис. Това е силен холинестеразен инхибитор, който се прилага венозно при  пациентите, за които се подозира че страдат от миастения гравис и ако това е така мускулнитя тонус на пациента драстично се ПОВИШАВА.

NEOSTIGMINE, PIRIDOSTIGMINE & AMBENONIUM се използват за лечение на миастения гравис. Тези три лекарства действат както Ендорфониум, но тяхното действие продължава по-дълго. НЕ СЕ ПОЛЗВАТ ЗА ДИАГНОСТИЧНИ ЦЕЛИ!

Другите области на употреба на реверзибилните холинестеразни инхибитори са лечението на отворено-ъгловата глаукома, лечение на болест на Алцхаймер и реверзиране блокадата на недеполяризиращите мускулни релаксанти използвани при анестезията на пациента.

Холинестеразните инхибитори увеличават концентрацията на Ацетилхолин и така засилват дейността на остатъчните ацетилхолинови рецептори при пациентите страдащи от болест на Алцхаймер.Тези препарати действат по-ефективно в ЦНС отколкото в периферията на тялото.

НЕ СЪЩЕСТУВА ТЕРАПЕВТИЧНА УПОТРЕБА НА ИРЕВЕРЗИБЕЛНИТЕ ХОЛИНЕСТЕРАЗНИ ИНХИБИТОРИ – ТЕ СЕ ПОЗВАТ САМО КАТО ПЕСТИЦИДИ

PRALIDOXIME & ATROPIN са АНТИДОТИТЕ на иреверзибелните холенестеразни инхибитори.

Органофосфатите ФОСФОРИЗИРАТ ензима хомиестераза, което го инактивира.

Пралидоксим се свързва с фосфатната връзка на органофосфатите и ги хидролизира т.е.това е директно действащ антидот, чието приложение реактивира ензима холинестераза. ПОРАДИ ТОВА, ЧЕ ПРАЛИДОКСИМ НЕ ПРЕМИНАВА ПРЕЗ КРЪВНО-МОЗЪЧНАТА БАРИЕРА ТОЙ НЕ МОЖЕ ДА РЕВЕРЗИРА ДЕЙСТВИЕТО НА ОРГАНОФОСФАТИТЕ ВЪРХУ ЦНС!

Атропин (мускуринергичен антагонист) е антидот при органофосфатното отравяне, защото блокира рецепторите на Ацетилхолин и така БЛОКИРА ЕФЕКТА НА ТОЗИ НЕВРОТРАНСМИТЕР, но само на местата за действие на мускаринергичните рецептори. НЕ ДЕЙСТВА ВЪРХУ НИКОТИНОВИТЕ РЕЦЕПТОРИ.