Имуносупресанти

ИМУННИЯТ ОТГОВОР

Имунната система е предназначена да разграничава свои от чужди молекули.

Натуралния имунитет е широко реактивен, но с нисък афинитет.

Адаптивния или придобит имунитет е антиген специфичен и зависи от антигенния отговор, има висок афинитет.

Тези два клона на имунната система работят нормално в синхрон като натуралния имунитет е по активен в по ранната фаза на имунния отговор, а адаптивния имунитет се включва малко по късно.

Главните ефектори на натуралния имунитет са: комплемента, гранулоцитите, моноцитите/макрофагите, натуралните килърни клетки, мастните клетки и базофилите.

Главните ефектори на адаптивния имунитет са В и Т лимфоцитите. В лимфоцитите образуват антитела, Т лимфоцитите действат като хелпери, цитолитици и регулаторни клетки. Тези клетки са важни елементи в нормалния имунен отговор към инфекции и тумори, но също така медиират автоимунитета и реакциите отговорни за отхвърляне на трансплантантите.

Имуноглобулините (антителата), които са разположени по повърхността на В лимфоците деййстват като рецептори, които участват в различни и широкообхватни структурни потвърждавания, които са необходими за осъществяване, за да не се инициира имунна реакция. За разлика от В лимфоцитите, Т лимфоцитите разпознават антигена като пептидни фрагменти в контекста на техния хистосъвместим комплекс (HLA), който се намира по повърхността на антиген представящите клетки (това са дендритните клетки, макрофагите и други клетки, които експресират  HLA клас І и клас ІІ антигените. След антигенното разпознаване се инициира имунна реакция, която води до делене и диференциране на В и Т клетките, както и до отделяне на разтворими медиатори (цитокини и лимфокини), които са регулатори и едновременно с това ефектори на имунния отговор.

ИМУНОСУПРЕСИЯ

В трансплантологията главните класове имуносупресори са: (1) глюкокортикостероидите; (2) цинеуриновите инхибитори; (3) антиметаболитните препарати и (4) биологичните препарати (антитела). Използването на тези класове препарати осигурява висок успех за овладяване на отхвърлянето на трансплантирани органи, както и за лечението на тежкопротичащи автоимунни заболявания. Обаче тези терапии изискват доживотно приложение, супресират неспецифично целия имунитет и се асоциират положително с повишен риск от развитие на инфекции и неоплазии. Калцинеуриновите инхибитори и глюкокортикостероидите са диабетогенни и нефротоксични препарати, което ги прави неудачни за използване в различни клинични ситуации.

Моноклоналните и поликлоналните антитела директно взаимодействат с Т лимфоцитите и осигуряват уникалната възможност за повлияване на специфични имунореактивни клетки или на пътищата по които се синтезират разстежни фактори.

КЛАСИФИКАЦИЯ НА ИМУНОСУПРЕСОРИТЕ

1. Лекарства, които инхибират синтезата и/или действието на интерлевкин ІІ – Циклоспорин и Такролимус

2. Лекарства, които инхибират генната експресия на цитокините – глюкокортикостероидите

3. Лекарства, които инхибират пуриновата или пиримидиновата синтеза – Азатиоприн и Микофенолат мофетил

4. Лекарства, които блокират повърхностни молекули по Т клетъчната повърхност, които участват в трансмитирането на имунологичният сигнал – моноклоналните антитела

ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДИ

Преднизон, преднизолон и другите глюкокортикоиди се ползват самостоятелно или в комбинация с други препарати за целите в които се изисква имуносупресия. Глюкокортикостероидите притежават широк антиинфламаторен ефект, като воздействат върху различните компоненти на целуларния имунитет. Механизмът по който действат (генна регулация, супресия продукцията на проинфламаторни цитокини) ще бъде детайлно обсъден в отделна глава.

ТЕРАПЕВТИЧНА УПОТРЕБА: глюкокортикостероидите се ползват самостоятелно или едновременно с други препарати за лечение и профилактика на реакциите на отхвърляне на трансплантанта. Високодозови пулсове от кортикостероиди се ползват за овладяване на острото отхвърляне на трансплантанта, както и острата екзацербация на селектирани автоимунни заболявания. Този клас препарати се ползват рутинно и за лечение на мултипелна склероза. В допълние на казаното кортикостероидите лимитират алергичните реакции, които се развиват от приложението на други имуносупресивни препарати напр.тимоглобулин.

ТОКСИЧНОСТ: за съжаление хроничната употреба на кортикостероиди е съвразна с развитие на потенциални животозастрашаващи странични реакции. Комбинирането им с други имуносупресанти позволява да се намали общата доза на приложените кортикостероиди.

КАЛЦИНЕУРИНОВИ ИНХИБИТОРИ

Може би най-ефективните имуносупресори за рутинна употреба са калцинеуриновите инхибитори ЦИКЛОСПОРИН и ТАКРОЛИМУС, които таргетират интрацелуларните сигнални пътища, които се индуцират като последствие от Т клетъчната активация. При все, че отделните представители на този клас лекарства не си приличат по химична структура и се свързват с различни молекулярни таргети те инхибират нормалната Т клетъчна сигнална трансдукция по един и същи начин.

Циклоспорин и Такролимус се свързват с т.нар.имунофилини (циклофилин и FK506 свързващият протеин), образувайки комплекс, който се свързва с Калцинеурина (който представлява една фосфатаза, която катализира дефосфорилацията/превръщането на нуклеарния фактор на активираните Т левкоцити в дефосфорилирано съединение, което едва след като загуби фосфорната си моликула може да  навлезе в клетъчното ядро и да се свърже с транскрипционният фактор АРІ, което свързване е необходимо, за да започне транскриптицята на интерлевкин ІІ и други лимфокини) т.е.приложението на тези препарати блокира образуването на лимфокини на клетъчно ядро. Сиролимус (третия представител на този клас препарати) действа на един по ранен стадий на Т клетъчната активация, като намаля и чувствителността на Т клетъчните рецептори за интерлевкин ІІ. Сиролимус също се свързва с имунофилините (предимно с FK506 свързващият протеин), но образувания комплекс блокира на Калцинеурина, а Рапамицин киназата (ензим който участва в пролиферацията на Т клетъчните рецептори).

CYCLOSPORIN (SANDIMMUNE, NEORAL)

Cyclosporin A е цикличен декапептид добиван от гъбата Bauveria nivea. Циклоспорин е липофилен и високо хидрофобен.

МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ: Циклоспорин супресира хуморалния имунитет, като е най-ефективен срещу Т клетъчните имунни механизми, които са заангажирани в отхвърлянето на трансплантанта и в някои форми на автоимунитет. Преференциално инхибира антиген индуцираните сигнали необходими за трансдукцията на Т лимфоцитите, като допълнително подтиска образуването на лимфокини вкл.интерлевкин ІІ. Циклоспорин също така стимулира образуването на трансформиращ фактор В, който е мощен инхибитор на интерлевкин ІІ стимулираната Т клетъчна пролиферация и генерация на цитотоксични Т лимфоцити.

ФАРМАКОКИНЕТИКА: Циклоспорин се прилага венозно или орално. Оралната бионаличност се движи между 20 и 50% от приложената доза. При модифицираната микроензимна формула (НЕОРАЛ) бионаличността е по висока. Неорал и Сандимун (както и техните генерични варианти) не са взаимозаменяеми продукти, ако това се случи резултатът може да е повишена токсичност или неабекватна имуносупресия !!!

Лекарственият мониторинг е есенциален за оптимизиране на терапията.

Елиминацията на препарата от организма е бифазна с терминален плазмен полу живот 5-18 часа, след ІV приложение клирънса е 5-7 мл/мин/кг, но все пак трябва да се има предвид, че тази величина варира в зависимост от много фактори: така например той е по бърз при деца и по бавен при сърдечни трансплантанти.

След орално приложение на Циклоспорин (като Неорал) пикови плазмени концентрации се създават след 1.5-2 часа. Приемът на препарата едновременно с храна забавя абсорбцията и намаля бионаличността. Приема на храна богата или бедна на мазнини началя бионаличността с около 13-33%.

Циклоспорин се метаболизира интензивно в чарния дроб чрез CYP3A изоензимните системи, в по малка степен се метаболизира в гастроинтестиналния тракт и бъбреците. Циклоспорин и неговите метабилти се екскретират предимно чрез жлъчката и фецеса, а също така и чрез човешкото мляко. При наличие на хепатална дисфункция се налага и дозова редукция. Не се налага промяна на дозата при хронична бъбречна недостатъчност и диализа.

ТЕРАПЕВТИЧНО ПРИЛОЖЕНИЕ: Циклоспорин се прилага при пациенти, които са бели подложени на трансплантация (бъбречна, чернодробна, сърдечна), а също така при ревматоиден артрит и псориазис. Циклоспорин обикновено се комбинира с други имуносупресори като глюкокортикостероиди, Азатиоприн, Микофенолат мофетил, и напоследък със Сиролимус. Дозата на Циклоспорин варира в зависимост от вида на трансплантацията. По време на терапията се налага да се извърши мониторинг на плазмените му нива. При пациентите с равматоиден артрит Циклоспорин се ползва при тежките случаи, когато не се е получил отговор към терапията с Метотрексат. При псориазис Циклоспорин се ползва след неуспеха на другите терапии. Напоследък Циклоспорин се ползва с успех за лечението на инфламаторно чревно заболяване.

ТОКСИЧНОСТ: главните странични реакции на циклоспориновата терапия са ренална дисфункция, тремор, хирзитизъм, артериална хипертония, хиперлипидемия и хиперплазия на венците. Нефротоксичността се наблюдава при голяма част от пациентите и е главната причина за преустановяване терапията с препаратът. Артериална хипертония се наблюдава при около 50% от пациентите с ренален трансплантант и при почти всички пациенти със сърдечен трансплантант. Комбинираната употреба на Циклоспорин и глюкокортикостероиди е особено диабетогенна.

ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: те са многоброй и са описани подробно в лекарствената монография на препаратът.

TACROLIMUS

Tacrolimus е макролиден антибиотик произвеждан от Стрептомицес  тсукубаензис. Действието на Такролимус бе обяснено по горе в тази статия.

Храната намаля степента на абсорбция на препаратът респ.бионаличността му. Свързването му с плазмените белтъци е между 75 – 99%, предимно с албумин. Такролимус се метаболизира интензивно в черния дроб от CYP3A изоензимните системи, плазменият му полу живот е около 12 часа, като някои от метаболитите му са също фармакологично активни.

Такролимус се ползва като профилактично средство срещу отхвърлянето на солидни тарнсплантанти. Педиатричните пациенти изискват приложението на по големи дози от препаратът.

AZATHIOPRINE

Азатиоприн интерферира с пуриновата синтеза и е цитотоксичен. Ползва се широко за индуциране и поддържане на имуносупресия, особено за контрол на автоимунни заболявания като ревматоиден артрит; ползва се и за контрол вурху транспалнтантите. Азатиоприн е пролекарство, които в ораганизма се метаболизира до Меркаптопурин (пуринов аналог, който инхибира ДНК синтезата). Лекарството депресира както клитъчно медиирания, така и хумуралния имунитет. Главният нежелан страничен ефект е костно мозъчната супресия. Другите странични реакции включват гастроинтестинална токсичност (гадене и повърщане), кожни ерупции и лекостепенна нефротоксичност.

MYCOPHENOLATE  MOPHETIL

Микофенолат е синтетичен дериват на фунгиален антибиотик, който в човешкото тяло се конвертира до микрофенолова киселина, която супресира пролиферацията на Т и В лимфоцитите, както и продукцията на цитотоксичните Т клетки чрез инхибиране на инозин монофосфат дехидрогеназата (ензим, който е критично важен за де ново ситезата на Т и В лимфоцитите). Ползва се главно в нефрологията и за предотвратяване отхвърлянето на транспалнтант. Микефенолат се прилага орално и се абсорбира добре. Едновременното приложение с магнезиеви и алуминиеви соли, както и на холестирамин редуцира плазмените концентрации на препаратът. Активният метаболит микофеноловата киселина подлежи на ентерохепатален метаболизъм и се елиминира чрез бъбреците като неактивни глюкорониди. Нежеланите странични реакции от страна на гастроинтестиналната система са често срещани.

LEFLUNOMID

Leflunomid притежава сравнително специфичен инхибиторин ефект върху активираните Т клетки. Активният метаболит на препаратът инхибира де ново синтезата на пиримидините чрез инхибиране на дихидроротат дехидрогеназата. Препаратът е орално активен и се абсорбира дорбе в хрансомилателната система. Има продължителен плазмен полу живот (което обуславя повишен риск от развитие на кумулативна токсичност), а активните му мегаболити подлежат на ентерохепатална циркулация респ.метаболизъм. Най-честите нежелани странични реакции са: гастроинтестинална таксичност (гадене, повърщане и/или диария), алопеция и повишаване на трансаминазите с риск от развитие на лекарствен хепатит или остра хепатална недостатъчност.