Бета блокери

Бета блокерите са лекарства от първи ред за лечение на артериални хипертония, само когато тя е придружена от друго заболяване, което е подходящо за терапия с този клас препарати като непример състояние след остър миокарден инфаркт.

Действие

Бета блокерите редуцират кръвното налягане предимно чрез намаляне на сърдечното изтласкване. Те също така намалят отделянето на симпатикомиметични хормони от ЦНС и инхибират отделянето на ренин от бъбреците, което намаля образуването на Ангиотензин ІІ и потиска секрецията на алдостерон.

Структурно всички бета блокери наподобяват на ендогенните катехоламини, поради което упражняват компетитивна блокада върху бета рецептора, тяхното действие зависи от концентрацията „бета блокер/катехоламин“.

Класическият прототип на бета блокерите е ПРОПРАНОЛОЛ, който действа както на бета1 така и на бета 2 адренорецепторите. СЕЛЕКТИВНИТЕ бета блокери като МЕТОПРОЛОЛ и АНЕТОЛОЛ блокират предимно бета1 рецепторите, което също така води до повишено производство на азотен окис, който предизвиква вазодилатация. Селективните бета блокери трябва да бъдат изипсавани с особено внимание на пациенти, които страдат едновременно от артериална хипертония и бронхиална астма, НЕСЕЛЕКТИВНИТЕ бета блокери са противопоказани при пациенти с бронхиална астма, защото тяхното приложение при тези пациенти води до бронхоспазъм понякога много тежък.

Бета блокерите трябва да бъдат използвани с особено внимание при лечението на остра сърдечна недостатъчност и периферно васкуларно заболяване.

Независимо от фармакокинетичните различия между отделните представители на този клас препарати те редуцират кръвното налягане почти в еднаква степен. Този клас препарати имат 3 фармакодинамични профила: (1) кардиоселективност; (2) вътрешна симпатикомиметична активност и (3) мембраностабилизиращ ефект.

Бета1 и бета2 адренорецепторите са разпространени в почти всички органи и тъкан на тялото, но тяхната концентрация е по голяма в определени органни системи. Има предоминантност на бета1 рецепторите в сърцето и бъбреците, и на бета2 рецепторите в белите дробове, панкреаса, черния дроб и алвеоларната гладка мускулатура. Стимулацията на бета1 рецепторите води до увеличаване на сърдечното изтласкване и отделянето на ренин. Стимулацията на бета2 рецепторите води до поява на вазодилатация и бронходилатация. Блокирането на бета2 рецепторите води обикновено до поява на хипергликемия или до маскиране симптомите на хепогликемията, защото секрецията на инсулин и глюконеогенезата се медиират адренергично от бета2 рецепторите.

КАРДИОСЕЛЕКТИВНИТЕ бета блокери (АТЕНОЛОЛ, БЕТАКСОЛОЛ,БИЗОПРОЛОЛ и МЕТОПРОЛОЛ) по рядко предизвикват бронхоспазъм и вазоконстрикция. Те могат да се ползват по безопасно при пациенти страдащи от захарен диабет, ХОББ и бронхиална астма, които отговарят на критериите за ползване на бета блокери.

ОБАЧЕ КАРДИОСЕЛЕКТИВНОСТТА Е ДОЗА ЗАВИСИМ ФЕНОМЕН!!! Във високи дози кардиоселективните бета блокери губят своята кардиоселективност и блокират и бета2 адренорецепторите. Кардиоселективната доза варира от пациент до пациент. Обобщено казано кардиоселективните бета блокери се ползват с предпочитане за лечение на артериалната хипертония.

Някои бета болкери имат вътрешна симпатикомиметична активност, което означава че притежават частична агонистична активност спрямо бета рецепторите. Тези препарати се свързват с бета рецептора и го стимулират, но в по малка степен отколкото чистите бета агонисти. Следователно сърдечното изтласкване и перифарната съдова резистентност не се редуцират от приложението на бета блокери притежаващи вътрешна симпатикомиметична активност, поради което са неподходящи за лечение на хронична сърдечна недостатъчност. Тези препарати също така увеличават кардиоваскуларният риск за пациентът, поради което днес се ползват сравнително рядко. Към този подклас препарати спадат АСЕБУТОЛОЛ, КАРТЕОЛОЛ, ПЕНБУТОЛОЛ и ПИНДОЛОЛ.

Финално казано всички бета блокери притежават мембраностабилизиращ ефект, когато се ползват в дози близки до максималните за съответния препарат.

Номенклатурата на бета блокерите е както следва:

1. Кардиоселективни

a. С вътрешна симпатикомиметична активност

 i. Ацебутолол

 ii. Целипролол

b. Без вътрешна симпатикомиметична активност

 i. Атонолол

 ii. Бетаксолол

 iii. Беватнолол

 iv. Бизопролол

 v. Метопролол

 vi. Небиволол

2. Некардиоселективни

a. С вътрешна симпатикомиметична активност

 i. Алпренолол

 ii. Картеолол

 iii. Окспренолол

 iv. Пенбутолол

 v. Пиндолол

b. Без вътрешна симпатикомиметична активност

 i. Пропранолол

 ii. Надолол

 iii. Соталол

 iv. Тимолол

 v. Тератолол

 vi. Карведилол

Фармакокинетичните разлики между отделните бета блокери са в наличността на  firs-pass метаболизъм, серумния полу живот, степента на липидофилност и начина на елиминация от организма. ПРОПРАНОЛОЛ и МЕТОПРОЛОЛ подлежат на интензивен firs-pass метаболизъм, затова степента на бета блокадата варира от пациент до пациент. АТЕНОЛОЛ и НАДОЛОЛ са водоразтворими и се екскретират и ренално, имат сравнително продължителен плазмен полу живот. Независимо от това, че плазменият полу живот на другите бета блокери е сравнително по кратък, тяхното еднократно дозиране е удачно, защото няма връзка между плазменият им полу живот и продължителността на хипотензивното им действие.

Бета блокерите се различават по тяхната липофилност респ.способността им да преминават през кървно мозъчната бариера и да влияят върху мозъчната тъкан и кръвооросяване. Всички бета блокери преминават, но в различна степен през кръвно мозъчната бариера (липофилните преминават в по ниска степен). Пропранолол е най-липофилният препарат, а Атенолол е с най-висока степен на водоразтворимост. Тези факти имат за последствие и проявата на очакваните странични ефекти, като липофилните представители ще имат по изразени ЦНС странични реакции (като обща отпадналост и сънливост). Обаче липофилните бета блокери имат по голяма ефективност за профилактика на мигренозните атаки. Способността да редуцират кръвното налягане не зависи от липофилността на бета блокера.

Фармакологичните профили на бета блокерите са дадени в долната таблица:

Бета блокер

Пропранолол

Тимолол

Метопролол

Надолол

Атонолол

Карведилол

Бизопролол

Ацебутолол

Соталол

Еквивалентна доза

80

10

100

60

50

12.5

10

400

80

Потенциал

1

6-8

1

1-1.5

1-2

?

 

0.3

0.5-1

Кардиоселективност

Не

Не

Средна

Не

Силна

Не

Силна

Средна

?

Вътрешна симпатикомиметична активност

0

0

0

0

0

0

0

Средно изразена

0

Полу живот (часове)

2-6

2-6

2-6

14-24

7-20

 

14

2-6

7-20

Вариация на плазмените нива

20 пъти

7 пъти

7 пъти

7 пъти

4 пъти

 

 

?

4 пъти

Липодоразтворимост

Силна

Средна

Силна

Няма

Няма

Средна

Средна

Няма

Средна

Абсорбция %

90

90

95

30

50

 

 

75

90

Бионаличност %

30

75

90

30

50

 

 

40

90

Хепатален метаболизъм

Няма

60%

Незначителен

Няма

Няма

Незначителен

50%

Незначителен

Няма

Ренална екскреция

 

40%

 

Има

Има

 

50%

60%

Има

 

Най-честите странични реакции на този клас препарати са: развитие на брадикардия, АV проводни аномалии (АV блок ІІ или ІІІ степен), както и развитието на остра сърдечна недостатъчност. Бета блокерите могат да доведот до поява на остра сърдечна недостатъчност само при пациенти с предварително съществуваща ляво вентрикуларна дисфункция и то ако са употребени ПЪРВОНАЧАЛНО във високи дози. Блокадата на бета2 рецепторите в белите дробове може да доведе до поява на бронхоспазъм при пациенти страдащи от бронхоспастични заболявания (ХОББ, бронхиална астма, аспергилоза и други). Блокирането на бета2 рецепторите локализирани в артериалната гладкомускулна стена може да доведе до поява на феномен на Рейно.

Внезапното преустановяване на терапията с този клас препарати може да доведе до поява на нестабилна ангина пекторис, остър миокарден инфаркт или дори до смърт при пациенти с висок кардиоваскуларен риск. Внезапното преустановяване на терапията също така може да доведе до ребаунд хипертония. Поради това дозата на тези препарати трябва да бъде намаляна постепенно в продължение на 1-2 седмици преди преустановяване на терапията с тях.

Подобно на дуретиците бета блокерите увеличават нивата на холастерола и глюкозата, но този ефект е транзиторен и без клинична сигнификантност. Бета блокерите, които притежават и алфа блокираща активност като КАРВЕДИЛОЛ и ЛАБЕТАЛОЛ не повлияват негативно нивата на холестерола, дори се отчита повишение на „добрия холестерол“ в резултат на тяхното приложение. Карведилол има изразена антиоксидантна активност.

Терапевтична употреба

Есенциална хипетрония

Бета блокерите са по ефикасни при лечението на артериалната хипертония при бели отколкото при чернокожи, а също така и при млади пациенти – тяхната ефективност намаля с напредване на възрастта на пациентът. Този клас препарати трябва да се ползват с особено внимание при пациенти страдащи от захаран диабет поради наличието на периферно васкуларно заболяване при 90% от диабетиците.

Артириална хипетрония придружена от коморбидност

Този клас препарати са особено удачни за лечение на пациенти страдащи едновременно от артериални хипертония и следните заболявания: (1) състояние след остър миокарден инфаркт; (2) суправентиркуларни тахикардии; (3) хронична сърдечна недостатъчност и (4) мигрена или клъстерно главоболие.

Кардиоваскуларни индикации за употреба на бета блокерите

1. Исхемична болест на сърцето

a. Нестабилна ангина пекторис

b. Стабилна ангина пекторис

c. Остър миокарден инфаркт

d. Профилактика на острия миокарден инфаркт

e. Сайлънт (тиха) исхемия

2. Аритмии (депресират фаза ІV на диастолната деполаризация, от друга страна редуцират трафика на импулси през АV възела)

a. Синусова тахикардия

b. Суправентрикуларни аритмии

c. Предсърдно мъжедене

d. Вентрикуларна тахикардия

3. Артериална хипертония

a. Есенциална или изолирана артериална хипертония

b. Артериална хипертония придружена от захарен диабет и дислипидемия и/или сърдечна недостатъчност

c. Предоперативна хипертония

4. Хронична сърдечна недостатъчност от функционален клас І до ІІІ

5. Пролонгиран QT синдром

6. Аортна дисекация

7. Валвуларни сърдечни заболявания

a. Митрална стеноза вкл.екзацербирала по време на бременност

b. Пролапс на митрална клапа

c. Митрална регургитация

8. Кардиомиопатия

a. Дилатативна

b. Хипертрофична

9. Синдром на Марфан

10. Неврогенен синкоп

11. Тетралогия на Фалот

12. Други артериални аневризми

Некардиологичните индикации за ползване на бета блокери са както следва:

1. За купиране на преоперативно повишено общо безпокойство

2. Тиреотоксикоза (аритмии)

3. Лечение на портална хипертония

4. Лечение на есенциален тремор

5. Лечение на делириум тременс – овладяване на тремора

6. Синдром на Бартер – юксагломеруларна хиперплазия

7. Лечение на глаукома

8. Лечение на инсулинома

9. Профилактика на мигрена

10. Лечение на тетанус

11. Лечение на нарколепсия

Терапевтични разсъждения

· За поява на бета блокиращ ефект говорим когато има манифестна блокада на тахикардията индуцирана от катехоламини или бета миметици. Както посочихме по горе терапевтичният ефект на бета блокерите не е правопропорционален на дозата, защото има много вариабини променливи в организма като чернодробен метаболизъм и ренална екскреция, което води до поява на непредсказуеми плазмени нива след оралния прием на този клас препарати. От друга страна индивидуалната напрегнатост на симпатикусовият тонус на пациентът оказва също така влияние върху действието на този клас препарати

· Каква е оптималната дозировка на бета блокера? Ами това е простичък въпрос: опимална бета блокада е постигната ако честота на сърдечните удари в покой е 55-65 в минута и при усилие не надхвърлят 110 удара/минута. Трябва да се има предвид едно важно обстоятелство: КАРДИОПРОТЕКТИВНАТА ДОЗА на бета блокера е различна от тази, при която се постига контрол върху ангиналната симптоматика и хипетронията. Обикновено това е субмаксималната доза, която може да се ползва от дадения бета блокер, така напр.за Пропранолол това е 160-240 мг/дневно, а за Тимолол 10-20 мг/дневно. Надвишаването на максимални дневни дози с цел достигане на максимална бета блокада води до поява на сериозни странични реакции

· Понякога са необходими 4-6 седмици докато се достигнат стабилни плазмени концентрации от дадения бета блокер и това е по силно валидно за по липофилните представители като Пропранолол, който първоначално в първите 6 седмици трябва да се прилага в 3 равнодозови апликации, а после два пъти дневно, ретардните форми съдържащи Пропранолол се прилагат веднъж дневно още от самото начало

· Атонолол, Соталол и Надолол се екскретират чрез бъбреците и изискват промяна на дозиравката когато има наличие на ХБН, както следва:

o При креатининов клирънс 30-50 мл/минута – половината от нормалната дозировка на 24 часа

o При креатининов клирънс под 30 мл/минута половината от нормалната дозировка обаче приложена веднъж на 48 часа