КАРБОАНХИДРАЗНИ ИНХИБИТОРИ

 Карбоанхидразата е налична на много места в нефрона, но предоминантната локализация на ензима е луминалната мембрана на проксималните тубулни клетки, където катализира дехидратацията на Н2СО3 (въглената киселина), което е критична стъпка в реабсорбцията на бикарбонатите. Чрез блокиране на карбоанхидразата този клас препарати блокират реабсорбцията на натриевият бикарбонт, което предизвиква повишаване на диурезата.

 Понастоящем този клас препарати не се ползват така широко както в миналото, но все още имат клинично приложение, което ще се дискутира по долу. Типичният представител на този клас препарати е acetazolamide.

 Карбоанхидразните инхибитори се разорбират добре след орален прием. Увеличението на уринното рН вследствие бикарбонатната диуреза започва 30 минути след приложението им, достига максимума си след около 2 часа и персистира 12 часа след прием на единична доза. Елиминацията на препаратът е ренална – тубулна екскреция, ето защо дозата има трябва да се редуцира при наличие на бъбречна недостатъчност. Обобщено приложението на този клас препарати редуцира с около 45% общата ренална бикарбонатна реабсорбция, защото част от бикарбонатите се реабсорбират ренално и по не карбоанхидраза зависими пътища. Приложението на тези препарати води до развитие на хиперхлоремична метаболитна ацидоза. Поради това, че повишеното отделяне на бикарбонат води до компенсаторно увеличение на реабсорбцията на натриев хлорат в останалата част на нефрона, диуретичната ефикасност на ацетазоламида бързо намаля с течение на времето (тахифилаксия).

 Главното клинично приложение на този клас препарати е инхибирането на карбоанхидраза зависимият транспорт в екстраренални места на организма. Цилиарното тяло на окото секретира бикарбонати от кръвта във водния хумор. Също така образуването на цереброспинална течност в каротидния плексус заангажира бикарбонатна секреция в цереброспиналната течност. При все, че тези два процеса елиминират бикарбонати от кръвта (процес противоположен на този в бъбреците) те се повлияват от инхибирането на карбоанхидразата.

 Клинично приложение: (1) Глаукома – редукцията на водния хумор чрез приложението на карбоанхидразни инхибитори намаля вътреочното налягане. Този ефект варира при различните форми на глаукомата. Понастоящем на пазара са налични карбоанхидразни инхибитори за локална, офталмологична употреба (dorsolamid & brinzolamid), чието приложение също редуцира вътреочното налягане, но системната им абсорбция е практически нулева, поради което се елиминират диуретичните и системни метаболитни ефекти; (2) алкализация на урината – трябва да се има предвид, че този ефект на ацетазоламид има кратка продължителност (2-3 дни), ако се цели продължителен ефект приема на този клас препарати трябва да е съчетан с прием и на бикарбонати; (3) метаболитна алкалоза – метаболитната алкалоза се лекува чрез корекция нивата на калия, интраваскуларния обем или плазмените нива на минералкортикоидите, обаче ако алкалозата е резултат на масивна диуретична терапия, приложението на водно солеви разтвори е противопоказано. В тези случаи ацетазоламид се полза за корекция на метаболитната алкалоза. Ацатазоламид се полва също така за корекция на метаболитната алкалоза, която се развива на фона на респираторна ацидоза; (4) други – този клас препарати се ползват като допълнителна терапия при някои форми на епилепсия и хипокалиемична периодична парализа.

 Токсичност: хиперхлорамична метаболитна ацидоза се развива в хода на приложението на този клас препарати поради изчерпване на бикарбонатните запаси на организма, което лимитира ефикасността на приложението им до 2-3 дни; от друга страна повишената ренално отделяне на барбитурати се асоциира с повишено отделяне на фосфати и калций от една страна, както и намалено отделяне на конкремент разтварящи фактори (цитрати) от друга, което повишава литогенния потенциал на урината. Приложението на този клас препарати се придружава и от повишено отделяне на калий с урината, който ефект може да се предотврати при едновременно пер орално приемане на калиев хлорид. Приложението на големи дози ацетазоламид се асоциира с поява на сънливост и парестезии, този клас препарати акумулират при наличие на бъбречна недостатъчност и могат да доведат до развитието на сериозна неврологична токсичност. Могат да се наблюдават също така реакции на свръхчувствителност вследствие приложението на тези препарати.

 БРИМКОВИ ДИУРЕТИЦИ

 Бримковите диуретици инхибират реабсорбцията на натриев хлорид във възходящото рамо на бримката на Хенле. Поради големия реабсорбитев капацитет на тази част на нефрона диурезата не се лимитира поради развитие на ацидоза, както при карбоанхидразните инхибитори, което прави този клас препарати най-ефикасните диуретици. По подобие на инхибиторите на въглената киселина Фуроземид, Буметанид и Торземид са сулфонамидни деривати. Етакринова киселина не е сулфонамиден, а феноксацетен дериват.

 Бримковите диуретици се абсорбират бързо при перорален прием. Те се елиминират чрез тубулна секреция и гломерулна филтрация. Абсорбцията на оралният Торземид е по бърза (около 1 час) отколкото на оралния Фуроземид (2-3 часа), пероралната абсорбция е пълна и сравнима с тази при венозно приложение. Продължителността на ефекта на Фуроземид е 2-3 часа, а на Торземид 4-6 часа. Плазменият им полу живот зависи от състоянието на реналната функция, а ефективността им е производна на секрецията им в проксималния тубул. Редукцията в тази секреция може да се причини от едновременната употреба на нестероидни противовъзпалителни препарати или пробенецид. Идентифицирани са метаболити на Фуроземид и Етакринова киселина, но не е известно дали те имат диуретична активност. Торземид има поне един активен метаболит с плазмен полу живот по голям от този на основното съединение.

 Фармакодинамика: този клас препарати инхибират луминалния Na/K/Cl транспортер намиращ се луминално във възходящата част на бримката на Хенле. Чрез инхибиране на този транспортер бримковите диуретици редуцират реабсорбцията на натриевият хлорид, а също така редуцират лумен позитивния потенциал за К, което предизвиква увеличение на калциевата и магнезиева екскреция. Пролонгираната употреба на бримкови диуретици може да предизвика сигнификатна хипомегезия (пролонгиране на QT интервала на ЕКГ и респ.рецидивиращи синкопи). Калция се реабсорбира активно в дисталната част на бримката на Хенле, поради което при употребата на бримкови диуретици не се развива сигнификантна хипокалциемия. Приложението на бримковите диуретици активира простагландиновата синтеза в бъбреците, поради което приложението на аспирин или нестероидни противовъзпалителни препарати редуцира действието им. Това взаимодействие е минимално при здрави хора, но е сигнификантно при пациенти с протеинурия или хепатална цироза. Фуроземид увеличава реналния кръвоток, а също така редуцира пулмоналната белодробна конгестия.

 Клинично приложение: основаната индикация за употреба на бримковите диуретици е острия белодробен оток, други едематозни състояния, както и острата хиперкалциемия. Другите по редки показания за употребата са: хиперкалиемията, острата бъбречна недостатъчност и анионните заболявания.

 Токсичност: (1) хипокалемична метаболитна ацидоза: бримковите диуретици увеличават доставката на натриев хлорид и вода до събирателните дуктуси и това увеличава реналната екскрекция на калий и водород предизвиквайки хипокалемична метаболитна ацидоза, тази токсичност може да бъде предотвратена чрез прием на калий и вода; (2) ототоксичност: бримковите диуретици могат да предизвикат доза зависима реверзибелна глухота, този ефект е особено отчетлив ако се приемат и други ототоксични препарати като аминоглюкозидни антибиотици; (3) хиперурикемия: приложението на бримкови диуретици може да причини атака от подагра, която се дължи на повишената реабсорбция на пикочна киселина в проксималния тубул; (4) хипомагнезия: в хода на терапията с бримкови диуретици може да се развие хипомагнезия, което може да се коригира чрез орално приложение на магнезий съдържащи препарати; (5) алергични реакции: кожни зачервявания, еозинофилия и интерстициален нефрит понякога са страничните реакции на бримковите диуретици, тези промени изчезва бързо след преустановяване приема на препаратите; (6) други: приложението на бримкови диуретици може да предизвика появата на екцесивна дехидратация.

 Противопоказания: алергия към сулфонамиди.

 ТИАЗИДНИ ДИУРЕТИЦИ

 Наличието на тиазидни диуретици е следствие от усилията за синтезиране на по мощтни карбоанхидразни инхибитори. Този клас препарати инхибират обратната реабсорбция на натриев хлорид в дисталните тубули, обаче някои представители имат сигнификантна карбоанхидразна инхибиторна активност. Прототипа на този клас препарати е хидрохлортиазида.

 Подобно на карбоанхидразните инхиботори всички тиазиди имат несубституирана сулфонамидна група. Всички тиазиди трябва да бъдат приемани орално, но има разлика в техния метаболизъм. Хлоротиазида няма добра липидна разтворимост и трябва да бъде приеман в сравнително високи дози, това е единствения тиазид наличен за парентерална употреба. Хлорталидона се абсорбира бавно и има по голяма продължителност на действието. При все, че Индапамина се екскретира предимно чрез билиарната система, неговите активни метаболити се екскретират през бъбреците и упражняват диуретичен ефект в дисталния тубул. Всички тиазиди се секретират в проксималният бъбречен тубул и взаимодействат със скерекцията на пикочната киселина в тази система, като последствие от това екскрецията на пикочната киселина може да бъде намалена, а плазмените й нива да се увеличат.

 Тиазидите инхибират реабсорбцията на натриевия хлорид от страна на мулиналната част на епителните клетки в дисталния тубул чрез блокиране на натриево/хлорния транспортер. За разлика от бримковидте диуретици, които инхибират калциевата реабсорбция тиазидите увеличават калциевата реабсорбция в дисталния тубул. При все това тиазидите рядко предицвикват хиперкалциемия, но могат да маскират хиперкалциемията причинина от други причини (хиперпаратиреоидизъм, карцином, саркоидоза и други). Поради тази причина тиазидните диуретици са от полза за лечението на калциевата оксалаза причинена от хиперукалциурия. Дейстието на тиазидите зависи от реналната продукция на простагландини, поради това ефектът има може да бъде инхибиран от приложението на Аспирин и нестероидни противовъзпалителни препарати.

 Главните области на приложение на тиазидните диуретици са: (1) хипертония; (2) сърдечна недостатъчност; (3) нефролитиза поради хиперкалциурия и (4) нефрогенен диабетес инсипидус.

 Токсичността на този клас препарати е подобна на тази на бримковите диуретици. Продължителния прием на тиазидни диуретици може да доведе до хипергилкемия при пациенти, които са диабетици или имат нарушен глюкозен толеранс. Тиазидните диуретици увеличават с 5-15% нивата на серумния холестерол, както и на липопротеините с ниска плътност. Хипонатремията е важен страничен ефект съпътстващ приема на тиазидни диуретици. Наблюдаваната еректилна дисфункция, която се асоциира с прием на тиазидни диуретици вероятно се дължи на обемно изчерпване.

 КАЛИЙ СЪХРАНЯВАЩИ ДИУРЕТИЦИ

 Този клас препарати антагонизират ефектът на алдостерон в дисталния тубул и къртикалните събирателни тубули. Този антагонизъм се осъществява по 2 механизма: (1) директен фармакологичен антагинизъм на минекаркортикоидните рецептори (Спиролонолактон и Еплеренон) и (2) инхибиране на натриевият инфулкс в чрез луминалните йонни  канали (Амилорид и Триамтерен).

 Спиронолактон е синтетичен стероид, компетитивен антагонист на алдостерон. Началото на неговото действие и продължителността на ефектът му зависят от кинетиката на алдостерон в таргетните тъкани. Обобщено казано действието на Спиронолактон изисква няколко дни преди да се прояви напълно. Инактивацията на Спиронолактон се извършва в черния дроб. Еплеренон е нов алдостеронов антагонист, който има по висока селективност към алдостероновите рецептори.

 Амилорид се екскретина в непроменен вид чрез урината. Триамтерен се метабилизира интензивно чернодробно, но ренално се елиминират неговите активни метаболити. Поради това Триемтерен се дозира няколкократно дневно.

 Този клас препарати се прилагат при състояния характеризиращи се с минералкортикостероиден излишък, първичен (болест на Кон, ектопична секреция на АКТН) или вторични състояния като сърдечна недостатъчност, чернодробна цироза или нефротичен синдром.

 Възможността на развитие на хиперкалемия е главната токсичност на тези препарати. Рискът се повишава неколкократно при наличие на бъбречна недостатъчност или прием на бета блокери или нестероидни противовъзпалителни препарати, както и при повишена активност на ангиотензин ІІ (прием на АСЕ инхибитори). Гинекомастията и импотентността са други често наблюдавани странични ефекти при лечението с калий съхраняващи диуретици, това се обяснява с взаимодействието на тези препарати върху други стероид чувствителни рецептори.

 Противопоказанията за употребата им са хиперкалемични състояния (ХБН) или едновременната им употреба с горепосочените класове медикаменти (АСЕ инхибитори и бета блокери).

 ОСМОТИЧНИ ДИУРЕТИЦИ

 Проксималните тубули и нисходящата част от бримката на Хенле са свободни проницаеми за вода. Осмотичните диуретици не се реабсорбират и приложението им промотира водната диуреза. Този клас препарати се ползва за намаляне на интракраниалното налягане и промотират елеминацията на реналните токсини. Прототипа на този клас препарати е Манитол.

 Осмотичните диуретици не се абсорбират добре при орален прием, което означава че те трябва да се прилагат парентерално. Приложен орално Манитол предизвиква осмотична диария. Приложен парентерално се елиминира чрез гломерулна филтрация за 30-60 минути, не се наблюдава тубулна реабсорбция или секреция.

 Дехидратацията и хипернатремията са главните странични ефекти от приложението на този клас препарати.