Целта на фармакотерапията при депресия е резолюция на настоящата депресивна симптоматика и предотвратяване на бъдещите депресивни епизоди.

 Трябва да се прецени дали пациентът може да приема препарата в адекватна доза за адекватно време.

 Депресията при деца може да се прояви и с неспецифични симптоми.

 Ако пациентъ не се повлияе от един препарат терапията трябва да продължи с алтернативен терапевтичен агент.

 При все, че депресия може да се наблюдава във всяка възраст най-често пациентите са на възраст 25-45 години. Около 18% от пациентите с голям депресивен епизод имат роднини преживели депресия.

 Синтеза и обмяна на биогенните амини (моноамини)

 Серотонин или 5 хидрокти триптамин

 Преди идентификацията на 5 хидроктитриптамина (5-НТ) е било установено, че когато кръвта се съсири се отделя вазоконстрикторна субстанция в серума и тази субстанция е била наречена „серотонин”. Едва през 1951 година е било установено, че серотонин се образява от 5-хидрокситриптофан. Серотонин играе роля в генерирането на мигренозния пръстъп, също така серотонин е един от медиаторите които разгръщат симптоматиката на карциноидния тумор (неоплазма на ендохромафинните клетки).

 Подобно на хистамин и серотинин е широко разпространен в природата. Образува се чрез хидроксилация и декарбоксилация на аминокиселината L-триптофан. След синтезата си той бързо се разгражда от ензима моноаминооксидаза (МАО). МАО и широкоразпростанен в организма енизим, но в най-големи количества се намира в хепатоцитите и в митохондриалните мембрани на синаптичния терминал. В хипофизата серотонин е прекурсор на мелатонин (меланоцит стимулиращият хормон, на който също така се предписват антиоксидантни свойства, като също така се посочва и като хормон на младостта). При човека и животните 90% от синтезираното количество серотонин се съдържа в ендохромафинните клетки на гастроинтестиналния тракт. В кръвта серотин се съдържа в тромбоцитите, които са способни да концнетрират в себе си амини по подобен механизъм по който извършват това и серотонинергичните неврони. Мозъчните серотонинергични неврони са заангажирани в регулацията на различни телесни функции като поддържане на температурна хомеостаза, настоение, сън, апетит, болкова чувствителност, регулация на кръвното налягане и в акта на повръщане. Серотоненергичните неврони се намират също така в големи колечиства и около кръвоносните съдове и в гастроинтестиналният тракт. Съхраненият в невроните серотонин може да бъде изхврълне в кръвообръщението от Резерпин. Както посочихме по горе серотинин се разгражда от МАО до 5-хидрокииндолеанова киселина, която се елиминира и чрез урината. Тя е тумурен маркер определящ нивото на серотонивоната синтеза, което е увеличено при наличие на карциноидни тумори.

 Действието на серотонин се медиира от множетсто серотонинергични рецептори. Досега са идентифицирани 7 субтипа серотонинергични рецептори. 5-НТ3 рецепторите са заангажирани в акта на пъвращане и са локализирани в гастроинтестиналният тракт и в центъра на повръщане в ЦНС. Активацията им обаче води до активиране и на рефлекса на Bezold-Jarisch който води до поява на брадикардия и хипотония, този рефлект може да бъде антагонизиран от приложението на Атропин. 5-НТ1Р и 5НТ4 рецепторите играят роля в цялостната функция на нервната система.

 В бронхиалната система серотинин действа като бронхоконстриктор (стимулатор на бронхиалната мускулатура). Серототин също така може да предизвика поява на хипервентилация.

 В кардиоваскуларната система серотинин предизвиква контракция на васкуларната гладка мускулатура (процес медииран от 5-НТ2 рецепторите), но в сърцето и скелетната мускулатура има вазодилатиращ ефект, на ако епитела на коронариите е увреден крайният ефект е вазоконстрикция ! Както отбелязахме по горе серотинин предизвиква брадикардия чрез активация на 5-НТ3 рецепторите в хеморецепторната зона, брадикрадията води до хипотония поради намаляне на сърдечното изтласкване (рефлекс на Безолд – Джариш). Серотинин също е веноконстриктор поради увеличеното капилярно пълнене, което е отговорно за флаш синдрома. Акткитавицята на 5-НТ2 рецепторите по повърхността на тромбоцитите води до агрегацията им.

 Серотонин е мощен стимулатор на перисталтиката. Активацията на 5-НТ4 рецепторите води до повишено отделяне на ацетилхолин, което спомага за настъпване на този ефект. Прокинетичният ефект на серотинин се сравнява с този на селективният серотоненергичен агонист Цизаприд. Сръхпродукцията на серотинин при карциноидния тумор предизвиква диария.

 Серотини няма клинично приложение като лекарство.

 Допамин

  Допамин е много важен невротрансмитер в ЦНС, като има данни че се отделя и от някои периферни симпатикусови фибри. Той е модулаторен трансмитер в някои ганглии на ЦНС и в постганглионарен трансмитер с симпатикусовите нерви инервиращи кръвоносните съдове на бъбреците.

 Допамин се образува от тирозин (процес който може да бъде блокиран от Резерпин), като в последствие допамин се конвертира до норадреналин във нервните везикули от допамин В хидроксилазата.

 Допаминовите рецептори се подразделят на 2 типа: D1 подобни рецептори (D1 & D5) и D2 подобни рецептори (останалите подкласове). Рецепторите са локализирани както следва: D1 & D5 се намират в мозъка и гладката мускулатура на реналните кръвоносни съдове; D2 са локализирани в мозъка и ефекторните тъкани особено гладката мускулатура; D3 са локализирани само в мозъка; D4 в мозъка и кардиоваскуларната система.

 Активирането на D1 рецепторите води до вазодилатация; активацията на D2 рецепторите подтиска отделянето на норадреналин. В допълнение допамин активира бета 1 рецепторите в сърцето. В ниски дози приложението на допамин води до ренална вазодилатация и ускоряване на диурезата (нефронна доза допамин), приложен обаче в по високи дози допамин активира алфа рецепторите, което води до вазоканстрикция вкл.ренална. Следователно скоростта на допаминовата инфузия имитира действието на адреналин. Кокаин инхибира обратното поемане на допамин в ЦНС което повишава вътрешното задоволство. Всички антипсихотици инхибират D2 рецепторите задължително.

 Обобщено казано приложението на допамин показва бавно инхибиращо действие върху функциите на централната нервна система.

 Допамин е лекарство, което успешно се ползва за овладяване на шока, острата ренална недостатъчност както и за краткотрайно лечение на конгестивната изастрена сърдечна недостатъчност, която не се повлиява от действието на дигоксин и диуретици.

 Норадреналин

 Адреналната медула може да се разглежда като модифициран симпотикусов ганглий получаващ иневрация от някои симпатикусови преганглионарни фибри и отделя микстура от адреналин и норадреналин в системната циркулация.

 Много постганглионарни фибри отделят норадреналин и се наричан нордаренергични т.е.действат чрез отделяне на норадреналин.

 Синтезата на катохоламинните трансмитери е по комплексна от тази на ацетилхолина. В адреналната медула и в някои области на мозъка норадреналин се конвертира до адреналин.

 Индиректно действащите симпатикомиметици като тирозин и амфетамините имат способността да отделят съхранения в нервните везикули норадреналин, могат да инхибират МАО и имат друга синаптична активност, която увеличава норадреналиновата активност в синапса.

 Норадреналин активира много структурно свързани рецептори, вкл.бета адренергичните (увеличава сърдечната честота), алфа 1 адренергичните (вазоконстрикция) и алфа 2 адренергичните (отваря К канали).

 Норадреналин и адреналин се метаболизират чрез няколко ензима: (1) моноаминооксидазата и (2) катехол – 0 - метилтрансферазата (КОМТ). Норадреналин се разгражда от МАО до дихидроманделова киселина и от КОМТ до норметанефрин, който се разгражда допълнително от МАО до 3-метокси-4-хидкокси-манделова киселина.

 Патофизиология

  • Биогенно аминна хипотеза: тя е предложена в началото на 50-те години. Тогава е забелязано, че антихипертензивното лекарство Резерпин изчерпва невроналните запаси от норадреналин, серотинин и допамин (биогенни амини или невротрансмитери) и води до развитие на депресия при около 15% от пациентите. В допълнение на това бе установено, че лизергиновата киселина блокира периферните серотонинови рецептори и също води до постдепресия след употребата й. Ето така няколко години преди въвеждането в употреба на първите антидепресанти причината за депресията се е свързвала с намалени нива на невротрансмитерите в мозъка. От друга страна при все, че инхибирането на обратното поемане на биогенните амини настъпва веднага след приложението на антидепресант, за да се разгърне пълното му действие често са необходими 2-4 седмици постоянен прием в адекватни дози.
  • Теории фокусиращи вниманието върху постсинаптичните промени в рецепторната чувствителност: горепосочената диспропорция между незабавната блокада на обратното поемане на невротрансмитерите и забавения терапевтичен отговор е навела изследователите на мисълта за дисфункция в адаптивните рецепторни системи заангажирани с действието невротрансмитерите. В средата на 70-те години е установено, че хроничното приемане (не акутно такова) на антидепресанти при животни води до десенсибилизация на норадреналин стимулираната синтеза на цАМФ. На практика повечето антидепресанти повлияват и функцията на бета рецепторите, което допълнително допринася за тази десенсебилизация. Изследванията в тази насока са показали, че времето за настъпване на десенсебилизацията кореспондира с времето необходимо за поява на терапевтичен успех. Други изследвания са показали, че хроничният прием на антидепресанти води и до хронична даунрегулация на 5-НТ2 рецепторите.
  • Дисрегулационна хипотеза: дисрегулационната хипотеза комбинира диверсификацията на антидепресантната активност с адаптивните промени в рецепторната система заангажирана с действието на биогенните амини. Според тази хипотеза ефективния антидепресантен агент възстановява ефективната регулация на дисрегулираната рецепторна система.
  • 5 хидрокситирамин/норадреналиновата връзка: понастоящем няма адекватна теория която да обяснява настъпването и проявата на депресиите 5-хидрокситирамин/норадреналиновата хипотеза изтъква, че е необходимо еднакво адекватно функциониране на норадреналиновата и сиротонинергичната система за да настъпи адекватно антидепресивно фармакологично действие.
  • Роля на допамина при депресиите: скорошни изследвания и наблюдения показват, че увеличената допаминергична активност през nucleus acumbens репрезентира финалният път по който антидепресантите оказват своето възействие. Механизмът по който този клас препарати сенсибилизират допаминергичната трансмисия при все това остава неясен.
  • Биологични маркери: изследователите продължават да търсят биологични или фармакодинамични маркери, които да се асоциират с диагнозата и лечението на депресираните пациенти. При все, че още такива не са открити при депресивно болните се установяват в 40-60% невроендокринни аномалии като суперсекреция на кортизол, която не може да се подтисне от приложението на дексаметазон (отрицателен дексаметазонов тест) и/или намален отговор към действието на TSH. Отделно се установяват аномалии в съня доказани чрез ЕЕГ.

Заболявания и лекарствена терапия асоциирани с поява на депресии:

  • Медицински заболявания
    • Ендокринни заболявания
      • Хипотироидизъм
      • Болест на Адисон
      • Болест на Къшинг
      • Захарен диабет
    • Психиатрични заболявания
      • Алкохолизъм
      • Повишено общо безпокойство
      • Болести свръзани с промяна в апетита
      • Шизофрения
    • Дефицитни състояния
      • Пернициозна анемия
      • Енцефалопатия на Вернике
      • Тежкостепенна анемия
    • Инфекции
      • Енцефалит
      • ХИВ
      • Инфлуенца
      • Мононуклеоза
      • Сексуално трансмитирани заболявания
      • Туберкулоза
      • ХОББ
    • Колагенози
      • Системен лупус еритематодес
    • Метаболитни заболявания
      • Електролитни дисбаланси
      • Хепатална енцефалопатия
    • Кардиоваскуларни заболявания
      • Миокарден инфаркт
      • Исхемична болест на сърцето
      • Конгестивна сърдечна недостатъчност
    • Неврологични заболявания
      • Болест на Алцхаймер
      • Епилепсия
      • Болест на Хънтигтон
      • Мултиплена склероза
      • Болест на Паркинсон
      • След инсулт
    • Малигнитет
  • Лекарствена терапия
    • Хормонална терапия
      • Антихипертензиви особено симпатиколитици и бета блокери
    • Антиакне терапия
      • Изотретиноин
    • Други фармакотерапии
      • Орални контрацептиви
      • Кортикостероиди или други хормони
      • Интерферон

Клинично преставяне на депресиите

Когато имаме пациент с депресивна симптоматика е важно да се ориентираме дали не се касае за медицинска, психиатрична и лекарствена депресивна етиология, както е посочено в по горния подраздел.

Около 25% от пациентите с миокраден инфаркт, захарен диабет, ХОББ, карцином или инсулт развиват депресия в хода на еволюцията на основното им заболяване.

Всички пациенти с депресия трябва да бъдат основно изследвани, за наличие на други подлежащи заболявания, трябва също така да им се направят базисни изследвания, които включват: ПКК с диференциално броене, TSH, електролити, АСАТ, АЛАТ, урея и креатинин.

При пациентите с голям депресивен епизод могат да се очакват депресивни рецидиви по време на животът му. Големият депресивен епизод се характеризира с наличие на поне 5 от следните долуизброени симптоми, които да се наблюдават обаче в рамките на 14 дневен период:

  1. Подтиснато настроение почти през целия ден
  2. Намален ентерес към околния свят, изчезва радостта от живота
  3. Отслабване на тегло с повече от 5% месечно или биполярна смяна на апетита ежедневно
  4. Безсъние или хиперсъние ежедневно
  5. Психомоторна ажитация или ретардация всеки ден
  6. Повишена обща уморяемост, ежедневно
  7. Повишено чувство за вина или за влошаване на житейската ситуация около пациентът, дори до степен на развитие на самоизмами
  8. Брадипсихия и намалена концентрация
  9. Страх от смъртта, чувство че пациентът скоро ще умре, мисли за самоубийство без изграждане на специфичен план за това

Малките депресивни епизоди се характеризират с по скромна клинична презентация (1-4 симптома), най-често с раздразнително настроение при подрастващите или чувство за изчерпаност при по възрастните пациенти.

Всеки пациент страдащ от депресия трябва да бъде оценен като високорисков по отношение евентуалното извършване на самоубийство. Много внимателно трябва да се преценя чрез снемане на анемнеза риска от това пациентът да посегне на себе си, защото дори и да има мисли за самоубийство без ясен план за това в ранните стадии на болестта, повишената енергия на организма в края на антидепресивната терапия може да му „помогне”да състави и изпълни такъв план. Ето защо нагласата на пациентът за самоубийство трябва да бъде „хваната” колкото се може по рано, защото терапията при този тип пациенти по правило е по агресивна. От друга страна има психиатри, които са специализирани да се справят с такива проблеми и е редно при диагностициране на самоубийствени мисли, пациентът да бъде насочен към тях.

Фармакотерапия

Целта на терапията е да се редуцират симптомите на острата депресия, пациентът да бъде върнат към преморбидното си състояние, както и да се предотвратят бъдещите депресивни епизоди.

Дали ще бъде хоспитализиран пациентът зависи от много фактори: тежестта на депресивият епизод, оценка на риска за самоубийство на пациентът, вид на здравната система, наличието на психотична/кататонна депресия.

Изследванията показват, че антидепресантите са с еквивалентна ефикасност, когато са предписани в сравними терапевтични дози. Поради това, че не се знае кой антидепресант ще бъде най-ефективният за даден пациент първоначалният избор се прави емперично. Факторите, които повлияват избора на антидепресант включват: възрастта на пациентът, фармакогенетика, депресивния субтип, настоящата аманмеза на пациентът, потенциалните лекарствени взаимодействия, профила на страничните реакции, както и стойността на препарата.

Неуспехът с използването на един антидепресант не означава, че терапевтичен неуспех ще се очаква и от приложението на друг препарат от този клас.

Антидеперасните се класифицират по разлини начини в зависимост от тяхната химична структура и механизъм на действие.

Долната таблица сумаризира наличните антидепресанти и техните дозировки:

Генерично име

Търговско име

Първоначална дозировка (мг/дневно)

Поддържаща дозировка (мг/дневно)

Инхибитори на обратното поемане на серотонина

Citalopram

Celexa

20

20-60

Escitalopram

Lexapro

10

10-20

Fluoxetine

Prozac

10-20

10-80

Fluvoxamine

Luvox

50

50-300

Paroxetine

Paxil

20

20-50

Sertraline

Zoloft

50

100-200

Инхибитори на обратното поемане на серотонин/норадреналин

Vanlafaxine

Effexor

75

75-375

Аминокетони

 

 

 

Bupropion

Wellbutrin

200

300-450

Тиазолопиридини

 

 

 

Nefazodone

Serzone

200

300-600

Trazodone

Desyrel

50-150

150-400

Тетрациклини

 

 

 

Maproline

Ludiomil

50-75

100-225

Mirtazipine

Remeron

15

15-45

Трициклични андидеперсанти

Четвъртични амини

 

 

 

Amitriptyline

Elavil

50-75

100-300

Clomipramine

Anafranil

25

100-250

Doxepin

Sinequan

50-75

100-300

Imipramine

Tofranil

50-75

100-300

Trimipramine

Surmontil

50-75

100-300

Вторични амини

 

 

 

Desipramine

Norpramin

50-75

100-300

Nortrityline

Pamelor

25-50

50-150

Protriptyline

Vivactil

10-20

15-60

Дибензоксазепини

Amoxapine

Asendin

50-150

100-400

MAO инхибитори

Phenelzine

Nardil

15

15-90

Tranylcypromine

Parnate

20

20-60

Смесени инхибитори на обратното поемане на серотонин и норадреналин

Този клас препарати са ефективни в лечението на всички депресивни субтипове, особено при меланхоличният тип на големите депресивни епизоди, но понастоящем терапията с тези препарати е заместена от приложението на лекарства със същата ефикасност, но с по добра поносимост от пациентите.

 Смесените инхибитори на обратното поемане на серотонин и норадреналин увеличават ефективността на норадреналин и серотонин в орагнизма чрез блокиране на тяхното обратно поемане. Обаче потенциала и селективността за инхибиране на обратното поемане на сертонин и норадреналин варира измежду отделните представители на този клас препарати. Тези препарати повлияват функцията и на други системи в организма като антихолинергичната система, неврологичната и кардиоваскуларната системи, поради което често се наблюдават и системни странични реакции вследствие терапията с този клас лекарства.

 Venlafaxin е структурно нов антидепресант, мощен инхибитор на серотонин и норадреналин и слаб инхибитор на обратното поемане на допамин. За разлика от другите препарати от този клас не повлиява мускаринергичната, хистаминергичната и алфа1 адренорецепторната системи.

 Maprotiline & Amoxapine са инхибитори предимно на обратното поемане на норадреналин отколкото на серотонин. Упортерабата на Maprotiline се асоциира с повишена честота от развитие на гърчове. Amoxapine има най-слаб седатиращ ефект от всички известни досега антидепресанти, но блокира холениергичните рецептори и поред това притежава сигнификантни антихоленергични ефекти. 

Селективни инхибитори на обратното поемане на серотонин (SSRI)

Този класи препарати имат минимален антихолинергичен ефект. Имат off label use приложение в сексологията, поради това че забавят еякулаториня рефлекс и се ползват успешно за забавяне на еякулацията. Ползват се и като имуносупресанти.

Тиазолопиридини

Trazododne & Nefazodone въздействат двуяко върху серотонинергичните рецептори и действат и като 5-НТ2 рецепторни агонисти и като инхибитори на обратното поемане на серотонин, поради, което може да увеличи невротрансмитерното предаване на серотонин. Този клас препарати имат незначителен афинитет към холинергичните и хистаминовите рецептори. Тразодон има обаче изразен седативен ефект върху ЦНС поради което понастоящем се употребява рядко. Нефазодон има слаб афининет към алфа1 адренергичните рецептори. Тиазолопиридините се ползват за лечение на големи депресивни епизоди поради техния уникален антидепресивен спектър на действие.

Аминокетони

Bupropion е единствения засега наличен аминокетонов антидепресант с уникален механизъм на действие. Този препарат почти не повлиява обмяната на серотонин и норадреналин, но блокира обратното поемане на допамин в невроните.

МАО инхибитори

МАО инхибиторите увиличават концентрациите на нордареналин, серотонин и допамин чрез инхибиране на тяхното разграждане поради блокиране на МАО. Продължителното приемане на този клас препарати е съпроводено с повлияване на рецепторната сензитивност (даунрегулация на бета, алфа и серотонинергичните рецептори).

St.Johns’s wort

Понастоящем се увеличава консумацията на алтернативни антидепресивни препарати, предимно на билкова основа. В Западния свят най-често се ползва St.John’s wort. Активната съставка на препаратът е хиперикума, който се ползва с успех за лечение на лекостепенни и средно тежко степенни депресивни епизоди, ефектът на препаратът настъпва сравнително бавно, но се сравнява с този на инхибиторите на обратното поемане на серотонина и трицикличните антидепресанти. Страничните ефекти на препаратът са лекостепенни, но взаимодейства с дигоксин и препаратите за лечение на човешкият имунодефицитен вирус. Допълнителна богата информация за алтернативни билкови препарати за лечение на депресия можете да намерите в статията в раздел „Фармакотерапия/Интегративна медицина“ „Депресии“.

Странични реакции на антидепресантите

Трициклични антидепресанти и други хетероциклични съединения

Трицикличните антидепресанти (ТрАД) притежават различни понякога нежелани и неочаквани странични реакции. Най-често тези странични реакции се свързват с блокадата на холинергичните рецептори (сухота в устата, констипация, тахикардия, проблеми с паметта и делир, ако се ползват по високи дози). Чест и проблематичен страничен ефект е ортостатичната хипотония, която се развива поради афинитета на ТрАД към адренергичните рецептори. Този клас препарати забавят сърдечната проводимост и могат да индуцират сърдечен блок при пациенти с налично сърдечно заболяване. Свръхдозировката с ТрАД може да индуцира животозастрашаващи аритмии. Другите значими странични реакции са: напълняване и сексуални дисфункции.

Бързото преустановяване приема на тази клас препарати води до екцесивна холинеригчна активация: гадене, повръщане, безсъние и повишена раздразнителност, поради което приема на този клас препарати трябва да се извършва постепенно.

Amoxapine е деметилиран метаболит на Локсапин, който притежава седативна и антихолинергична потенция. Поради това че блокира постсинаптичните допаминергични рецептори в хода на приема на препаратът могат да се наблюдават екстрапирамидни странични ефекти като псивдопаркинсонизъм, дистония, акатезия и тардивна дискинезия. Приложението на този препарат не се асоциира с предимство пред пролижението на другите препарати от този клас.

Мапротилин е тетрацикличен препарат, който блокира обратното поемане на норадреналин и почти не повлиява обмяната на серотонин. Притежава средно изразени седативни и антихолинергични ефекти. Неговото приложение се асоциира с повишена честота от развитие на гърчове и поради това е протавипоказан при пациенти с анамнеза за гърчови заболявания.

Venlafaxine

Най-честите странични реакции са: сухота в устата, гадене и повръщане, повишена раздразнителност, астения, абнормална еякулация и анорексия. Тези странични ефекти са доза зависими. По време на терапията с този препарат трябва да се мониторира кръвното налягане и терапията да се преустанови ако се развие диастолна хипертония.

Инхибитори на обратното поемане на серотонин

Този клас препарати имат нисък афинитет към адренергичните, мускариновите и хистаминовите рецептори и поради това имат по нисък антихолинергичен потенциал, приложението им не се свързва с напълняване. Най-честите странични реакции са свързани с гастоинтеситналната им токсичност: гадене, повърщане и диария, сексуални дисфункции и безсъние.

Тиазолопиридини

Тразодон и Нефазодон имат минимални антихолонергични ефекти, но могат да предизвикат появата на ортостарична хипотония. Седатацията и повишената сънливост са най-честите странични реакции на Тразодон. При 1:6000 пациенти приемащи Тразодон може да се развие приапизъм.

Нефазодон може да предизвика животозастрашаваща сърдечна недостатъчност, лечението с този препарат не трябва да се започва при пациенти с чернодробна дисфункция (увеличени трансаминази). Най-честите му странични реакции са: светобоязън, повишена сънливост, ортостатична хипотония, сомнолентност, сухота в устата, гадене и астения.

Аминокетони

Страничните реакции на Бупропион включват: констипация, сухато в устата, повишена сънливост както и кожни реакции. При предразположение към гърчове пациенти, както и при такива с ЦНС тумори приложението на препаратът се асоциира с повишена склонност към развитие на гърчове.

Смесени серотонин-норадреналин ефекти

Най-честите странични реакции на Митразапин са: сомнолентността, напълняването, сухота в устата и констипацията. В премаркетинговите изследвания са се наблюдавали агранулоцитоза и елевация на трансаминазите.

МАО инхибитори

Най-честата странична реакция на МАО инхибиторите е ортостатичната хипотония. Хипотоничнити реакции могат да бъдат минимизирани чрез разделяне на дневната доза в 3-4 равнодозови приема. Антихолонергичните ефекти на този клас препарати са най-редки при Фенелзин. Този клас препарати взаимодействат неблагоприятно с много храни като сирене, бира, шоколад, кафе, авокадо и други поради което едновременната им употреба на се препоръчва, поради опасност от развитие и на хипертензивни кризи. Пациентът трябва да бъде преудпреден за опасността от този вид лекарствени взаимодействия преди началото на терапията.

Фармакокинетика

Трицикличните антидепресанти се абсорбират бързо след орално приложение, но бионаличността им е сравнително ниска (30-70% от приетата доза), което е следствие от наличния first-pass ефект характерен за този клас препарати. Трицикличните антидеперсанти имат голям обем на разпределение с максимална тъканна концентрация в мозъка и сърцето. Те се свързват в голям процент и силно с албумин, еритроцитите, алфа1 киселия гликопротеин и липопротеините. Главните им метаболитни пътища са: деметилация, ароматна и алифатна хидроксилация, както и глюкоронидна конюгация. Елиминациянноят полу живот на този клас препарати е много индивидуален и вероятно зависи от генетичният фонд на пациентът.

Диверсификацията на инхибиторите на обратното поемане на серотнин зависи не само от тяхната химична структура, но и от тяхната фармакокинетика. Флуоксетин има елиминациен полу живот 4-5 дни при мултиплено дозиране (2-3 дни при еднократен прием). Елиминационният полу живот на норфлуоксетин (активния метаболит на Флуоксетин) е 7-9 дни. Пароксетин и Сертралин имат елиминационен полу живот от 24 часа. За разлика от Пароксетин, Сертралин има активен метаболит, но той има минимална фармакологична активност. Есциталопрам има полу живот от около 30 часа. Пиковите плазмени концентрации на Циталопрам се постигат 2-4 часа след прием на единична доза от препаратът, а елиминационният му полу живот е 30 часа. Всички инхибитори на обратното поемане на серотонин с изключение на Флувоксамин, Есцитамопрам и Циталопрам имат свързване с плазмените протеини 94-99%.

Митразапин подлежи на биотрансформация чрез деметилация и глюкоронидна конюгация. Препаратът има активни метаболити, които обаче спомагат малко за проява на терапевтичния ефект на препаратът.

Фактори повлияващи фармакокинетиката на антидепресантите

Факторите, които повлияват плазмените концентрации на трицикличните антидепресанти са: генетичен терен на пациентът, възраст, тютюнопушене и едновременна употреба на други препарати. Хепатално заболяване може да редуцира клирънса на този клас препарати. Реналната недостатъчност може да не повлияе метаболизма на нотриптилин, но неговия 10-хидрокси метаболит може да акумулира, а протеиновото свързване да се намали, като тези комплексни повлиявания могат да имат за последствие повишена чувствителност към действието на препаратът. Клиницистът трябва да има предвид, чи възрастните пациенти могат да имат повишена чувствителност към действието на този клас препарати.

При циротици плазменият полу живот на Флуоксетин и Норфлуоксетин се увеличава на 7 и 12 дена респективно. При пациенти с хепатална недостатъчност може да се наблюдава двукратно увеличение на плазмената концентрация на Пароксетин. При пациенти с лекостепенна стабилна цироза плазменият полу живот на сертралин е 2.5 пъти повишен отколкото при пациенти без чернодробно заболяване. Плазмените концентрации на инхибиторите на обратното поемане на серотонин при възрастни са по високи отколкото при по млади пациенти.

Плазмените нива на Нефазодон и неговия активен метаболит Хидроксинефозодон е с 25% по висока при циротици.

При пациенти с хепатална недостатъчност плазмените нива на Бупропион са два – три пъти над нормалните.

Лекарствени взаимодействия

Поради това, че трицикличните антидепресанти се метаболизират хепатално чрез цитохром Р450 изоензимната му система, те могат да зваимодействат с други препарати, които инхиибрат или стимулират тази ензимна активност или хепаталния кръвен ток. Най-честите препарати, които повлияват Р450 изоензимната активност са: противовирусните препарати, които се ползват за лечение на AIDS, кетоконазол, Н2 блокери, кларитромицин и еритромицин, както и много други (орални хипогликемици, варфарин, седативи, симпатикомиметици, тероидни хормони, естрогени и други). За пълна информация относно тези взаимодействия клинцистът трябва да получи информация от съответната лекарствена монография за съответния препарат. При все, че инхибиторите на МАО и трицикличните антидепресанти могат да се комбинират с терапевтична цел, поради повишена терапевтична ефикасност в сравнение с монотерапията с тези препарати има съобщения за фатални изходи поради комбинирането на тези два класа лекарства.

Инхибиторите на обратното поемане на серотонин също се метаболизират чрез цитохром Р450 изоензимната система и за тях важат същите общи правила за лекарствено взаимодействие както и при трицикличните антидепресанти. Тежкостепенни, фатални лекарствени реакции могат да се наблюдават при комбинирането на инхибитори на обратното поемане на серотонин и МАО инхибитори !!! Трябва да се извършва много внимателен преход при преминаване от терапия с трициклични антидеперсанти към терапия с инхибиторите на обратното поемане на серотонин, особени при пациенти с кардиоваскуларно заболяване. Само за Циталопрам все още няма натрупани значителни данни за нежелани лекарствени фармакокинетични взаимодействия, когато се прилага едновременно с трициклични антидепресанти. Приложението на симетидин повишава плазмените нива на инхибиторите на обратното поемане на серотонин.

 Всички антидеперсанти трябва да се употребяват особено внимателно при пациенти, които приемат орални антикоагуланти (Синтром, Варфарин).

Ванлафаксин и неговият активен метаболит имат само 30-нтно свързване с плазмените протеини, което позволява едновременната им употреба с други лекарства с висок афинитет към плазмените протеини. Няма сигнификантни лекарствени взаимодействия на препаратът с етанол, диазепам и литий.

При все, че Нефазодон има висок афинитет за свързване с плазмените протеини приема на препаратът не повлиява фармакокинетиката на варфарин, литий, диазепам, фенитоин, лидокаин, пропранолол или верапамил (всички тези препарати са с висок афинитет за свързване с плазмените протеини). Когато Триазолам се прилага едновременно с Нефазодон се налага 75%-нтна редукция на триазоламовата доза. Ако едновременно с Нефазодон се прилага Алпразолам се налага 50%-тна редукция в дозата на Апразолам.

Увеличената плазмена концентрация на антидепресантите (независимо от техния клас) може да предизвика удължаване на QT интервала с последващ синкоп.

Клинично приложение

Има много гайдлайни, които дават препоръки как да се лекува депресия, това обаче не е обект на списване на настоящата статия, тя има за цел да ви даде базисна, клинично приложима информация за наличните в момента антидепресанти.

Надявам се, че след като прочетете тази статия вече няма да се притеснявате да употребявате във вашата практика антидепресанти, защото ще сте наясно с фармакологията им.