Директната активация на мускариновите рецептори от старите холиномиметични препарати не е ефективна стратегия за лечение на гастроинтестиналните мотилитетни заболявания, защото тези препарати предизвикват некоординирани контракции, чиито нетен резултат е малка или никаква пропулсивна активност.

         В контраст на тях прокинетиците са медикаменти, които увеличават координираната гастроинтестинална активност и ускоряват транзита на гастроинтестиналното съдържимо.

Ø      Холинергични препарати

o        Холинови деривати: модификацията на структурата на ацетилхолин доведе до създаването на препарати като Bethanechol, които имат повишена рецепторна сензитивност и увеличена устойчивост на ензимна хидролиза. За съжаление този дериват няма съществена прокинетична активност, но за сметка на това има множество странични реакции: брадикардия, флаш синдром, диария, крампи, саливация на нарушено зрение.

o        Ацетилхолинестеразни инхибитори: тези препарати инхибират деградацията на ацетилхолин от нейната естераза, което позволява на ацетилхолин да акумулира в местата на отделянето си. Този клас препарати няма прокинетичен ефект самостоятелно, но действат чрез увеличаване контрактилния ефект на ацетилхолин. Най-често се ползва Neostigmine methylsulfat при паралитичен илеус и колонна псевдообструкция (синдром на Ogivlie).Обичайната доза е 2-2.5 мг приложени венозно в продължение на 3-5 минути при мониториране на сърдечната функция и кръвното налягане. Atropine се ползва най-често при брадикардия (сърдечна честота под 50 удара/мин).

Ø       Допамин рецепторни антагонисти: допамин е представен в сигнификантни количества в гастроинтестиналната система и упражнява силен инхибиторен ефект върху мотилитета, вкл.редукция на долния езофагиален сфинктер и намаляне на интрагастралното налягане. Тези ефекти се дължат на супресия в отделянето на ацетилхолин и се медиират от D2 допаминергичните рецептори. Чрез антагонизиране инхибиторния ефект на допамин допамин рецепторните антагонисти са ефективни като прокинетици, като имат допълнителни положителни терапевтични ефекти по отношение овладяване гаденето и повръщане чрез антагонизиране допаминергичните рецептори в хеморецепторната тригер зона. Представители на този клас препарати са Metoclopramide & Domperidon.

o        Metoclopramide е дериват на парааминобензоената киселина. Метоклопрамид неутрализира гладкомускулната релаксация на стомаха индуцирана от допамин и увеличава холинергичния й отговор. Акцелирира стомашното интестиналното време за пасаж чрез увеличаване на фазичната активност на антрума, като в същото време са наблюдава релаксация на горния отдел на тънките черва, което има за последица подобрена координация между стомаха и червата.Наления рефлукс в хранопровода дължи на увеличеното налягане на долния езофагиален сфинктер и подобрения киселинен клирънс на хранопровода поради повишената му перисталтика. Антагонизирането на допамин има за последица и повишен праг на възприемане както в хеморецепторната тригерна зона така и в аферентните весцерални нерви; високи дози метоклопрамид антагонизират 5-нт рецепторите в периферната нервна система, което обяснява антиеметичния ефект на лекарството.Метоклопрамид стимулира пролактиновата секреция; транзиторно се повишават и алдостероновите нива, което може да бъде асоциирано с задръжка на течности. Абсорбцията на метоклопрамид е бърза. Свързването с плазмените протеини е 30%. Полу-живота е 4-6 часа.Биотрансформацията е хепатална.Началото на действието при мускулно приложение настъпва след 10-15 минути, венозно след 1-3 минути, орално след 30-60 минути.Пикови плазмени концентрации се наблюдават след 1-2 часа след прием на единична орална доза. Продължителността на действието е 1-2 часа.Елиминацията е ренална, около 85%от дозата се елиминира в непроменен вид или като глюкорониди след 72 часа. Показания: добавка към гастроинтестинална радиография. Интестинална интубация-метоклопрамид се прилага за улесняване на манипулацията. Лечение на гастропареза. Профилактика на гадене и повръщане индуцирано от антитуморна химиотерапия. Лечение на постоперативно гадене и повръщане вкл. Медикаментозно индуцирано. Лечение на гастроезофагиален рефлукс. Лечение на забавено стомашно изпразване. Лечение на гастрална стаза при преждевременно родени деца. Профилактика на аспирационен пневмонит. Лечение на васкуларно главоболие-метоклопрамид се ползва за овладяване на гаденето и повръщането по време на мигренозен пристъп. Метоклопрамид се е ползвал в миналото за лечение на недостатъчно образуване на кърма. Дозировка: ОРАЛНО: Метоклопрамид се приема 30 минути преди храна. За лечение на диабетна гастропареза се използват10 мг, 3-4 пъти дневно, за начална терапия на това заболяване се препоръчва парентералното приложение на Метоклопрамид. За лечение на гастроезофагиален рефлукс се прилагат 10-15 мг. 3-4 пъти дневно, за лечение на интермитиращите симптоми се ползват 20 мг. 30 минути преди провокиращите ситуации. За стимулация на перисталтиката се използват 0.1-0.2 мг/кг 30 минути преди хранене вечерно време. МДД при възрастни и подрастващи е 0.5 мг/кг. ПАРЕНТЕРАЛНО: Венозните инжекции с Метоклопрамид се прилагат бавно за 2-3 минути, венозната инфузия трябва да е с продължителност поне 15 минути; разтворители са 5%Декстроза или Ринтер. За лечение на забавено стомашно изпразване се ползват 10 мг еднократно мускулно. Антиеметичните дози бяха дадени по-горе.Метоклопрамид не е съвместим при венозно приложение с:Калциев глюконат,Цефалотин,Хлорамфеникол,Цисплатин,Еритромицин лактобионат,Фуроземид,Метотрексат,Пеницилин G,Натриев бикарбонат. Разтворите на Метоклопрамид трябва да предпазват от въздействието на пряка слънчева светлина.

o        Domperidone (MOTILIUM, ДРУГИ), D2 рецепторен антагонист: за разлика от Метоклопрамид, Домперидон антагонизира D2 рецепторите без сигнификантно повлияване на другите рецептори. Притежава средно изразена прокинетична активност в доза 10-20 мг приета 3 пъти дневно. При все, че не преминава през кръвно мозъчната бариера и поради това не предизвиква екстрапирамидални ефекти, Домперидон упражнява ефект в тези части на ЦНС където липсва такава бариера като в тези регулиращи температурата, повръщането и отделянето на пролактин. Домперидон няма сигнификантен ефект върху долния гастоинтестинален мотилитет.

Ø       Серотонин рецепторни модулатори: серотонин (5-НТ) играе важна роля в нормалната моторна и секреторна функция на червата. Повече от 90% от общия 5-НТ на тялото се намира в гастроинтестиналния тракт, където се образува от ентерохромафинните клетки. Отделянето на серотонин предизвиква поява на перисталтичен рефлекс.

o        Tegaserod Maleate (ZELNORM) е структурно свързан със серотонин и е частичен 5-НТ4 рецепторен агонист с пренебрежително ниска активност към другите рецепторни субтипове. Тегазерод има мултиплени ефекти върху гастоинтестиналния тракт. Стимулира мотилитета и акцелилира транзита на храната в езофага, стомаха, тънките черва и акцидентния колон. Стимулира също така хлоридната секреция. Ползва се за лечение на колон иритабиле при жени (констипационната форма) и гастропареза. Мъжете с констипация също понякога могат да отговорят на терапията с този препарат, но няма достатъчно статистически данни, че той е ефикасен при мъже. При клиничните изследвания Тегазерод редуцира също така подуването на корема поради събиране на газове и болката, но не е все още ясно дали това е ефект от директно действие върху сензорните нерви или се дължи на облекчаването на колона от намаленото количество газове. Тегазерод е наличен в таблетни форми по 2 и 6 мг. За лечение на раздразнено дебело черво при жени се ползва доза от 6 мг два пъти дневно приети 30-60 минути преди хранене. Препаратът също е одобрен за лечение на хронична констипация. Диарията и главоболието са най-честите странични реакции от приложението на този препарат. Не трябва да се употребява при пациенти с тежко степенно чернодробно или бъбречно увреждане, но не се налага промяна на дозировката при пациенти с лека до средна степен на чернодробна или бъбречна недостатъчност.

o        Cisapride (PROPULSID) също стимулира 5-НТ4 рецепторите и увеличава нивото на аденил циклазната активност в невроните. Притежава също така слаба 5-НТ3 антагонистична активност и директно стимулира активността на гладката мускулатура. Най-често се употребява за лечение на ГЕРД и гастропареза. Приложението му е ограничено, защото има способността да индуцира потенциално фатални сърдечни аритмии вкл.вентрикуларна тахикардия и вентрикуларни фибрилации. Препаратът е противопоказен при пациенти с анамнестични данни за сърдечни аритмии, ИБС, пролонгиран QT интервал, конгестивна сърдечна недостатъчност, респираторна недостатъчност или при едновременен прием с други препарати, които пролонграт QT интервала.

o        Други 5-НТ4 рецепторни модулатори: Prucaloride е бензофуранов дериват и специфичен 5-НТ4 рецепторен агонист, който стимулира холинергичната невротрансмисия. Увеличава колонната трансмисия при опити с животни. Друг препарат от този клас, който е в процес на клинични изпитания е Mosapride.

Ø       Мотилинови агонисти: макролиди и еритромицин. Мотилин е 22 аминокиселинен хормон, който се отделя от М клетките на гастроинтестиналния тракт, както и от ентерохромафинните клетки на горната част на тънките черва. Мощен контрактилен агент в горната част от гастроинтестиналния тракт. Ефекта на мотилин може да бъде стимулиран от приложението на Еритромицин, скорошно откритие което обяснява страничните гастроинтестинални ефекти на този антибиотик. Това свойство притежават и другите макролидни антибиотици вкл.Олеандомицин, Азитромицин и Кларитромицин. Този клас препарати не повлияват колонния мотилитет. Най-добре е проучено действието на Еритромицин като прокинетичен агент при пациенти с диабетна гастропареза. Допълнително Еритромицин е от полза при лечението на пациенти с дисмотилитет на тънките черва, като тези при пациенти със склеродерма. Стандартната доза за гастрална стимулация на Еритромицин е 3 мг/кг или 200-250 мг през 8 часа. Стимулацията на тънките черва изисква по ниски дози, например 40 мг приложени венозно. За съжаление при това приложение на тази клас препарати често се развива бързо тахифилаксия.

Ø       Други стимулатори на гастроинтестиналния мотилитет. Гастроинтестиналния хормон холецистокинин (CCK) се отделя от червата в отговор на приетата храна и забавя гастралното изпразване. Dexloxiglumide е ССК1 рецепторен антагонист който подобрява гастралното изпразване, за съжаление фирмата производител засега е замразила изследванията върху този препарат. Клонидин също е ефикасен препарат за лечение на диабетна гастропареза. Октреотид ацетат (Sandostatin) е аналог на соматостатина, който се ползва за терапия на пациенти с интестинален дисмотилитет.

Ø       Препарати, които подтискат гастроинтестиналния мотилитет. Гладко мускулните релаксанти като органичните нитрати и антагонистите на Са канали предизвикват частично облекчение на симптомите при мотилитетни заболявания, като Ахалазия, при което долния езофагеален сфинктер е в невъзможност да релаксиращ, което предизвиква функционална обструкция и трудности при преглъщането. По съвременния подход към терапията на това заболяване обаче е употребата на ботулинов токсин, който се инжектира ендоскопски директно в долния езофагеален сфинктер в доза 80 до 200 единици. Обаче ефекта изчезва в следващите няколко месеца, което налага повторни инжекции.