Функционално гастралната мукоза е разделена на 3 области на секреция:

  • Кардията секретира мукус и пепсиноген

  • Париеталната част, която кореспондира на фундуса и тялото на стомаха секретира водородни йони, пепсиноген и бикарбонати

  • Пилорната (антрална) част секретира мукус, гастрин (антрални G клетки) и соматостатин (антрални D клетки)

Париеталните клетки секретират водородни йони в отговор на стимулацията с: (1) холинергици отделяни от нервус вагус; (2) Хистамин и (3) Гастрин.

За да осъществят стимулаторния си ефект и 3-те стимулатора се нуждаят от съответните рецептори разположени по повърхността на париеталните клетки.

Холинергичната и гастриновата стимулация увеличават нивата на вътреклетъчния калций, което е катализира дейността на париеталната интрацелуларна протеинкиназа, която след като бъде активирана стимулира дейността на протонната помпа, която изхвърля в интранакаликуларния лумен водородни йони и изсмуква от извънклетъчното пространство калиеви йони.

Малко по различна е стимулацията предизвиквана от отделяния от мастоцитите хистамин: свързването му с Н2 рецептора (гуанин – нуклеотид свързващ протеин) води до активация на аденилциклазата (първи вестоносец), която катализира превръщането на аденозин 3 фосфата в цикличен аденозин монофосфат (втори вестоносец). Втория вестоносец от своя страна активира същата интрацелуларна протеинкиназа, която е необходима за да проработи протонната помпа. Този процес се инхибира от простагландин Е, който подтиска активацията на първия вестоносец.

Соматостатин инхибира гастралната киселинна секреция, спадането на рН в стомашния лумен под 3 стимулира секрецията на соматостатин, който подтиска отделянето на гастрин по принципа на отрицателната обратна връзка. Соматостатиновата продукция е намалена при пациентите с инфекция от Хеликобактер пилори.

Стомаха се „защитава” от самосмилане по различни механизми: (1) секреция на първоначално разтворим мукус, който след няколко минути се превръща в неразтворима плътна бариера (мукусната продукция се стимулира от простагландините Е2 и І2), основната протекция по този механизъм е срещу пепсиногена; (2) секреция на бикарбонатни йони от повърхностните епителни клетки, които неутрализират хлорната киселина в региона на мукозните клетки чрез увеличаване на локалното рН.

Лекарствата, които повлияват киселинната секреция могат да бъдат разделени на 2 големи хетерогенни класа: (1) препарати, които редуцират интрагастралната киселинност и (2) препарати, които промотират мукозната защита

·         Препарати, които промотират мукозната защита

o        Простагландини: простагландините Е2 и І2 са главните простагландини синтезирани от гастралната мукоза. Освен горепосочения механизъм чрез който инхибират действието на първия вестоносец в париеталната стомашна клетка, те стимулира образуването на муцин и бикарбонатната секреция, както и увеличават мукозния кръвен поток. Misoprostol (CYTOTEC) е синтетичен аналог на простагландин Е1, който е химично модифициран, за да упражни мощен антисекреторен ефект. Приложението на 100 или 200 гами от препарата води до инхибиране на базалната киселинна секреция с 85% и 95% съответно и на храна-индуцираната киселинна секреция с 75% до 85% респективно. Обичайната доза е 200 гами 4 пъти дневно. Misoprostol е пролекарство, което се абсорбира бързо след орално приложение и се конвертира до мизопростолова киселина, главната активна съставка на препарата. Част от тази конверсия се извършва и върху париеталните клетки. Началото на действието настъпва до 30 минути от приложението на препарата, а продължителността на ефекта на единична доза е между 60 и 180 минути. Храната и антиацидите намаляват абсорбцията на препарата. Най-честите странични реакции са диарията и абдоминалните крампи, които се наблюдават при около 30% от пациентите до 2 седмици от началото на терапията и обикновено изчезват спонтанно след около седмица. Препаратът може да се ползва в 2 области: (1) хипергастринемия предизвикана от приложението на инхибитори на протонната помпа и (2) увреждания на лигавицата на стомаха предизвикани от приложението на нестероидни противовъзпалителни средства.

o        Сукралфат: пепсин медиираната хидролиза на мукозата предизвиква мукозни ерозии и улцерации, чието развитие може да бъде инхибирано от приложението на сулфатирани полизахариди. Sucralfate е показан при следните 2 индикации: (1) краткотрайна – до 8 седмици - терапия на активна дуоденална язва; (2) за поддръжка на хелацията след ерадикарция на хеликобактер пилори инфекция при пациенти с дуоденална язва. При киселинност под 4 Сукралфат полимеризира и полимера адхезира както за здравия епител, така и за епитела на улцерациите. В допълнение Сукралфат има следните плейотропни ефекти: (1) стимулация на локалната продукция на простагландини, (2) стимулация на образуването на епителиалния растежен фактор и (3) свързва жлъчните киселини. Тези плейотпони ефекти са основание препаратът да се използва и за лечението на: (1) билиарен езофагит; (2) състояния на мукозно стомашно възпаление, които не се поддават на терапията с киселинни супресанти вкл.орален мукозит (радиационни и афтозни язви); (3) жлъчна рефлуксна гастропатия и (4) приложен чрез клизма за лечение на радиационен проктит и ректални язви. Стандартната доза е 1 грам (2 таблетки по 500 мг разтворени в чаша с вода) 1 час преди хранене. Други препарати се приемат 2 часа след приложението на Сукралфат. Най-честата странична реакция е констипацията (2% от пациентите). Не е желателно комбинирането му с алуминий съдържащи антиациди, защото самия Сукралфат съдържа в структурата си алуминий.   

·         Препарати, които редуцират интрагастралната киселинност

o        Инхибитори на протонната помпа: този клас препарати инхибира финалната фаза в образуването на солната киселина и са ефективни в подтискането на стомашната киселинност независимо от вида на стимула. Понастоящем са налични: Omeprazole, Esomeprazole, Lansoprazole, Rabeprazole & Pantoprazole. Това са пролекарства, които са киселинно неустойчиви и затова лекарствената им формула е или под формата на ентерално разтворими таблетки или под формата на буферирана с натриев бикарбонат прахообразна маса. Омепразол, Есомепразол, Ланзопразол и Пантопразол са налични и като препарати за венозна употреба. Най-честите странични реакции са: хипергастринемията, диарията и главоболието.

Фармакокинетика на инхибиторите на протонната помпа

Препарат

Бионаличност

Полу-живот (h)

Tmax (h)
 

AUC (mg x h/L)
 

Omeprazole

40–65%

0.5–1

1–3.5

0.2–1.2

Esomeprazole

50–89%

1.2

1.5

4.2 (20 mg доза)

 

 

 

12.6 (40 mg доза)

Lansoprazole

80–90%

1.5

1–1.7

1.7–5

Pantoprazole

77%

1.9

2.0–4.0

2–5

Rabeprazole

52%

0.7–2.0

2.0–5.0

0.8

Дозировка на инхибиторите на протонната помпа

 

Препарат

Доза 

Поддържаща терапия

Esomeprazole

20–40 mg 2 пъти дневно

20 mg 2 пъти дневно

Lansoprazole

30 mg 2 пъти дневно

15 mg 2 пъти дневно

Omeprazole

20 mg 2 пъти дневно

20 mg 2 пъти дневно

Pantoprazole

40 mg 2 пъти дневно

40 mg 2 пъти дневно

Rabeprazole

20 mg 2 пъти дневно

20 mg 2 пъти дневно

 

 

 

 

o        Н2 блокери: този клас препарати се свързват с Н2 рецепторите по повърхността на париеталните клетки и така инхибират хистамин индуцираната секреция. След продължителната употреба на тези препарати се развива тахифилаксия. Този клас лекарства са одобрени за лечение на: (1) ГЕРД; (2) остра пептична язва и (3) за поддържане на хелацията след ерадикарция на хеликобактер инфекция. На пазара са налични: CIMETIDINE, RANITIDINE, FAMOTIDINE & NIZATIDINE. Въпреки релативната сила на тяхната потенция 70-85% от дуоденалните язви се излекуват след 4-6 седмична терапия. Терапевтичния успех за лечение на стомашна язва е 60-80% след употребата на Симетидин или Ранитидин. Най-важна за лечението е подтискането на нощната секреция, поради което повечето от тези препарати (с изкл.на Симетидин) се ползват в еднократна дневна доза приета вечер преди лягане. Симетидин е препаратът, който най-често взаимодейства с метаболизма на други препарати, поради което лекаря трябва да проверява за налични такива преди началото на комбинирана терапия съдържаща Симетидин. Другите препарати не повлияват цитохром Р450 метаболизма на лекарствата.

Клинично сравнение между отделните Н2 блокери

Лекарство

Относителна потенция

Доза за достигане на 50% киселинна инхибиция

Доза при остра дуоденална/стомашна язва

Доза при ГЕРД

Доза при стрес свързано кървене

Cimetidine

1

400–800 mg

800 mg HS или 400 mg 2 пъти дневно

800 mg 2 пъти дневно

50 mg/h като продължителна инфузия

Ranitidine

4–10x

150 mg

300 mg HS или 150 mg 2 пъти дневно

150 mg 2 пъти дневно

6.25 mg/h като продължителна инфузия  или 50 mg IV на 6–8 h

Nizatidine

4–10x

150 mg

300 mg HS или 150 mg 2 пъти дневно

150 mg 2 пъти дневно

Няма парентерална лекарствена формула

Famotidine

20–50x

20 mg

40 mg HS или 20 mg 2 пъти дневно

20 mg 2 пъти дневно

20 mg IV на 12 часа

 

o        Антиациди: рационалната употреба на този клас препарати при заболявания съпроводени с повишена киселинност е способността им да буферират водородните йони в стомашното съдържимо, което позволява излекуване. Употребата както високи така и на ниски дози антиациди води до излекуване на пептична язва със същия терапевтичен успех както при използване на Н2 блокерите. Буфериращите активни съставки включват комбинации от ингредиенти като натриев бикарбонат, калциев карбонат, магнезиев и алуминиев хидроксид. Ако се появи диария или пациентът страда от ХБН магнезий съдържащите препарати не следва да се употребяват. Употребата на този клас препарати обаче е свързана с развитието на множество странични реакции: натриевият бикарбонат се абсорбира системно и може да причини алкалоза и натриево натоварване на организма; калциевият карбонат може да индуцира хиперкалциемия и ребаунд увеличаване на киселинната секреция поради повишените нива на калций в плазмата; магнезия може да предизвика осмотична диария; алуминиевия хлорид се асоциира с констипация. Употребата на антиациди може да взаимодейства с абсорбцията на много антибиотици.