Ø       Сулфанилурейни препарати: това са най-широко ползвания клас антидиабетни препарати, при все че са неефикасни за лечение на тежкостепенен ЗД тип 2, основното им показание е лечение на лек до средно тежък ЗД тип 2. Първичния механизъм на действие е директната стимулация на инсулиновото отделяне от панкреасните бета клетки. Чрез този клас препарати се опитваме да извършим оптимизация на инсулиновата секреция, която стратегия е само част от лечението на ЗД. Приложени във високи дози този клас препарати намалят глюкозната продукция, като второто поколение сулфанилурейни препарати имат и екстрапанкреасен ефект като увеличават и инсулиновата чувствителност. Диабетиците с наднормено тегло често отговарят не добре на терапията с този клас препарати защото при тях има висока степен на инсулинова резистентност. Сулфанилурейните препарати са рецепторно действащи лекарства ! Сулфанилурейния рецептор е разположен на повърхността на бета клетките и е аденозин трифосфат калий чувствителен рецептор, което означава, че затварянето на калиевите канали на рецептора отваря калциевите му канали, калция навлиза в клетката и това предизвиква отделяне на инсулин. Сулфанилурейните препарати се абсорбират бързо в гастроинтестиналния тракт, но подлежат на хепатален или ренален метаболизъм, като някои от метаболитите им имат вътрешна хипогликемична активност. Екскрецията на активната съставка и метаболитите е предимно ренална или чрез фецеса. Приложението на този клас лекарства има особеността, че веднъж достигната максималната доза препоръчвана за дадения препарат доза зависимия ефект от употребата се изчерпва. Най-честите странични ефекти от употребата на тези препарати са хипогликемията и напълняването поради флуидна задръжка. Повече за страничните ефекти на дадения препарат ще получите от лекарствената монография в съответния подраздел на “Фармакология”. Противопоказанията им са: тип 1 ЗД, алергия към сулфонурейни препарати, тежкостепенна ренална/хепатална недостатъчност.

o        Първа генерация сулфонамиди: вече не се ползват в клиничната практика, защото имат ниска специфичност на действието, забавено начало на фармакологичната активност и много странични ефекти

§         Acetohexamide е единствения сулфанилуреен препарат с урикозурична активност и се е ползвал при диабетици страдащи и от подагра.

§         Chlorpropamide има бавно начало на действието, максималния хипогликемичен ефект се наблюдава след 1-2 седмици от началото на приложението на препарата, като след преустановяване употребата му са необходими няколко седмици за елиминация на лекарството от организма на пациента

§         Tolazamide е антидиабетик, който почти не води до водна задръжка в сравнение с другите представители на този клас лекарства

§         Tolbutamide е краткодействащ представител, който се е ползвал при пациенти с риск от развитие на хипогликемия 

o        Втора генерация сулфонамиди. Те имат по висока специфичност към сулфанилурейния рецептор и по предиктабилна фармакокинетика, както и по-малко странични реакции. Тези препарати имат обаче лек диуретичен ефект, а също така имат и висок афинитет към свързване с плазмените протеини (предимно не йонно свързване, за разлика от йонното свързване на представителите на първата генерация сулфанилурейни лекарства).

§         Glibenclamide e 150 пъти по мощен от толбутамид, метаболизира се изцяло в черния дроб до 2 слабо активни метаболита преди да бъде екскретиран чрез урината. Продължителността на действието му е около 24 часа

§         Gliclazid увеличава първи пик от инсулиновата секреция, увеличава инсулиновата сензитивност. Притежава гликемия независими хемоваскуларни ефекти, има и антиоксидантна активност. Няма активни циркулиращи метаболити. Приема се преди хранене в единична доза не по висока от 160 мг

§         Glipizide e подобен на Глибенкламид, но се метаболизира в черния дроб до 2 неактивни метаболита, като активната съставка и тези метаболити се екскретират ренално

§         Glimepirid се метаболизира до най-малкото един активен метаболит, като активната съставка и метаболитите се елиминират чрез фецеса и урината

Ø       Меглитиниди. При все, че не са структурно свързани със сулфанилурейните препарати тези лекарства също се свързват със сулфанилурейния рецептор на повърхността на панкреасните бета клетки, но точния механизъм не е ясен, защото не е изяснено дали се свързват с СУР1 субединицата на рецептора. Приложението им стимулира отделянето както на инсулин така и на проинсулин от панкреасните бета клетки. Предимството им е че почти не предизвикват хипогликемия. Този клас препарати са особено полезни при диабетици алергични към сулфа лекарства.

o        Repaglinide (Prandin) е одобрен за монотерапия или битерапия на ЗД едновременно с Метформин. Препаратът се приема преди всяко хранене, 3 пъти дневно, метаболизира се бързо и има плазмен полу живот около 1 час. Нивата на инсулин се увеличават постпрандиално след приложението на лекарството и постепенно спадат до нормалните за пациента преди началото на следващото хранене

o        Nateglinid (Starlix) има по висок афинитет към сулфанилурейния рецептор в сравнение с Репаглинид, по бързо начало на действието, но и по кратка продължителност на ефекта. По подобие на другия представител на метаглинидния клас и Натеглинид е одобрен за монотерапия на ЗД тип 2 или за битерапия едновременно с Метформин. Препаратът се приема 3 пъти дневно преди хранене и достига пикови плазмени концентрации след час, пикови плазмени нива на инсулин се достигат 2 часа след приложението му. Метаболизира се в черния дроб и се елиминира чрез урината.

Ø       Бигванидините са група орални антидиабетици, от които в клиничната практика понастоящем се ползва само Метформин, който не повлиява инсулиновата секреция, но предизвиква инсулинова сенсибилизация. Този препарат, заедно с глитазоните са известни като “инсулинови сенсибилизатори”. Точния механизъм на действие на Метформин не е известен, препаратът намаля образуването на глюкоза от черния дроб и увеличава чувствителността на инсулиновите рецептори към действието на инсулина (инсулинов сенсибилизатор). Не се изисква наличие на инсулин, за да е ефективен. Метформин е препарат от първа линия за лечение на лек до средно тежък ЗД тип 2. Също така се ползва за лечение на хирзутизъм при пациентки с поликистичен овариален синдром, защото намаля андрогенните нива и увеличава чувствителността на организма към инсулин. Гастоинтестиналната токсичност е най-честия страничен ефект от приложението на препарата (20% вероятност за развитие), което налага терапията да започне с ниска доза (най-често 2 х 250 мг), която постепенно да се увеличава до достигане на максималната доза. Приема се по време на хранене. Друга странична реакция е лактатната ацидоза, но тя е рядко наблюдавана освен ако пациентът не страда от ХБН, сърдечна недостатъчност или се приема едновременно с алкохол. Метформин се прилага 2-3 пъти дневно.

o        Glibomed е комбинация от 2.5 мг Глибенкламид и 400 мг Метформин в 1 таблетка

o         Glucovance съдържа 2.5 мг Глибенкламид и 500 мг Метформин в 1 таблетка

o        Glucofage XP е лекарствена форма с удължено освобождаване на активната съставка, която има по ниска гастроинтестинална токсичност

Ø       Тиазолидинидеони наричани още глитазони. Това са нов клас препарати, които спадат с Метформин към инсулиновите сенсибилизатори, защото увеличават чувствителността на организма към действието на инсулин без да стимулират инсулиновата секреция. Представителите на този клас препарати активират PPAR гама рецептора (това е нуклеарен рецептор сирак) предоминантно екскретиран в мастната тъкан и в по малка степен в мускулите, черния дроб и другите тъкани, като активацията на този рецептор води до взаимодействието му и активацията на други нуклеарни рецептори, които модулират екскресията на инсулин сензитивните гени. Глитазоните се абсорбират бързо в гастроинтестиналния тракт и също така бързо се метаболизират чернодробно. Плазмения елиминационен полу живот е 2-3 часа за Rosiglitazone (Avandia) и малко повече за Pioglitazone (Actos). Около 2/3 от конюгираните метаболити се отделят чрез урината, а остатъка чрез фецеса. По подобие на другите лекарства, които въздействат върху клетъчното ядро и този клас препарати изискват няколко седмици, за да се разгърне максималният им хипогликемичен ефект, при все че при повечето пациенти кръвната захар започва да спада още след няколко дни от началото на приложението им. По време на терапията с този клас препарати се мониторират трансаминазите и ако те се покачат 2-3 над горната граница на нормата терапията се прекратява. Друг неприятен страничен ефект от приложението им е повишаване склонността на организма да задържа течности, което може да наложи приложението на ниски дози дуретик.

o        Розиглитазон е одобрен за монотерапия на ЗД тип 2 или в комбинация с Метформин, сулфонурея или инсулин. Приема се веднъж или два пъти дневно на гладно или след нахранване. Може да причини следно изразено увеличаване на липопротеините с ниска плътност и триглицеридните концентрации, но е все още неизвестно дали този ефект е клинично сигнификантен и персистира.

o        Пиоглитазон също е одобрен за монотерапия на ЗД тип 2 или като част от комбинирана терапия с Метформин, сулфонурея или инсулин. Приема се веднъж дневно с или независимо от храненето.   

Ø       Алфа глюкозидазни инхибитори. Приложението на този клас препарати намаля постпрандиалната хипергликемия чрез намаляне степента на резорбция на въглехидратите в гастроинтестиналния тракт. Действието им се състои в блокиране на алфа глюкозидазите, група ензими включващи: глюкоамилазата, сукразата, малтазата и декстраназата, които участват в абсорбцията на въглехидратите в гастроинтестиналния тракт. За да бъдат ефективни тези препарати трябва да се приемат преди хранене или по време на хранене. Не са показани за лечение на ЗД тип 1. Гастроинтестиналната им токсичност е най-често срещания страничен ефект от приложението на този клас препарати. Приложението на алфа глюкозидазни инхибитори не води до напълняване за разлика от действието на другите класове антидиабетни препарати.

o        Acarbose е олигозахариден дериват, който има по висок афинитет към алфа глюкозидазните ензими отколкото другите диетарни олигозахариди. Системната й абсорбция е около 2%, като това количество се елиминира чрез урината. Има единични съобщения за хепатотоксичност от приложението на препарата

o        Miglitol е друг представител на тази клас препарати, който за разлика от Акарбоза се абсорбира в организма преди да упражни действието си. Инхибира ензимите сукраза и малтаза в по голяма степен отколкото Акарбозе. Не се метаболизира и се елиминира от организма в непроменен вид

Ø       Инкретинови миметици. Анти диабетните препрати се подразделят фармакотерапевтично на два големи класа: (1) инсулинови антидиабетици, които включват метформин, сулфанилурейните представители, глинидите и ендогенния инсулин (парентерален, инхалаторен, трансдермален и сублингвален) и (2) неинсулинови антидиабетици: тиазолидинедионите или тиоглитазони за по кратко (Tzds), инкретинови миметици (ДППИ 4 и глюкагон подобен пептид 1 аналози – GLP1-A), алфа-глюкозодазни инхибитори и амилинови аналози. Предимството на препаратите спадащи към ДППИ 4, е че приложението им не води до увеличаване на телесното тегло, както това се наблюдава при употребата на тиоглитазоните, докато GLP1-A аналозите дори водят до намаление на телесното тегло. Преди 40 години разработките на McIntyre водят до откриване на 2 хормона: glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) и glucagon-like peptide (GLP-1), които се отделят от горния и долния отдел на червата след приложение на гликоза и стимулират инсулиновата секреция. Тези хормони са наречени “инкретини”. От двата хормона GLP-1 е по мощния стимулатор на инсулиновата секреция. Независимо от установените ползи от ефектите на инкретините, които включват още повишено изпразване на стомаха и намаляне на телесното тегло, циркулиращия GLP-1 се инактивира след 1-2 минути от  дипептидил пептидаза ІV. Първата стратегия при употребата на тази препарати бе да се създаде съединение, което стимулира GLP-1 рецепторите, подобно на ендогенния GLP-1 но е резистентно на разграждане от ДПП4, така бе създаден препаратът exendin-4 (exenatide, BYETTA), който обаче се прилага парентерално. Алтернативния подход бе създаването на препарати, които ще инактивират (инхибират) действието на ДПП4, но ефектът от приложението на тези препарати се лимитира от нивото на синтезата на ендогенния инкретин и ако тази синтеза по една или друга причина е подтисната то препаратите от този клас няма да действат ефективно. За орална употреба са налични Sitagliptin (Januvia) & Vildagliptin (Galvus) и двата препарата имат почти еднаква потенция за редукция на гликирания хемоглобин.

Ø       Двойни активатори на пероксизом пролифераторните рецептори, алфа и гама (PPAR). Както видяхме от написаното по горе Глитазоните са активатори само на гама PPAR, а тук целта е да се активират и алфа рецепторите. Разработките на Muraglitazar (Pargluva) на Мерк енд Ко & Tesaglitazar на AstraZeneca засега буксуват, защото и двете съединения не влияят благоприятно върху функциите на сърдечно съдовата система.

Ø       Амилинови съединения. Pramlintide (Symlin) се прилага субкутанно и се ползва като допълнителна терапия при пациенти със захарен диабет тип 1 и 2, които ползват инсулин. Не се ползва като монотерапия. Амилин е хормон, който се секретира заедно с инсулин от панкреасните бета клетки в съотношение 100:1 в полза на инсулин. Подобно на инсулин и амилин е дефицитен при пациентите със ЗД. Чрез субституцията на амилин се забавя стомашното изпразване, неподходящата абсорбция на глюкоза, неподходящата секреция на глюкагон, който антагонизира ефектите на инсулин и амилин.

Ø       Инсулинови препарати. Наличните лекарствени форми се различават по: (1) начало на тяхното действие; (2) максимална активност и (3) продължителност на действието (повече информация за отделните видове инсулини можете да намерите в съответната таблица находяща се в подраздела “Лекарствен анализ”). Инсулиновите препарати могат да бъдат класифицирани като: (1) бързо действащи (0 до 5 часа); (2) краткодействащи (0-8 часа); (3) със средно дълго действие (2 до 16 часа) и (4) дългодействащи (4-36 часа). Човешките инсулини се произвеждат по рекомбинантна ДНК технология и вече са най-широко ползваните инсулини. Някои инсулини са модифицирани чрез генетично инженерство до инсулинови аналози, които имат нови фармакокинетични характеристики (lispro, insulin aspart & insulin glargine). Бързо действащите инсулинови аналози (lispro, insulin aspart) съдържат аминокиселинни модификации, които промотират бързото им попадане в системната циркулация от субкутанното място на инжектиране. Най-честата странична реакция на терапията с инсулин е хипогликемията. Друга странична реакция от приложението на този клас препарати е напълняването и образуването на антитела към инсулина.

o        Инсулинови аналози

§         Lispro инсулин е първия инсулинов аналог одобрен за ползване в САЩ и Европа, който има подобно на инсулина действие, подобен афинитет към инсулиновия рецептор, но не образува стабилни хексамери или димери на мястото на субкутанното приложение като другите инсулини, което промотира бързата абсорбция и респ.действие. Insulin aspart се абсорбира два пъти по бързо от регулярните инсулини, като особеността е че освен с инсулиновите рецептори има афинитет и към рецепторите на инсулиноподобния растежен фактор. Инсулин glargine (Lantus) е дълго действащ инсулинов аналог, който не ползва цинк или протамин, за модулиране на инсулиновата разтворимост. Инжектирането на insulin glargin води до образуване на субкутанни микропреципитати, които се разтварят от рН 4 до физиологичното. Отделянето на инсулина от мястото на инжектирането имитира базалната секреция на инсулин от панкреаса. Инсулин detemir (Levemir) е дългодействащ базален инсулинов аналог (съдържа цинк) с продължителност на действието до 24 часа, получен чрез рекомбинантна ДНК технология от Захаромицес, последвана от химична модификация. Показан е за веднъж или два пъти дневно приложение при възрастни и деца със захарен диабет.

o        Краткодействащите или регулярни инсулини започват да действат 30 минути след субкутанното им приложение, но имат по продължително действие в сравнение с инсулин лиспро или инсулин аспарт. Регулярните инсулини се прилагат 2-3 пъти дневно няколко минути преди хранене, тяхното основно предназначение е да контролират постпрандиалната хипергликемия. Тяхното приложение допълва приложението на инсулините със средна продължителност или на дълго действащите, но също така са препарати на избор за лечение на: диабетна кетоацидоза, за контролиране на гликемията по време на операция, травма или шок. Могат да се прилагат субкутанно или венозно.

o        Интермедиерно действащите инсулини имат по бавно начало на действие, но действат по продължително от регулярните инсулини. Конюгацията на инсулиновата молекула с цинк или протамин конвертира нормалната бърза субкутанна абсорбция на инсулина до по протрахиран процес. Не се ползват за лечение на спешни състояния. Прилагат се веднъж или два пъти дневно.

o        Дългодействащите инсулини съдържат повече цинк или протамин отколкото интермедиерно действащите инсулинови препарати. Продължителността на действието на този клас препарати е над 36 часа.