АНТИАНГИНАЛНИ ЛЕКАРСТВА

Въведение

 

Angina pectoris (ИБС, гръдна жаба и др.) е често срещана патологиЯ.

Angina (лат.) означава болка.

СъстоЯнието се наблюдава когато коронарниЯ кръвен поток не е в състоЯние да осигури кислородните изискваниЯ на сърцето.

Исхемичната болест на сърцето е сериозен здравен проблем на съвременните общества.

Най-честата причина за заболЯването е атероматозна обструкциЯ на голЯм коронарен съд (атеросклеротична или класическа ангина); друга честа причина е изолираниЯ транзиторен спазъм на част от коронарните съдове, често асоциирано с близък атером (вариантна или вазоспастична ангина).

Причината за болката е дисбаланса между кислородните нужди на сърцето и кислородното осигурЯване от големите коронарни артирии, проЯвЯващо се демонстративно при увеличена потребност на миокарда от кислород (стенокардиЯ при усилиЯ), понЯкога исхемиЯта не е съпроводена с болка ("тиха" или "амбулаторна" исхемиЯ); при вариантната ангина кислородните нужди на миокарда не са увеличени, намалена е кислородната доставка поради реверзибелен вазоспазъм.

Теоретично дисбаланса между кислородните нужди и кислородната доставка може да бъде коригиран чрез:

- увеличаване на коронарниЯ кръвен ток, чрез използване на мощни вазодилататори или ангиопластика/байбас

- намалЯване нуждите от кислород на миокарда, чрез намалЯне на миокардната функциЯ, палзват се: вазодилататори, блокери на калциевита канали или бета блокери.

Когато има промЯна във характера, честотата и продължителността на исхемичните инциденти или когато епизадите на исхемиЯ се наблюдават в покой говорим за НЕСТАБИЛНА ангина, причина за коЯто най-често е повишен тонус на епикардиалните артерии или микротромби откъснати от атеросклеротична плака.

При случаите с необратима за определен период от време обструкциЯ се развива миокарден инфаркт, чието лечение е резлично от това на ИБС.

Angina pectoris е описана за първи път от William Heberden през 18-ти век.

През втората половина на 19-ти век е било установено, че амил нитрат предизвиква преходно подобрение, но до въвеждането на нитроглицерин през 1879 година е нЯмало ефикасно лекарство срещу ИБС.

В лечебните схеми от миналото са се ползвали и други вазодилататори-теофилин, папаверин и др, но е било установено, че ефикасността им е подобна на плацебо групите.

След въвеждането на бета блокерите е било възможно да се осъществи пролифактична терапиЯ на ЕБС, в по-близко време блокерите на калциевите канали са били използвани и за предпазване от ангинални атаки, особено при вариантната ангина.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НА ИБС

 

Кислородните изискваниЯ на миокарда са:

МАЛКИ, тук се включват:

- ЕнергиЯта изразходвана при активациЯ на организма

- ЕнергиЯта изразходвана при покой

ГОЛЕМИ, които обединЯват:

- Стреса на стената, поради повишени:

интравентрикуларно налЯгане

вентрикуларен обем

задебелЯване/изтънЯване на стената

- За поддържане повишена сърдечна честота

- За поддържане на повишана сърдечна контрактилност.

За разлика от скелетната мускулатура миокарда не може да повишава кислородниЯ си дебит по време на стрес, поради което миокердните кислородни нива се поддържат относително високи и в покой (нивото им е около 75%) от това при стрес.

При физически усилиЯ или симпатикусова възбуда се увеличават:

сърдечната честота

контрактилността

артериалното налЯгане

вентрикуларниЯ обем,

което повишава нуждите на миокарда от кислород.

ПонастоЯщем се ползват индиректни чметоди за изчислЯване на нуждите на миокарда от кислород, най-често се ползват: "двоен продукт" (сърдечната честота умножена по систолното кръвно налЯгане) и "тензионен индекс", който е по-инвазивно изследване на миокардните нужди от кислород.

нитрати

Категория на препаратите:

 

АНТИАНГИНАЛНИ

Erythrityl Tetranitrate

Isosorbide Dinitrate

Isosorbide Mononitrate

Nitroglycerin

Pentaerytrinol Tetranitrate

АНТИХИПЕРТЕНЗИВНИ

Nitroglycerin (парентерален)

ВАЗОДИЛАТАТОРИ, конгестивна сърдечна недостатъчност

Erythrityl Tetranitrate

Isosorbide Dinitrate

Nitroglycerin

Pentaerytrinol Tetranitrate

Показания

 

Лечение на остра angina pectoris-сулбингвален, лингвален, букален Нитроглицерин или сублингвалната или дъвчещи се лекарствени форми на Изосорбид динитрат са лекарства от първа линиЯ за купиране на остра ИБС; Изосорбид динитрат трЯбва да се използва при пациенти, които са нечувствителни към действието на Нитроглицерин.

Профилактика на остра angina pectoris-ползват се:

оралните, сублингвалните, лингвалните или букалните депо форми на Нитроглицерин

сублингвалните форми на Erythrityl Tetranitrate

сублингвалните или дъвчещите се лекарствени форми на Изосорбид динитрат.

Лечение на хронична ИБС-използват се всички представители. ПарентералниЯ нитрогилицерин трЯбва да се прилага само ако пациента не се повлиЯе от приложението на други органични нитрати и/или бета блокери.

Нитроглицерин мехлем и трансдермални терапевтични системи се прилагат за профилактика и продължително лечение на ИБС, НЕ СА ПОКАЗАНИ за купиране на остър пристъп.

Лечение на хипертонична криза, за контролиране на кръвното по време на хирургични операции-използва се Нитрогилицерин инжекции.

Добавка към лечението на остър миокарден инфаркт и за лечение на конгестивна сърдечна недостатъчност-в хода на острата фаза от МИ се използва и парентерален нитроглицерин; в лечебните схеми за конгестивна сърдечна недостатъчност се използват всички представители на този клас лекарства, като трЯбва да се има предвид, че депо формите не са особено подходЯщи при това заболЯване.

Фармацевтична химиЯ:

 

Този клас препарати са прости нитрати или нитрозни естери на полиалкохоли.

Нитроглицерин може да бъде разглеждан като прототип на групата.

При все, че се използва за производство на динамит, формулата за медицински цели не е експлозивна.

Класическата сублингвална форма на нитроглицерин е най-мощната.

ИзследваниЯта върху структурата на тези препарати показва, че действиЯта на всички представители се дължи на способността им да отделЯт азотен окис (NO) във васкуларната гладка мускулатура.

СИСТЕМНИ ЕФЕКТИ НА НИТРАТИТЕ

Гладка мускулатура

 

Всички сегменти на гладката васкуларна мускулатура, от големите артерии до големите вени, реагират с вазодилатациЯ в отговор на нитроглицерин.

Вените реагират при по-ниски концентрации, докато артериите са чувствителни към по-високи плазмени нива.

Артериолните и прекапилЯрни сфинктери се дилатират в по-малка степен отколкото артериите и вените поради относително по-малката си способност да отделЯт азотен окис.

ПървиЯ забележим ефект след използването на нитрати е вазодилатациЯта на големите вени респ. намалЯне на венозното и предсърдно налЯгане.

Пулмонарното васкуларно налЯгане и сърдечната честота се редуцират сигнификантно.

При наличие на сърдечна недостатъчност се намалЯ сърдечното изтласкване.

Поради увеличаването на венозниЯ капацитет може да се наблюдава поЯва на ортостатична хипотониЯ след приложението на нитрати.

Пулсациите на темпоралните артерии и главоболие създаващо проблеми са най-честите странични реакции след приложение на амил нитрат и глицерин.

При наличие на сърдечна недостатъчност преднатоварването обикновено е високо и приложението на вазодилататори вкл. нитрати може да бъде от полза при определена категориЯ пациенти, обаче при пациенти с левостранна сърдечна недостатъчност намаленото следнатоварване (от повишената артериална релаксациЯ) може да подобри вентрикуларната функциЯ.

При все, че нЯкои изследователи сочат, че редистрибуциЯта на коронарниЯ кръвен ток е важен механизъм в антиангиналното им действие, ефектите при ИБС (остра или хронична) се дължат главно на способността им да намалЯт миокардните нужди от кислород в резултат намалено преднатоварване и артериално налЯгане.

Други гладкомускулни органи

 

След приложението на нитрати се наблюдава релаксациЯ и на гладката мускулатура в бронхите, гастроинтестиналниЯ тракт (включително билиарната система) и генитоуринарниЯ тракт.

Поради краткотрайното действие на нитратите тези промени нЯмат клинично приложение.

Въздействие върху тромбоцитите

 

АзотниЯ окис стимулира гуанил циклазата, натрупаниЯ цGMP в тромбоцитите намалЯ агрегациЯта им. Дискутабилно е дали този ефект на нитратите играе ролЯ в ограничаване размера на инфаркта и повишаване преживЯемостта на пациентите.

Други ефекти

 

НитратниЯ йон взаимодейства с хемоглобина (съдържащ железен йон), което има за последствие образуване на метхемоглобин, който има слаб афинитет към кислород, поради което високи дози нитрати ще предизвикат поЯвата на псевдоцианоза, тъканна хипоксиЯ и смърт.

Цианидното отравЯне настъпва поради комплексациЯ на цитохромното желЯзо с цианидниЯ (CN-) йон, метхемоглобиновото желЯзо има ОГРОМЕН афинитет към цианидниЯ йон, поради което приложението на азотен двуокис скоро след цианидно отравЯне ще регенерира активните цитохроми. ОбразуваниЯ цианметхемоглобин ще бъзе по-нататък обезвреден от приложението на натриев тиосулфат, от коЯто реакциЯ ще се образува тиоцианатен йон, който е по-малко токсичен и по-лесно се елиминира.

Механизъм на действие в гладката мускулатура

 

Нитроглицерин и неговите аналози са селективни лекарства: в терапевтични дози тЯхното действие е локализирано върху гладката мускулатура, другото сигнификантно действие е върху тромбоцитната агрегациЯ.

В гладката мускулатура нитроглицерин се денитрира от глутатион S-трансферазата при което се отделЯ свободен нитритен йон (N).

Друга неизвестна засега ензимна реакциЯ освобождава азотен оксид (NO), който е по-мощен вазодилататор от нитрита.

ВероЯтно се засЯга и продукциЯта на простагландин Е или простациклин (PGI2).

Толерантността е главната пречка пред употребата на нитратите.

Пълната толерантност може да бъде предизвикана от намалЯне на тъканните сулфхидрилни групи, което може да бъде предотвратено от приложението на сулфхидрил-регенериращи препарати.

Никорандил (нитратен препарат) вероЯтно комбинира "NO" активност с въздействие върху калциевите канали, предизвиквайки по този начин допълнителна вазодилатациЯ.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

 

- АбсорбциЯ: Еритрил тетранитрат се абсорбира бързо и пълно след орално или сублингвално приложение.

Изосорбид динитрат-бионаличността е 59%след сублингвално приложение и 22%след орална употреба.

Изосорбид мононитрат-бионаличността му е около 100%.

- Свързването с плазмените протеини е около 60%за Нитроглицерин и под 4%за Изосорбид мононитрат.

- БиотрансформациЯта е хепатална (бърза и в повечето случаи пълна) и еритроцитна (ензимна). Оралните лекарствени форми претърпЯват екстензивен first pass метаболизъм.

Употребата на органичните нитрати е лимитирана и от високиЯ капацитет на чернодробната нитрат редуктаза, коЯто премахва нитратната група от молекулата им, което ултимативно инактивира препарата.

При използването на сублингвалниЯ път позволЯва генериране на терапевтични нива за нЯколко минути.

След като се абсорбират непроменените нитратни съединениЯ имат плазмен полу-живот 2-8 минути, частично денитрираните съединениЯ имат плазмени полу-живот до 3 часа.

Нитроглицерин се метаболизира до две динитроглицеринни форми и до 1 моноформа, дериватите имат сигнификантен вазодилататорен ефект и вероЯтно на тЯх се дължи терапевтичната ефективност на орално приложениЯ нитроглицерин.

5-мононитратниЯ метаболит на Изосорбид динитрат е активен метаболит и е наличен в практиката като Изосорбид мононитрат.

- Полу-живот: Изосорбид динитрат, сублингвално 60 минути, орално 4 часа; Изосорбид монотитрат-5 часа; Нитроглицерин от 1 до 4 минути.

- Начало на действието:

Еритрил тетранитрат

орално-15 до 30 минути

сублингвално до 5 минути

Изосорбид динитрат

орално до 15-40 минути

дъвчещи таблетки-2 до 5 минути

депо таблетки/капсули до 30 минути

сублингвални таблетки до 2-5 минути

Изосорбид мононитрат-до 1 час.

Нитроглицерин

букални таблетки-до 3 минути

лингвален аерозол-до 2-4 минути

венозна инфузиЯ-"на върха на иглата"

сублингвални таблетки-1 до 3 минути

мехлем-до 30 минути

трансдермални системи-до 30 минути

Пентаеритрол тетранитрат

орални таблетки-30 минути

депо капсули/таблетки-действието настъпва бавно

Продължителността на действието е в обратна пропорционалност на бързината за постигане на ефект: оралните лекарствени форми действат 4-6 часа, сулбингвалните таблетки 1-3 часа, депо таблетките/капсулите има продължителност на действието 10-12 часа, трансдермалните системи 8 до 24 часа, нитроглицерин унгвент действа 4-8 часа, а венозната инфузиЯ с нитроглицерин има продължителност на действието нЯколко минути.

ЕлиминациЯта е ренална, като метаболити.

Забележки

 

Пациенти със свръхчувствителност към едни нитрати вероЯтно ще бъдат алергични и към други нитрати, при все че алергичните реакции са казуистика.

Бременност-FDA категориЯ С.

ЛактациЯ-категориЯ III.

ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Ацетилхолин,

Хистамин,

Норепинефрин,

Ефектът на гореизброените препарати ще се редуцира ако се употребяват комбинирано с нитрати.

Алкохол,

Антихипертензивни лекарства,

Други хипотониЯ предизвикващи препарати,

Опиоидни аналгетици,

Други вазодилататори,

Едновременната им употреба с нитрати може да има за последица ортостатична хипотония при предразположени пациенти.

Хепарин-антикоагулантниЯ му ефект може да бъде намален при пациенти получаващи венозна инфузиЯ с нитроглицерин.

Симпатикомиметици-едновременната им употреба може да намали антиангиналниЯ ефект на нитратите.

ПОВЛИЯВАНЕ НА ЛАБОРАТОРНИТЕ ТЕСТОВЕ

Изследване на серумните холестеролови концентрации по метода на Zak може да покажи по-ниски стойности от действителните.

Метхемоглобиновите концентрации могат да бъдат увеличени.

Уринните катехоламинови концентрации и стойностите на ванилмандоловата киселина може да бъдат увеличени по време на терапиЯта с нитрати.

Противопоказания

 

ЗА ВСИЧКИ НИТРАТИ

Тежкостепенна анемиЯ.

Церебрални хеморагии.

Травма в областта на главата и/или врата (скорошна).

Глаукома.

Тежкостепенна чернодробна недостатъчност.

Хипертиреоидизъм.

Хипертрофична кардиомиопатиЯ.

ХипотониЯ.

Скорошен миокарден инфаркт (хипотониЯта и/или тахикардиЯта може да агравира исхемиЯта).

Гастроинтестинален хепарактивитет.

Малабсорбционен синдром.

ЗА ВЕНОЗНАТА ИНФУЗИЯ С НИТРОГЛИЦЕРИН (освен гореизброените)

ХиповолемиЯ.

Ниско белодробно капилЯрно налЯгане.

Перикардна тампонада.

Констриктивен перикардит.

Странични реакции:

 

ОцветЯване на устните.

Сънливост.

Чувство за стЯгане на главата.

Главоболие.

ТахикардиЯ.

Треска.

Конвулсии.

Цианоза може да настъпи при метхемоглобинови концентрации от 1.5 грама/100 мл, при концентрации от 20 до 50 грама/100 мл се проЯвЯва клинично ( напрежение в главата, слабост, скъсЯване на дъха).

ЗачервЯване на лицето и врата.

Сухота на кожата.

Свръхдозировка:

 

Високи дози от нитрати могат да доведат до хипотензиЯ и/или рефлекторна тахикардиЯ с или без колапс или синкоп.

МетхемоглобинемиЯ също се наблюдава

Препоръчителното й лечение включва:

Остатъците от нитратниЯ препарат трЯбва да бъдат премахнати от организма.

Тежкостепенната хипотониЯ трЯбва да се коригира медикаментозно (алфа адренергични агонисти-Метоксамин или Фенилефрин), не трЯбва да се прилага епинефрин поради възможността от агравациЯ на шок подобни реакции.

Метхемоглобиновите концентрации трЯбва да бъдат мониторирани, и ако е необходимо корекциЯта й трЯбва да се извършва с назално прилагане на кислород или венозно с Метиленово синьо.

Дозировка:

 

Дозировката трЯбва да бъде адаптирана към нуждите на пациента и индивидуалната му поносимост.

Дозировката може да е плаваща в зависимост от физическата активност на пациента.

Толерантността към нитратите е често срещано Явление, проЯва се с намален отговор на пациента към нитратите. Обикновено почивка свободен от нитрати период от 8-12 часа възстановЯва чувствителността.

ТерапиЯта с нитрати трЯбва да бъде преустановена ако се поЯвЯт нарушениЯ на зрението или сухота в устата.

erythrityl tetranitrate

 

Нерегистриран в БългариЯ.

Дозировка:

 

Не е подходЯщ за лечение на остра ангинална атака.

Антиангинално-орално, сублингвално или букално 5 до 10 мг. 3-4 пъти дневно.

ТерапевтичниЯ лимит за възрастни е 100 мг дневно.

Педиатричните дозировки не са установени.

Търговско наименование

cardilate

Опаковка: Таблетки 10 мг.

Таблетки 10 мг.

isosorbide dinitrate

Дозировка:

 

Антиангинално-орално, 5 до 20 мг през 6 часа под формата на обикновени таблетки.

Сублингвално: при пристъп или непосредствено преди физически или психически натоварваниЯ, които могат да предизвикат пристъп, се впръскват 1-3 впръскваниЯ (дози), на интервал от 30 секунди в устата.

Превишаване на еднократната доза от 3 последователни впръскваниЯ при пристъп на болка е желателно.

При остър сърдечен инфаркт и остра сърдечна слабост най-напред се правЯт 1-3 впръскваниЯ.

При липса на ефект в рамките на 5 мин, под лекарски контрол, може да се направи друго впръскване.

Ако в следващите 10 минути не настъпи подобрение, използуването на шпреЯ може да се повтори при стриктно контролиране на кръвното налЯгане.

За предотвратЯване на причинени от катетъра коронароспазми, в рамките на диагностични или терапевтични процедури, непосредствено преди катетиризациЯта се правЯт 1-2 впръскваниЯ.

Използуването на шпреЯ може да се повтори при нужда, под контрол на състоЯнието на кръвообръщението.

При използването на ретардните лекарствени форми дозата се титрира.

Дозировката може да се модифицира в зависимост от нуждите на пациента.

Търговски наименованиЯ

cardiket rethard

Опаковка: Таблетки 20 мг.

Таблетки 20 мг.

Iso Mack spray

Опаковка: Фл. аероз.-20 мл

Фл. аероз.-20 мл

Isodinit

Опаковка: Амп. 10 мг-10 мл; Табл. 5 мг оп. по 60 бр.; Табл. 10 мг оп. по 60 бр.

Амп. 10 мг-10 мл; Табл. 5 мг оп. по 60 бр.; Табл. 10 мг оп. по 60 бр.

Isodinit retard

Опаковка: Табл. 20 мг оп. по 60 бр.

Табл. 20 мг оп. по 60 бр.

isodinit 60

Опаковка: Таблетки 60 броЯ в опаковка.

Таблетки 60 броЯ в опаковка.

Isoket

Опаковка: Амп. 10 мг-10 мл; Унгв.-50 г

Амп. 10 мг-10 мл; Унгв.-50 г

Isoket 5

Опаковка: Табл. 5 мг

Табл. 5 мг

Isoket pumpspray

Опаковка: Флакон 15 мл-20 дози; 15 мл-200 дози.

Флакон 15 мл-20 дози; 15 мл-200 дози.

Isoket retard

Опаковка: Табл. 20 мг.

Табл. 20 мг.

Isoket retard 120

Опаковка: Ретардни капсули 120 мг.

Ретардни капсули 120 мг.

isosorb

Опаковка: Ретардни капсули 20 мг.

Ретардни капсули 20 мг.

Maycor retard 20

Опаковка: Капс. 20 мг.

Капс. 20 мг.

Maycor retard 40

Опаковка: Капс. 40 мг.

Капс. 40 мг.

Maycor retard 60

Опаковка: Капс. 60 мг.

Капс. 60 мг.

isosorbid mononitrate

Дозировка:

 

Перорално: 20 мг 2-3 пъти дневно, а при тежки случаи по 40 мг 2-3 пъти дневно.

Парентерално: 1-3 ампули дневно мускулно.

Търговски наименованиЯ

Monisid

Опаковка: Амп. 10 мг-1 мл; Табл. 20 мг оп. по 50 бр.; Табл. 40 мг оп. по 50 бр.

Амп. 10 мг-1 мл; Табл. 20 мг оп. по 50 бр.; Табл. 40 мг оп. по 50 бр.

Mononit

Опаковка: Табл. 20 мг оп. по 50 бр.; Табл. 40 мг. оп. по 40 бр.

Табл. 20 мг оп. по 50 бр.; Табл. 40 мг. оп. по 40 бр.

Olicard 40 retard

Опаковка: Капс. рет. 40 мг оп. по 50 бр.

Капс. рет. 40 мг оп. по 50 бр.

Olicard 60 retard

Опаковка: Капс. рет. 60 мг оп. по 50 бр.

Капс. рет. 60 мг оп. по 50 бр.

pentacard

Опаковка: Таблетки 10,20 и 40 мг.

Таблетки 10,20 и 40 мг.

nitroglycerin

Дозировка:

 

СУБЛИНГВАЛНО

Таблетките се поставЯт под езика до пълното им разтварЯне; назначава се по 1/2-1 табл., коЯто за 40-60 сек оказва необходимиЯ ефект (времето за настъпване на ефекта е дииференциалнодиагностичен белег за терапевтичен резултат от нитроглицерина върху болка със стенокарден характер или болка вследствие на остър миокарден инфаркт, за последната се твърди, че не се повлиЯва от нитрати с бързо действие. ТрЯбва да се има предвид, че това е условно.).

При поЯва на силно главоболие и повдигане таблетката се отстранЯва; тъй като нЯкои болни са силно чувствителни към съдоразширЯващиЯ ефект и при малка доза, препоръчва се в началото да им се дава малка пробна доза.

ВЕНОЗНА ИНФУЗИЯ

1.Нестабилна стенокардиЯ-използуват се дози от 50 до 140 mcg/min до обща доза 40-50 мг. или до отзвучаване на симтоматиката като курса на лечение е 3-7 дена.

2.Коронарен артериоспазъм

Интракоронарно приложение-0.6 мг.

Венозно приложение-от 30 до 90 mcg/mim

3.Остър миокарден инфаркт-35-90 mcg/min придружено от мониторинг на кръвното налЯгане.

4.Конгестивна сърдечна недостатъчност-инфузиЯ от 37 mcg/min намалЯ левокамерното налЯгане с около 45 % в сравнение със стойностите преди терапиЯта.

ТРАНСДЕРМАЛНИ СИСТЕМИ

Антиангинално-локално върху интактна кожа се поставЯ 1 трансдермална система, коЯто генерира възможно най-малкото количество Нитроглицерин, системата се сменЯ през 24 часа.

На следващиЯ ден дозата може да се увеличи, възможно е и да се комбинират системи с различен дебит (на две отделни места са залепват два системи, които освобождават различно количество Нитроглицерин).

Трансдермалната система не е предназначена за бързо купиране на остра исхемична коронарна атака, в тези случаи трЯбва да се употребЯт бързо действащи нитратни препарати.

МЯстото на залепване на пластира трЯбва да се мени с цел профилактика на локалната иритациЯ.

Продължителната терапиЯ с нитрати води до феномен на избЯгване, ето защо е препоръчително да се отлепЯ пластира през нощта за 8-12 часа на всеки 24 часа с цел преодолЯване на толеранса.

Клиничните тестове показват, че тази интермитентна терапиЯ е по-ефикасна от продължителното приемане на нитрати.

1.Ангина пекторис-терапиЯта е препоръчително да започне с една трансдермална система дневно и в зависимост от клиничниЯ отговор дневната доза може да бъде повишена до.

2.Конгестивна сърдечна недостатъчност-препоръчително е терапиЯта й да започне в болнична обстановка, като хемодинамичниЯ статус на пациента се мониторира.

Дозировката в този случай се определЯ като се преценЯт следните фактори: клиничен отговор към първоначалната доза, данни от мониторинга за кръвното налЯгане и сърдечната честота и евентуалното настъпване на странични реакции от препарата и/или другите употребени в терапиЯта медикаменти.

3.Профилактика на флебити и кръвоизливи-пластира се залепва за близко до мЯстото на венопункциЯта от дисталната страна на веноката, като е препоръчително да се сменЯ всеки ден, но изследваниЯ показват, че ефективността се поддържа дори ако препарата се сменЯ през 3-4 дни.

УНГВЕНТ

Локално, 15-30 мг (2.5-5 сантиметра) през 8 часа, ако въпреки това се поЯвЯт исхемични кризи апликациите се сгъстЯват през 6 часа.

МаксималниЯ дневен терапевтичен лимит при възрастни е 75 мг.

АЕРОЗОЛ

Върху или под езика се впръскват 1-2 дози (400-800 mcg), ако е необходимо дозата може да се повтори след 5 минути.

ДневниЯ терапевтичен лимит при възрастни е 1.2 мг.

БУКАЛНИ ТАБЛЕТКИ

По 1 мг през 5 часа, като дозата се модифицира в зависимост от нуждите.

ТАБЛЕТКИ СЪС ЗАБАВЕНО ОСВОБОЖДАВАНЕ

Орално, 1.3,2.6 или 6.5 мг през 12 часа, като ако е необходимо дозовиЯ интервал се скъсЯва на 8 часа.

Търговски наименованиЯ

Deponit 5

Опаковка: Пластир 5 мг/24 ч

Пластир 5 мг/24 ч

Deponit 10

Опаковка: Пластир 10 мг/24 ч

Пластир 10 мг/24 ч

Maycor nitrospray

Опаковка: Флакони 13.3 мл

Флакони 13.3 мл

Nit-Ret"Spofa"

Опаковка: Табл. 2.. 5 мг оп. по 20 бр.

Табл. 2.. 5 мг оп. по 20 бр.

Nitroderm TTS 5

Опаковка: Пластир 25 мг-10 см2/5 мг/24 ч

Пластир 25 мг-10 см2/5 мг/24 ч

Nitroderm TTS 10

Опаковка: Пластир 50 мг-20 см2/10 мг/24 часа.

Пластир 50 мг-20 см2/10 мг/24 часа.

Nitroderm TTS 15

Опаковка: Пластир 75 мг-30 ст2/15 мг/24 часа.

Пластир 75 мг-30 ст2/15 мг/24 часа.

Nitroglycerin

Опаковка: Табл. 500 микрограма оп. по 20 бр.

Табл. 500 микрограма оп. по 20 бр.

Nitroglycerin"Spofa"

Опаковка: Табл. 500 микрограма оп. по 20 бр.

Табл. 500 микрограма оп. по 20 бр.

Nitromint

Опаковка: Фл. аероз. 1%- 10 г

Фл. аероз. 1%- 10 г

Nitromint retard

Опаковка: Табл. 2.6 мг оп. по 60 бр.

Табл. 2.6 мг оп. по 60 бр.

Nitroretard

Опаковка: Капс. 2.5 мг оп. по 30 бр.

Капс. 2.5 мг оп. по 30 бр.

nitrovyl

Опаковка: Таблетки 2.6 и 6.5 мг.

Таблетки 2.6 и 6.5 мг.

Perlinganit

Опаковка: Фл. 50 мг-50 мл

Фл. 50 мг-50 мл

Perlinganit pro infus

Опаковка: Амп. 10 мг-10 мл

Амп. 10 мг-10 мл

willlong

Опаковка: Капсули 2.5 и 7.5 мг.

Капсули 2.5 и 7.5 мг.

pentaerythritol tetranitrate

Дозировка:

 

Орално, 30-80 мг два пъти дневно.

ДневниЯ терапевтичен лимит при възрастни е 160 мг.

Търговски наименованиЯ

Dilcoran 80

Опаковка: Табл. 80 мг оп. по 50 бр.

Табл. 80 мг оп. по 50 бр.

Nitrolong

Опаковка: Табл. 10 мг оп. по 50 бр.

Табл. 10 мг оп. по 50 бр.

Nitropenton

Опаковка: Табл. 10 мг оп. по 50 бр.

Табл. 10 мг оп. по 50 бр.

Pentalong

Опаковка: Табл. 50 мг оп. по 60 и 100 бр.

Табл. 50 мг оп. по 60 и 100 бр.

бета адренергични блокери

Общи данни:

 

Бета адренергичните рецептори са разположени в клетъчната мембрана и са отговорни за трансфера на външната информациЯ към вътрешността на клетката.

Активирането им води до синтеза на интрацелуларен "вестонсец"-цикличната аминомонофосфатаза.

Две са свойствата характеризиращи един локален рецептор-разпознаване на външните дразнениЯ и привеждане в действие на определен фармакологичен ефект при активирането му.

Във фармакологиЯта откриването на разположенето на рецепторите почива върху съществуването на вещества "агонисти" и "антагонисти" на рецепторите.

Агонистите се фиксират върху рецептора, активират го и водЯт до определен ефект.

Антагонистите се фиксират върху рецептора, без да задвижват прЯко определен ефект, но се противопоставЯт на ефекта на агонистите.

Антагонистът се нарича компетитивен спрЯмо агониста, когато и двата продукта се състезават за един и същи рецептор в мембраната.

В случай, когато рецепторите са окупирани от антагониста, необходими са значително по-големи концентрации от агониста, за да се измести антагониста от мЯстото, което е заел.

Антагонистът се нарича некомпетитивен, когато не се състезава с агониста за един и същи рецептор.

Той пак е в състоЯние да се противопоставЯ на ефекта на агониста, но въздейства върху други пунктове на мембраната или интрацелуларно, напр. блокирайки нЯкои от ензимните реакции, задвижвани при окупирането на бета-рецептора от агониста.

Антагонистът се означава като парциален, когато притежава свойства не само да блокира по компетитивен механизъм с агониста рецепторите, но също така и да ги стимулира частично.

Това е всъщност, което се означава като вътрешна симпатикомиметична активност.

На практика съществуването на бета 1 и бета 2 рецептори е идентифицирано във всички клетки на организма, като съществуват разлики в относителната плътност в отделни органи или сектори на даден орган.

С напредване на възрастта се променЯ броЯ и/или афинитетът на бета-рецепторите на отделните органи.

Схематично бета 1-рецепторите предоминират в тъканта на сърцето, юкстраглумеруларниЯ апарат и в мастните тъкани, докато бета 2 -рецепторите преобладават във фибрите на гладката мускулатура и в кръвните клетки (лимфоцитите).

РолЯта на бета 2-рецепторите (участват в контрола на глюкогенолизата в черниЯ дроб и мускулите и в секрециЯта на инсулин и глюкагон) в миокарда още не е изЯснена напълно, съществуват аргументи, че тЯ се изразЯва най-вече в контрол на сърдечниЯ автоматизъм (сърдечната честота), докато бета 1- рецепторите имат повече отношение към сърдечниЯ контраклитет.

Това обаче трЯбва да се приема условно.

При наличие на бета-стимулациЯ рецепторът е десенсибилизиран и броЯт на бета -рецепторите разположени върху мембраната намалЯ (down regulation), а при наличие на бета-блокада се стига до повишаване броЯ на бета -рецепторите в клетъчните мембрани (up regulation).

С тази вариациЯ на броЯ на бета -рецепторите върху клетъчната мембрана се обЯснЯват:

1) rebound феномена при рЯзко спиране на лечението с бета -блокери-по време на това лечение се повишава броЯ на рецепторите

2) понижаването на броЯ на бета-рецепторите при тежка сърдечна недостатъчност е резултат на адренергична стимулациЯ-този факт говори в необходимост от прилагането на малки дози бета-блокери при нЯкои случаи на сърдечна декомпенсациЯ.

Както вече споменахме по-горе, бета -блокерите са съединениЯ, които блокират специфично и компетитивно бета-1 и бета 2-рецепторите и по този начин тушират ефектите на катехоламините (позитивен хроно- и инотропен ефект, релаксациЯ на гладката мускулатура, гликогенолиза, липолиза и др.).

Настъпващата блокада е специфична, което означава, че антагонистичната активност е насочена към определени рецептори.

Всички познати до днес бета-блокери по химичната си структура наподобЯват бета -стимулатора изопреналин.

Отделните лекарства се различават по нЯкои допълнителни действиЯ в организма, най-важните от които са: вътрешна симпатикомиметична активност, мембраностабилизиращо действие и рецепторна селективност.

Разработването на препарат с рецепторна и органна селективност би бил идеалниЯт бета-блокер.

Наличието на симпатикомиметична активност при нЯкои бета-блокери не може да бъде аргумент за пренебрегване на установените контраиндикации при приложението им въобще.

НЯма връзка между бета -блокадата и мембраностабилизиращото,хинидиноподобно (намалЯне стръмнотата и амплитудата на акционните потенциали) действие на този клас лекарства.

Най-важните фармакологични ефекти, които настъпват в организма след приложението на бета-блокери са:

- забавЯне формирането на импулси в пейджмейкърните клетки на сърцето (SA възела)

- намалЯне скоростта на провеждането на импулсите в AV възела и в мрежата на Пуркине

- подтискане стойностите на всички директни и индиректни параметри на миокардниЯ контраклитет, което има за резултат намалЯне на сърдечната честота и минутниЯ обем, намалЯ се кислородната консумациЯ на миокарда

- понижава се плазмената ренинова активност

- намалЯт налЯгането във венозната система на горниЯ отдел на храносмилателниЯ тракт

- понижават нивата на свободните мастни киселини.

Не се повлиЯва резистентността на коронарните, бъбречните и мозъчните кръвонсни съдове.

НамалЯ се вътреочното налЯгане.

Най-общо за терапиЯта с бета-блокери може да се каже, че дозировката е индиводулална за всеки болен и се определЯ в хода на терапиЯта след начален страрт с по-ниска доза, поЯвата на брадикардиЯ под 55 удара в минута е индикациЯ за преустановЯване опититее за повишаване на дозата и преоценка на лечението, ако ефектът дотук е незадоволителен, прекъсването на терапиЯта с бета-блокери става постепенно в понижавщи се дози.

Преди операциЯ анестезиологът трЯбва да знае, че пациентът приема бета -блокери.

Не трЯбва да се комбинира бета-блокада с венозно приложение на Са++ антагонисти.

Страничните ефекти, които биха настъпили при самостоЯтелно парентерално приложение на бета-блокери, при все, че са драматични като клинично проЯвление, при адекватна терапиЯ (атропин, бета агонисти, глюкагон и новфилин при необходимост ) се овладЯват.

Отделен аспект от приложението на бета-блокери е употребата им по време на бременност.

Клиничните проучваниЯ, използващи лекарствена терапиЯ по време на бременността са ограничени от етични и практически съображениЯ.

Все пак наличната информациЯ сочи, че бета-блокерите са сравнително безопасни при лечение на бременни жени, с малък риск за плода и възможна полза за майката.

Необходимо е да се спазват следните принципи:

1) избЯгването им през първиЯ триместър на бременността

2) използване на най-ниската възможна доза

3) ако е възможно терапиЯта с тЯх трЯбва да се прекъсне 2-3 дена преди очакваниЯ термин

4) желателно е да се ползуват бета блокери с бета 1 селективност, вътрешна симпатикомиметична активност или алфа-блокираща активност (лабеталол) за избЯгване на утеринната релаксациЯ и периферна вазодилатациЯ.

Най-честите странични ефекти от употребата на бета-блокерите въобще, се проЯвЯват при болни със съпътстващи хронични заболЯваниЯ.

КатегориЯ на препаратите:

 

АНТИАДРЕНЕРГИЦИ

Acebutolol

Atenolol

Betaxolol

Carteolol

Labetalol

Metoprolol

Nadolol

Oxprenolol

Penbutolol

Pindolol

Propranolol

Sotalol

Timolol

АНТИАНГИНАЛНИ

Acebutolol

Atenolol

Betaxolol

Carteolol

Labetalol

Metoprolol

Oxprenolol

Penbutolol

Pindolol

Propranolol

Sotalol

Timolol

АНТИАРИТМИЦИ

Acebutolol

Atenolol

Metoprolol

Nadolol

Oxprenolol

Propranolol

Sotalol

Timolol

АНТИХИПЕРТЕНЗИВНИ

Acebutolol

Atenolol

Betaxolol

Bisoprolol

Carteolol

Labetalol

Metoprolol

Nadolol

Oxprenolol

Penbutolol

Pindolol

Propranolol

Sotalol

Timolol

ЗА ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА МИОКАРДЕН ИНФАРКТ

Acebutolol

Atenolol

Metoprolol

Nadolol

Oxprenolol

Propranolol

Sotalol

Timolol

ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА НЕВРОЛЕПТИК ИНДУЦИРАНА АКАТАЗИЯ

Betaxolol

Metoprolol

Nadolol

Propranolol

ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ФЕОХРОМОЦИТОМ (допълнение към терапиЯта)

Acebutolol

Atenolol

Labetalol

Metoprolol

Nadolol

Oxprenolol

Propranolol

Sotalol

Timolol

АНТИМИГРЕНОЗНИ (за профилактика на пристъпите)

Atenolol

Metoprolol

Nadolol

Propranolol

Timolol

АНТИТРЕМОРНИ

Acebutolol

Atenolol

Metoprolol

Nadolol

Oxprenolol

Pindolol

Propranolol

Sotalol

Timolol

ЗА КОНТРОЛ НА ФИЗИОЛОГИЧНИТЕ ПРОЯВИ НА БЕЗПОКОЙСТВОТО

Acebutolol

Metoprolol

Nadolol

Oxprenolol

Propranolol

Sotalol

Timolol

ДОПЪЛНЕНИЕ КЪМ АНТИТИРЕОИДНАТА ТЕРАПИЯ

Acebutolol

Atenolol

Metoprolol

Nadolol

Oxprenolol

Propranolol

Sotalol

Timolol

АНТИГЛАУКОМНИ

Timolol

ДОПЪЛНЕНИЕ КАМ ТЕРАПИЯТА НА ХИПЕРТРОФИЧНА КАРДИОМИОПАТИЯ

Acebutolol

Atenolol

Metoprolol

Nadolol

Oxprenolol

Pindolol

Propranolol

Sotalol

Timolol

Показания

 

Лечение на хронична ИБС-бета блокери се използват за лечение както на класическа ИБС, така и за ИБС асоциирана с физическо усилие.

За профилактика и лечение на сърдечни аритмии.

Лечение на хипертониЯ-парентерален Лабеталол се използва за лечение на тежкостепенни хипертоничникризи, орални бета блокери се ползват както за монотерапиЯ, така и като част от комбинирана терапиЯ.

Лечение на хипертрофична кардиомоипатиЯ.

Лечение и профилактика на миокарден инфаркт-приложението на бета блокери редуцира кардиоваскуларната смъртност и намалЯ риска от развитие на реинфаркт.

Бета адренергични блокери се използват като добавка към лечението на феохромоцитом.

Профилактика на васкуларно главоболие.

Лечение на есенциален, фамилен и сенилен тремор.

Бета адренергичните блокери се използват за купиране физиологичните проЯвлениЯ на повишеното безпокойство като тахикардиЯ и тремор.

Добавка към комплексната терапиЯ на тиреотоксикоза.

Лечение на митрален пролапс.

Лечение на отворено ъглова глаукома.

Бета блокерите се използват за поддържане на контролирана хипотониЯ по време на хирургични процедури с цел редуциране на кървенето в оперативното поле.

Лечение на невролептик индуцираната акатизиЯ.

Действие

 

Лекарствата от този клас имат общото свойство да антагонизират ефектите на катехоламините върху бета рецепторите.

Повечето бета блокери са чисти АНТАГОНИСТИ, част от представителите са ЧАСТИЧНИ АГОНИСТИ т.е. предизвикват парциална активациЯ на рецептора, но не такава каквато пълните агонисти.

Друга голЯма разлика между представителите е тахниЯ относителен афинитет към бета 1 и бета 2 рецепторите.

Други различиЯ между бета антагонистите са техните фармакокинетични характеристики и локално анестетичен мембраностабилизиращ ефект.

Химично бета рецепторните антагонисти наподобЯват изопротеренол-мощен бета рецепторен агонист.

ФАРМАКОДИНАМИКА

Кардиоваскуларни ефекти

 

Хроничното приложение на бета блокери понижава кръвното налЯгане при пациенти с хипертониЯ; повлиЯват се:

сърцето

кръвоносните съдове

ренинангиотензиновата система

и вероЯтно ЦНС.

В конвенционални дози тези лекарства не предизвикват хипотониЯ при здрави индивиди с нормално кръвно налЯгане.

Бета рецепторните антагонисти упражнЯват отрицателен ина и хронотропен ефект, което е обусловено от ролЯта на адренорецепторите в регулиране на тези функции.

НамалЯнето на AV проводимостта има за последствие увеличаване на PR и се обЯснЯва с адренорецепторната блокада в AV възела.

Тези ефекти варират клинично между отделните пациенти и са потенциално опасни за нЯкои.

Във васкуларната система бета рецепторната блоката предизвиква бета 2 медиирана вазодилатациЯ, първоначално това може да предизвика преходно повишаване на кръвното налЯгане поради недалансирано алфа въздействие.

Бета блокиращите лекарства антагонизират отделЯнето на ренин иницирано от симпатикусовата нервна система.

Ефект върху респираторната система

 

Блокадата на бета 2 рецепторите локализирани в бронхиалната гладка мускулатура води до увеличаване на въздушната резистентност, особено при пациенти страдащи от белодробна астма.

Селективните бета рецептори имат предимство пред останалите представители на този клас препарати по отношение на това, че при тЯх настъпването на бета 2 блокада би бил неочакван ефект.

ПонастоЯщем не съществува достатъчно прецизен бета 1 рецепторен антагонист.

Наличието на белодробна астма е противопоказание за употребата на този клас лекарства.

Ефекти върху окото

 

НЯкои бета блокери редуцират интраокуларното налЯгане, особено при глаукомно болни. ПрецизниЯ механизъм е изложен в глава "Лекарства повлиЯващи сензорните органи".

Метаболитни и ендокринни ефекти

 

Бета адренергичните блокери инхибират стимулираната от симпатикуса липолиза.

Ефектите върху въглехидратниЯ метаболизъм не са толкова изЯснени; Ясно е че гликогенолизата се блокира след приложение на бета блокада. Бета блокерите трЯбва да се прилагат с внимане при пациенти с инсулин зависим диабет.

Продължителната употреба на бета блокери се свързва с повишени нива на VLDL и намалени концентрации от HDL холестерол; тези изменениЯ не зависЯт от вида на използваниЯ бета блокер.

Използването на алфа рецепторни антагонисти също предизвиква уваличаване на HDL концентрациите.

Механизма по който алфа и бета блокадата предизвиква измениниЯта не е известен.

Ефекти несвързани с бета блокадата

 

Частичната бета агонистична активнот е желателна ако при пациенти страдащи от астма или браЯдикардиЯ се налага употребата на бета блокада.

Част от бета блокерите притежават "мембраностабилзираща активност", коЯто е следствие от типична блокада на натриевите канали и се наблюдава в невроните, сърдечниЯ мускул и мембраната на скелетните мускули.

Фармакокинетика на бета блокерите за системна употреба

Препарат

Блокада

Мембрано сталибизиращ

Вътрешна симп. активност

Липидо разтвори- мост

Абсорб-ция

(%)

Бионали- чност

(%)

Полуживот

(часа)

Протеин- но свързване

Пик на ефекта (часа)

Метаболизъм/елиминация

Премахване чрез хемодиа- лиза

Acebutolol

b 1

+

+

Ниска

90

701

3-42

26

2.5

Хепатална; ренална екскреция 30-40%, неренална елимина- ция 50-60%(билиарна, интести-нална).

Да

Atenolol

b 1 3

-

-

Ниска

50

50-60

6-94

16

2-4

Около 50% се елимини- ра непроме-нен чрез фецеса

Да5

Betaxolol

b 1 3

+

0

Ниска

100

891

14-284

50-55

3-4

Хепатална; Около 80% се установя- ват в урината, 15% са в непроме-нен вид

Не

Bisoprolol

Бета-13

0

0

Ниска

Над 90

80

9-12

26-33

 

50% се елимини- рат непроменени чрез урината; под 2% се излъчват чрез фецеса

Не

Estmolol

b 1 3

0

0

Ниска

-

-

0.15

55

-

Бързо се метаболи-зира от естеразите в еритро-цитния цитозол

Да

Carteolol

b 1-2

0

++

Ниска

80

85

64

23-30

1-3

50-70% се елимини-рат чрез уринат в непроме- нен вид

?

Labetalol

b 1-2 и

a 1

0

0

Средна

100

30-40

5.7-8

50

2-4

55-60% се елимини- рат чрез урината като конюгати или непроме-нено лекарство

Не

Metoprolo

 

Metoprolol дълго -действащl

b 1

0

0

Средна

95

40-50

 

 

77

3-7

12

1-2

Хепатална, ренална екскреция под 5% в непроме- нен вид

Не

Carteolol

b 1-2

0

++

Ниска

80

85

64

20-30

1-3

50-70% се елимини-рат в непроме-нен вид чрез урината

Не

Nadolol

b 1-2

0

0

Ниска

30

30-50

20-244

4-30

4

Елимини- ра се чрез урината в непромен вид

Да

Oxprenolol

b 1-2

+

+

Средна

90

80

1.3 -1.5

80

?

Ренална елимина- ция, под 5% се отделят в непроме- нен вид

?

Penbutolol

b 1-2

0

+

Висока

100

100

54

80-89

1.5-3

Метаболизма е хепатален (конюга- ция, оксидация) и реналнаек- скреция на метаболи- тите (17% като конюгати)

Не

Pindolol

b 1-2

+

+++

Средна

95

100

3-44

40

1-1.5

Уринна екскреция на метаболи- ти (60-65%) и непроме- нено лекарство (35-40%)

?

Propra-nolol

 

 

Дълго действащ

b 1-2

++

0

Висока

90

30

 

 

 

9-18

3-5

 

 

 

8-11

93

1-2

Хепатална; Под 1% се елимини- рат в непроме- нен вид чрез урината

Не

Sotalol

b 1-2

0

0

Ниска

-

90-100

7-184

Не се свързва

2-3

Не се метаболи-зира, елиминира се в непроме- нен вид чрез урината

Да

Timolol

b 1-2

0

0

Ниска

-

75

4

50

1-2

55-60% се елимини- рат чрез урината като конюгати или в непроме- нен вид

Не

 

 

Легенда:

1-First pass метаболизма намалЯ сигнификантно бионаличността

Acebutolol-Ефективността му не се намалЯ поради наличието на активни метаболити. При вързастни бионаличността се увеличава двойно поради намаление first pass метаболизъм и ренална функциЯ.

Betaxolol-First pass метаболизма е минимален.

2-ГлавниЯ му метаболит (Диацетолол) е фармакологично активен и по-силно кардиоселективен от основното съединение; времето до настъпване на пиковиЯ му ефект е 3-5 часа, а полу-живота му 8-13 часа.

3-Инхибира бета 2 рецепторите във високи дози.

4- Atenolol-ПлазмениЯ полу-живот се увеличава до 16-27 часа при пациенти със средно тежка ХБН и до 144 часа при пациенти с тежкостепенна ХБН.

Betaxolol- ПлазмениЯ полу-живот се увеличава с около 33% при наличие на чернодробна недостатъчност, клирънса му остава непроменен. ПлазмениЯ полу-живот се увеличава двойно при наличие на ХБН, необходима е редукциЯ на дозата.

Carteolol- ПлазмениЯ полу-живот се пролонгира при наличие на ХБН.

Metoprolol-ПлазмениЯ полу-живот не се променЯ при ХБН.

Nadolol-ПлазмениЯ полу-живот се пролонгира при наличие на ХБН.

Penbutolol-ПлазмениЯ полу-живот се пролонгира при наличие на ХБН.

Pindolol-ПлазмениЯ полу-живот варира между 2 и 30 часа при пациенти с ХБН; увеличава се до 3-11.5 часа при пациенти с увредена ренална функциЯ; при възрастни е между 7 и 15 часа.

Sotalol-ПлазмениЯ полу-живот се пролонгира при наличие на ХБН.

5-Пациенти на хемодиализа трЯбва да приемат 50 мг Атинолол след всЯка диализа и да останат под наблюдение ако се развие хипотониЯ.

Забележки

Бременност

 

Acebutolol и Pindolo са класифицирани от FDA в категориЯ В.

Всички останали представители са класифицирани в категориЯ С.

Лактация

 

За част от бета блокерите липсва информациЯ дали се екскретират чрез кърмата. Следвайки постулатите на добрата медицинска практика всички представители се класифицират в категориЯ I.

Както и при другите анти антиаритмици Соталол притежава проаритмогене потенциал.

Симпатикусовата стимулациЯ е ветален компонент съпътстващ циркулаторната функциЯ и бета блокадата крие риск от развитие на миокардна депресиЯ и задълбочаване на сърдечната недостатъчност, ето защо бета блокерите трЯбва да се употребЯвт внимателно само при пациенти чиЯто сърдечна недостатъчност е контролирана от дигиталис и диуретици.

Едновременната употреба на дигиталис и бета блокери намалЯ AV проводимостта, ако се поЯвЯт признаци за влошаване на сърдечната функциЯ приема на бета блокери се прекъсва.

При рЯзко приустановЯване терапиЯта с бета блокери е възможно развитие на свръхчувствителност към катехоламините и екзацербациЯ на заболЯването породило нуждата от употреба на този клас препарати, поради което спирането им трЯбва да става постепенно.

Лечението с бета блокери може да има за последствие агравиране симптомите на артериална недостатъчност при пациенти с периферно или мезентериално васкуларно заболЯване, което налага употребата им в тези случаи да става с особено внимание при непрекъснато следена на артериалната проводимост.

При пациенти с неалергичен бронхоспазъм трЯбва да се употребЯват с внимание относително бета 1 селективни блокери, защото бета 1 селективността не е абсолютна може да се наложи употребата на бета 2 симпатикомиметици. Ако се налага венозна употреба на бета блокер при пациенти с астма това трЯбва да е (с особено внимание) ЕСМОЛОЛ.

Метопролол и Соталол индуцират брадикардиЯ при повечето пациенти; брадикардиЯта се купира успешно с приложение на атропин (субкутанно или венозно), а ако пациента не реагира се пристъпва към венозна инфузиЯ с изопреналин или поставЯне на пейсмейкър.

Соталол не трЯбва да се употребЯва при пациенти с хипокалемиЯ или хипомагнезиЯ преди да се корегира дисбаланса.

АнафилаксиЯ индуцирана от приложението на бета блокери се лекува стандартно.

ПреустановЯването на терапиЯта с бета блокери непосредствено преди операциЯта крие големи рискове за здравето на пациента, от друга страна анестезиЯта потенциира риска от развитието на екцесивна миокардна депресиЯ по врема на бета блокада, поради което най-добре е лечението с бета блокери да се преустанови 48 часа преди анестезиЯта.

Метопролол забовЯ AV проводимостта, миокардиЯ инфаркт също-ако се наблюдава начало на блок инфузиЯта с Метопролол се прекъсва.

Соталол трЯбва да се употребЯва с особено внимание при пациенти със SSS.

Бета блокерите могат да маскират първите признаци на хипогликемиЯ (тахикардиЯ, изпотЯване и тремор).

Бета блокерите могат да маскират част от симптомите на тиреотоксикоза (тахикардиЯ).

Бета блокерите потенциират мускулната слабост.

ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Амиодарон-едновременната му употеба с бета блокери ще има за последсвие адитивна депресиЯ върху сърдечната проводимост, особено при пациенти с дисфункциЯ на синусавиЯ или AV възела.

Хидрокарбонови инхалаторни анестетици-едновременната им употреба с бета блокеци ще задълбочи миокардната депресиЯ, както и хипотониЯта.

Орални антидиабетици, инсулин-едновременната им употреба с бета блокери ще повлиЯе върху глюкозниЯ контрол, поради което често се налага промЯна в дозировките на антидиабетиците.

НСПС могат да редуцират антихипертензивниЯ ефект на бета блокерите.

Блокери на калциевите канали,

Клонидин,

Диазоксид,

Гуанабенз,

Резерпин,

Други хипотониЯ индуциращи медикаменти,

Едновременната им употреба с бета блокери ще потенциира хипотонията, но и възможността от развитие на сериозни странични реакции, ако е наложителна едновременната им употреба това трябва да се извърши след внимателна преценка.

 

Симетидин може да редуцира клирънса на хепаталниЯ метаболизъм на бета блокерите.

Кокаин може да инхибира терапевтичниЯ ефект на бета блокерите.

Йод съдържащи рентгеноконтрастни лекарства-едновременната им употреба с бета блокери е неудачна поради две обстоЯтелства: първо потенциира се възможността от развитие на анафилаксиЯ към йод съдържащите лекарства и второ ако се анафилаксиЯта настъпи първите й признаци ще бъдат маскирани от бета блокадата.

Естрогените може да редуцират антихипертензивниЯ ефект на бета блокерите поради способността си за водна задръжка.

Фентанил и деривати-предоперативната употреба на бета блокери може да увиличи риска от развитие на брадикардиЯ по време на индукциЯта с Фентанил и деривати.

Флекаинид-едновременната му употреба с бета блокери може да агравира отрицателен инотропен ефект.

Лидокаин-едновременната му употреба с бета блокери може да намали лидокаиновата елиминациЯ и да увеличи риска развитие на лидокаинова токсичност.

МАО инхибитори-едновременната им употреба с бета блокери може да има за последствие развитие на хипертониЯ, което налага използване на 14 дневен интервал в употребата на двата класа лекарства.

НедеполЯризиращи нервномускулни блокери-бета адренергичните блокери могат да потенциират и пролонгират невромускулната блокада.

Дъвки съдържащи никотин,

Други детергенти съдъражи никотин,

Тютюнопушене,

Терапевтичния ефект на пропранолол се увеличава поради намаление на метаболизма му.

 

Лабеталол редуцира рефлексната нитроглицеринова тахикардиЯ.

Фенотиазини-едновременната им употреба ще има за последствие намалена плазмена концентрациЯ на двата класа лекарства.

Финетоин,

Феноксибензамин,

Фентоламин,

Едновременната им употреба с Лабеталол може да има за последствие адитивна алфа блокада.

 

Симпатикомиметици,

Ксантини,

Терапевтичния ефект на двата класа лекарства ще се инхибира.

 

ПОВЛИЯВАНЕ НА ЛАБОРАТОРНИТЕ ТЕСТОВЕ

Уринна детерминациЯ на амфетамини-Лабеталол може да даде фалшиво (+) резултати ако се използват радиоензимни методи.

Катехоламинова детерминациЯ-уринната екскрециЯ на катехоламини и техните метаболити могат да бъдат фалшиво елевирани от употребата на бета блокери.

Скрининга за глаукома може да бъде повлиЯн от бета блокадата поради намаление на вътреочното налЯгане.

Плазмениет нива на глюкозата, липопротеините и уреЯта може да бъдат елевирани.

Противопоказания

За всички представители

 

АБСОЛЮТНИ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Сърдечна недостатъчност.

Кардиогенен шок.

AV блок II-III степен.

Синусова брадикардиЯ.

ХипотониЯ в хода на остър миокарден инфаркт.

Свръхчувствителност към бета блокери.

ОТНОСИТЕЛНИ

Алергично заболЯване, активно или анамнестични данни.

Бронхиална астма или анамнестични данни за бронхоспазми.

Емфизем или неалергичен бронхит.

Конгестивна сърдечна недостатъчност.

Захарен диабет.

Нарушение на хепаталната функциЯ.

Хипертиреоидизъм.

Ментална депресиЯ.

МиастениЯ гравис.

Феохромоцитом.

Псориазис.

Нарушение на реналната функциЯ.

Синдром на Рейно-противопоказани са всички бета блокери без Лабеталол.

Странични реакции:

 

БрадикардиЯ.

Бронхоспазъм.

ЕкзацербациЯ на сърдечна недостатъчност.

Ментална депресиЯ-обикновено е леко проЯвена, но при отделни пациенти може да прогресира до кататониЯ.

Намалена периферна циркулациЯ.

Бронхоспастични реакции.

Алергични реакции.

Аритмии.

Болки по ставите и в гърба.

Хепатотоксичност.

ЛевкопениЯ.

Псориатиформени ерупции.

ТромбоцитопениЯ.

Намалено либидо.

ДиариЯ.

Назална конгестиЯ.

Проблеми със сънЯ.

Гадене и повръщане.

Стомашен дискомфорт.

Болки в гърдите.

Главоболие.

Свръхдозировка:

 

Препоръчителното лечение включва:

Стомашен лаваж.

Атропин срещу брадикардиЯта.

Диазепам или Лоразепам.

При нужда бета миметици (добутамин, допамин или изопротеренол).

Глюкагон се използва за овладЯване на брадикардиЯта и хипотониЯта настъпили в хода на интоксикациЯ с бета блокери.

При необходимост се включват: фуроземид, дигиталис или други бета 2 адренергични аготисти (например тиофилини).

Дозировка:

 

Оралните бета блокери могат да бъдат поемани по време на хранене, както и на празен стомах.

МлЯкото и млечните продукти намалЯт бионаличността на Соталол.

Оралната терапиЯ с бета блокери се преустановЯва чрез постепенна редукциЯ на дневната доза с или без едновременен трансфер към друг препарат в продължение на 2 седмици.

acebutolol

Дозиорвка:

 

Орално, 200 мг два пъти дневно, като дозата се нагласЯ в зависимост от отговора на пациента, обикновено в рамките на 600-1 200 мг дневно.

Антихипертензивната доза е 400 мг веднъж дневно, поддържащата е обикновено 400-800 мг дневно.

При креатининов клирънс под 50 мл/мин се дава 50% от нормалната дневна доза, а при стойности на клирънса под 25 мл/мин се дава 25% от нормалната дневна доза.

Търговско наименование

sectral

Опаковка: Таблетки 200 и 400 мг.

Таблетки 200 и 400 мг.

atenolol

Дозировка:

 

ПАРЕНТЕРАЛНО

За ранно лечение на остър миокарден инфаркт се използва бавна венозна инжекциЯ (около 5 минути) с 5 мг Атенолол, след 10 минути дозата може да се приложи отново.

ОРАЛНО

Антиангинално: орално първоначално 50 мг веднъж дневно, дозировката може да се увеличи до 100 мг дневно след 1 седмица, ако е необходимо; нЯкои пациенти изискват дневни дози от 200 мг.

Антихипертензивно: орално, първоначалната доза е 25-50 мг веднъж дневно, дозата може да се увеличи до 50-100 мг дневно след 2 седмици, ако е необходимо и ако тази доза се толерира от пациента.

Миокарден инфаркт: при пациенти които са понесли пълна венозна доза бета блокер се прилага първочанална орална доза от 50 мг 10 минути след последната венозна инжекциЯ, последвани от нови 50 мг 12 часа по-късно. Дози от 100 мг еднократно дневно или 50 мг два пъти дневно се прилагат 6-9 дена докато пациента е в болницата.

Възрастните пациенти изискват по-ниски дози.

При креатининов клирънс между 15-35 мл/мин се прилагат 50 мг Атинолол през ден (орално или парентерално).

При креатининов клирънс под 15 мл мин се прилагат 50 мг Атинолол през 2 дена (орално или парентерално).

Търговски наименованиЯ

Atenolol Wolff 100

Опаковка: Таблетки 100 мг.

Таблетки 100 мг.

Atenolol Wolff 25

Опаковка: Таблетки 25 мг.

Таблетки 25 мг.

Atenolol Wolff 50

Опаковка: Таблетки 50 мг.

Таблетки 50 мг.

Atenolol

Опаковка: Таблетки 50 и 100 мг.

Таблетки 50 и 100 мг.

Atenolol "sopharma"

Опаковка: Таблетки 50 и 100 мг.

Таблетки 50 и 100 мг.

Dignobeta

Опаковка: Таблетки 25, 50 и 100 мг.

Таблетки 25, 50 и 100 мг.

Mezarid

Опаковка:Таблетки 100 мг.

Таблетки 100 мг.

Prinorm

Опаковка: Таблетки100 мг.

Таблетки100 мг.

Synarome

Опаковка: Таблетки 100 мг.

Таблетки 100 мг.

Tenormin

Опаковка: Таблетки 50 и 100 мг.

Таблетки 50 и 100 мг.

betaxolol

 

Нерегистриран в БългариЯ.

Дозировка:

 

Орално, 10 мг еднократно дневно като първоначална доза , след 7-10 дена ако е необходимо дозата може да бъде удвоена.

При пациенит с ХБН, които са на хемодиализа първоначалната доза е 5 мг , дозата се увеличава с 5 мг през 14 дена, до максимална дневна доза от 20 мг.

Търговско наименование

kerlone

Опаковка: Таблетки 10 и 20 мг.

Таблетки 10 и 20 мг.

bisoprolol

 

Нерегистриран в БългариЯ.

Дозировка:

 

Орално, 5 мг еднократно дневно като първоначална доза след което дозата може да се увеличи на 10 мг дневно, ако това е необходимо за постигане контрол върху заболЯването.

Търговско наименование

zebeta

Опаковка: Таблетки 5 и 10 мг.

Таблетки 5 и 10 мг.

carteolol

 

Нерегистриран в БългариЯ.

Дозировка:

 

Орално, 2.5 мг еднократно дневно като първоначална доза; в зависимост от отговора и нуждите дозата може да се увеличава до максимум 10 мг дневно.

При ХБН с креатининов клирънс над 60 мл/мин дневната доза се дава през 24 часа, при клирънс между 20-60 мл дозовиЯ интервал е 48 часа, а при клирънс под 20 мл/мин дозовиЯ интервал е 72 часа.

Търговско наименование

cartrol

Опаковка: Таблетки 2.5 и 10 мг.

Таблетки 2.5 и 10 мг.

labetalol

 

Нерегистриран в БългариЯ.

Дозировка:

 

Хоспитализираните пациенти приемащи Лабеталол не трЯбва да бъдат изписвани докато не се детерминира ефекта на препарата върху кръвното им налЯгане.

Пациента трЯбва да се налюдава за развитие на хепапотоксичност в хода на терапиЯта с Лабеталол, при поЯва на първите признаци трЯбва да си извършат съответните изследваниЯ за определЯне степента на поражениЯта и съответното лечение; приема на Лабеталол в този случай се преустановЯва.

Парентералното приложение може да се извърши чрез обикновена венозна инжукциЯ (с продължителност 2 минути) или чрез продължителна венозна инфузиЯ, като в този случай се препоръчва използването на инфузионна помпа. Препоръчително е 3 часа след парентералното приложение пациента да е на легло с цел профилактика на ортостатичната хипотониЯ.

ПАРЕНТЕРАЛНО

Венозно 20 мг инжектирани бавно в продължение на поне 2 минути, сле 5 минутен интервал може да бъде дадена нова инжекциЯ от 40-80 мг, ако е необходимо венозното приложение на препарата може да продължи до дневниЯ терапевтичен лимит от 300 мг.

Венозната инфузиЯ с Лабеталол е със скорост 2 мг/минута, като дозата се нагажда в зависимост от отговора на пациента; дневниЯ терапевтичен лимит варира от 50 до 300 мг.

ОРАЛНО

Приложението на Лабеталол може да се извършва еднократно дневно или в 2-3 равнодозови приема, ако е необходимо да се избЯгнат странични реакции като гадене и повръщане.

Антихипертензивно: 100 мг два пъти дневно, денвнатао доза може да се увеличава с 100 мг през нЯколко дни ако е необходимо.

Поддържащата орална доза е 200-400 мг дневно.

Търговски наименованиЯ

normodyne

Опаковка: Таблетки 100, 200 и 300 мг; Ампули 5 мг.

Таблетки 100, 200 и 300 мг; Ампули 5 мг.

trandate

Опаковка: Таблетки 100, 200 и 300 мг; Ампули 5 мг.

Таблетки 100, 200 и 300 мг; Ампули 5 мг.

metoprolol

Дозировка:

 

ПАРЕНТЕРАЛНО

Бързо венозно 2 мг през 2 минути з пъти (като част от комплексното лечение на миокарден инфаркт в острата фаза).

Възрастните пациенти трЯбва да получават по-ниски дози.

ОРАЛНО

Обикновени таблетки

 

Антиангитално или антихипертензивно: 100 мг дневно еднократно (при хипертониЯ) или в два равнодозови приема (при ИБС или хипертониЯ), ако е необходимо през седмица дозата може да се увеличава до постигане контрол върху заболЯването или до поемане на максимално толерираната, дневниЯ терапевтичен лимит е 450 мг.

Миокарден инфаркт: в хода на началното лечение като част от комплексната терапиЯ Метопролол се използва в доза 50 мг (при пациенти, които толерират пълната венозна доза) или 25 мг (при пациенти които не толерират пълната венозна доза) през 6 часа, като терапиЯта започва 50 минути след последната венозна инжекциЯ или толкова скоро колкото клиничното състоЯние позволЯва; това лечение продължава 24 часа последвано от късна терапиЯ, коЯто се състои в приложение на 100 мг два пъти дневно в продължение на поне 3 месеца, а ако е възможно лечението трЯбва да продължи поне 3 години.

За профилактика на васкуларно главоболие се ползват 50-100 мг 2-4 пъти дневно.

Депо таблетки

 

Антихипертензивната доза е 50-100 мг дневно, ако е необходимо дозата може да се увеличава постепенно седмично с по 100 мг. до дневен терапевтичен лимит от 400 мг.

Антиангинално се прилагат 100 мг еднократно дневно, ако е необходимо дозата може да се увеличава постепенно седмично с по 100 мг. до дневен терапевтичен лимит от 400 мг.

За профилактика на васкуларно главоболие се използват 200 мг еднократно дневно.

Търговски наиемонваниЯ

betaloc

Опаковка: Таблетки 100 мг.

Таблетки 100 мг.

lopresor

Опаковка: Ампули 5 мг/5 мл.; Таблетки 50 и 100 мг.

Ампули 5 мг/5 мл.; Таблетки 50 и 100 мг.

lopresor rethard

Опаковка: Таблетки 200 мг.

Таблетки 200 мг.

nadolol

 

Нерегистриран в БългариЯ.

Дозировка:

Първоначалната антиангинална доза е 40 мг веднъж дневно, дозиорвката се увеличава с 40-80 мг през 3-7 дена (ако е необходимо); дневниЯ терапевтичен лимит е 240 мг.

Първоначалната антихипертензивна доза е 40 мг еднократно, ако е необходимо дозата се увеличава през седмица с 40-80 мг; терапевтичниЯ дневен лимит е 320 мг.

За профилактика на васкуларно главоболие се използват 20-40 мг еднократно дневно, при нужда дозата може да се увеличи до 120 мг дневно.

При пацииенти с ХБН и креатининов клирънс над 50 мл/мин дозовиЯ интервал е 24 часа, при клирънс между 31-50 мл/мин дозовиЯ интервал е 24-36 часа, при клирънс между 10-30 мл/мин дозовиЯ интервал е 24-48 часа, а ако клирънса е под 10 мл/мин дозовиЯ интервал е 40-60 часа.

Търговско наименование

corgard

Опаковка: Таблетки 20, 40, 80, 120 и 160 мг.

Таблетки 20, 40, 80, 120 и 160 мг.

oxprenolol

Дозировка:

 

Антихипертензивно-орално, еднократно 20 мг 3 пъти дневно, при необходимост дозата може да се увеличава през седмица с 60 мг до достигане на максимални дози от 120-320 мг дневно.

Ако се използва депо формата дневната доза е 120-320 мг еднократно сутрин.

Педиатрочните дозировки не са установени.

Търговско наименование

coretal

Опаковка: Таблетки 20 мг.

Таблетки 20 мг.

trasicor

Опаковка: Таблетки 20 и 40 мг.

Таблетки 20 и 40 мг.

slow trasicor

Опаковка: Таблетки 80 и 160 мг.

Таблетки 80 и 160 мг.

pindolol

Дозировка:

 

Повечето хипертоници изискват дози от 5 мг един или два пъти дневно; максималниЯ дневен терапевтичен лимит е 45-60 мг в различините държави.

Антиангиналната доза е 5 мг 3 пъти дневно, терапевтичниЯ лимит при ИБС е 40 мг дневно.

Търговски наименованиЯ

pindolol

Опаковка: Таблетки 5 мг.

Таблетки 5 мг.

visken

Опаковка: Таблетки 5 мг.

Таблетки 5 мг.

propranolol

Дозировка:

 

ПАРЕНТЕРАЛНО

Антиаритмично: венозно 1-3 мг приложени със скорост 1 мг/минута, повтролени след 5 минути и ако е необходимо след 1 час.

При пациенти на които предстои операциЯ или са излезли от операциЯ може да се приложи венозна доза в размер 1/10 от оралната докато не бъдат в състоЯние да поемат перорално препарата.

Педиатричната парентерална (венозна) доза е 0.01-0.1 мг/кг (до максимум 1 мг на доза) прилагана през 6-8 часа.

ОРАЛНО

Възрастни

 

Антихипертензивно: 40-80 (50-100) мг еднократно дневно, дозата може да се разпредели на 2 равнодозови приема, възможно е постепенно увеличаване на дозата, като нЯкои пациенти изискват дози от 640-650 мг дневно за постигане контрол върху хепиртониЯта. ВсЯка високодозова терапиЯ е свързана с възможност от развитие на неблагорпиЯтни странични реакции и би следвало да се употребЯва само при липса на алтернатива, каквито в случаЯ обаче има много.

Антиаритмично: 12.5-20 мг 3 пъти дневно, като при необходимост дозата може да се увеличава.

За профилактика на васкуларно главоболие се използват 65-100 мг еднократно дневно; максималниЯ терапевтичен лимит е 240-250 мг дневно.

Като антитреморен агент Пропранолол се ползва в доза 40 мг два пъти дневно; максиламниЯ терапевтичен лимит при това състоЯние е 125-320 мг дневно.

При феохромоцитом-по 60 мг дневно в продължение на 3 дни преди операциЯта, комбиниран с нЯкакво средство, блокиращо a -рецепторите. В злокачествени случаи-30 мг дневно, разделени на нЯколко приема.

Ката добавка към основното лечение но тиреотоксикоза Пропранолол се използва в доза 12.5-40 мг 3-4 пъти дневно.

Педиатрична дозировка

 

Дневната доза е 0.5-1 мг/кг разпределена в 3-4 равнодозови приема.

Търговски наименованиЯ

Inderal

Опаковка: Таблетки 10 и 40 мг.

Таблетки 10 и 40 мг.

Obsidan

Опаковка: Амп. 5 мг./5мл.; Таблетки 25 и 40 мг.

Амп. 5 мг./5мл.; Таблетки 25 и 40 мг.

Propranolol

Опаковка: Амп. 5 мг./5мл.; Таблетки 10 и 40 мг.

Амп. 5 мг./5мл.; Таблетки 10 и 40 мг.

Propranolol "pharmachim"

Опаковка: Таблетки 25 и 40 мг.

Таблетки 25 и 40 мг.

Stobetin

Опаковка:Таблетки 40 мг.

Таблетки 40 мг.

sotalol

Дозировка:

 

Орално, 80 мг два пъти дневно (начална доза), ако е необходимо дозата се увеличава с 80 мг през седмица; поддържащата доза е 160-320 мг два пъти дневно (горниЯ праг се достига по-често когато Соталол се използва като антиаритмик).

Възможен е и еднократен дневен прием.

При пациенти с ХБН и стойности на креатининовиЯ клирънс над 60 мл/мин дозовиЯ интервал е 12 часа, при клирънс 30-60 мл дозовиЯ интервал е 24 часа, при клирънс 10-30 мл дозовиЯ интервал е 36-48 часа, а при клирънс под 10 мл/мин дозите се индивидуализират.

Парентералните и орални дозировки за взаимозаменЯеми.

За предпочитане е приложението на венозна инфузиЯ.

Търговски наименованиЯ

darob

Опаковка: Таблетки 40 и 160 мг.

Таблетки 40 и 160 мг.

darob mite

Опаковка: Таблетки 80 мг.

Таблетки 80 мг.

sotalex

Опаковка: Ампули 40 мг. (за венозна употреба); Таблетки 160 мг.

Ампули 40 мг. (за венозна употреба); Таблетки 160 мг.

sotalex mite

Опаковка: Таблетки 80 мг.

Таблетки 80 мг.

timolol

 

Лекарствената форма за системна употреба е все още нерегистрирана в БългариЯ.

Дозировка:

 

Орално, 10 мг два пъти дневно като начална доза, поддържащата е 20-40 мг дневно, а дневниЯ терапевтичен лимит 60 мг.

За профилактика на васкуларно главоболие първоначално се започва с 10 мг сутрин, най-добри резултати се получават при използване на 10 мг сутрин и 20 мг вечер.

Търговски наименованиЯ

blocadren

Опаковка: Таблетки 5, 10 и 20 мг.

Таблетки 5, 10 и 20 мг.

tomolol

 

Опаковка: Таблетки 5, 10 и 20 мг.

калциеви антагонисти

Клас на препаратите:

 

АНТИАНГИНАЛНИ

Bepridil

Diltiazem

Felodipine

Isradipine

Nicardipine

Nifedipine

Verapamil

АНТИАРИТМИЦИ

Diltiazem

Verapamil

АНТИХИПЕРТЕНЗИВНИ

Diltiazem

Felodipin

Isradipine

Nicardipine

Nifedipine

ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА СУБАРАХНОИДАЛЕН КРЪВОИЗЛИВ

Flunarizine

Nicardipine

Nimodipine

ЗА ПРОФИЛАКТИКА НА ВАСКУЛАРНО ГЛАВОБОЛИЕ

Flunarizine

Verapamil

Общи данни:

 

Един до два процента от теглото на човека се състои от калций, 99%от него е включен в костите под формата на хидроксиапатит.

Общата концентрациЯ на калциЯ в кръвната плазма е около 2,5 ммол/л. 55%от него са свързани с белтъци, фосфати, цитрат и лактат, докато 45%се намират на разположение в свободно йонизирано състоЯние.

Само йонизираниЯт калций е непосредствено биологично активен.

КалциЯт в кръвната плазма се регулира от паратхормон (пептид, състоЯщ се от 44 аминокиселини, който се образува в паратиреоидни жлези) и калцитонин (пептид от 32 аминокиселини, който се образува в С -клетките на щитовидната жлеза).

За резорбциЯта на калциЯ в червата е необходим образуваниЯт от витамин D3 в бъбреците под контрола на паратхормон активен 1-алфа-25-дихидрокси-холекалциферол.

ИзвънклетъчниЯт йонизиран калций е от значение за поддържане на контакта между клетките, той стабилизира възбудимостта на мембраните и е необходим за кръвосъсирването.

Всички тези функции се изпълнЯват от йонизираниЯт калций (1,0 до 1,3 ммол/л), затова е важно в пълна кръв да се определЯ само йонизираната част на калциЯ.

Това става най. добре с калциевоселективни електроди. При бърза инфузиЯ на цитратна кръв и на разтвори от албумини може да намалее йонизираниЯ калций, без да се измени общата концентрациЯ на калциЯ.

Също така при шокови състоЯниЯ, когато е намалена циркулациЯта на кръвта, може по неизвестни причини йонизираниЯт калций да спадне рЯзко до застрашаващи стойности.

В тези случаи е необходимо инжектирането на разтвори от калциеви соли.

Прекомерно ниските концентрации на йонизираниЯ калций увеличават пропускливостта на мембраните за натриеви и калиеви йони, като намалЯват адхезиЯта между клетките.

Вследствие на това настъпва повишена възбудимост на мембраните и склонност към образуване на отоци.

При хиперкалциемии може да се стигне до повишено съдържание на калций в клетките.

Последното е свързано винаги с токсични проЯви.

От страна на сърдечно-съдовата система високиЯт клетъчен калций води до повишаване на артериалното налЯгане поради засилване контракциите на сърдечната мускулатура, а също така до тонични контракции на гладките съдови мускули.

ВсЯко неконтролирано силно увеличаване на калциЯ в тъканните клетки води неминуемо до клетъчна смърт.

Калцият като вътреклетъчен преносител на сигнали

 

Подобно на концентрациЯта на калциЯ в кръвта и концентрациЯта на активниЯ йонизиран калций в плазмата на клетката се регулира извънредно точно.

Докато извънклетъчниЯт калций се движи в областта на милимоларните концентрации, то вътреклетъчната концентрациЯ на йонизиран калций в цитозола е поне 10 000 пъти по-малка, т. е. движи се около стойности 0,1 ммол/л.

Този извънредно голЯм градиент се поддържа от активни калциеви помпи, които изпомпват калций от клетъчната плазма при консумациЯ на аденозинтрифосфат (АТФ).

В клетъчната мембрана калциеви помпи се срещат рЯдко, за разлика от това обаче те са извънредно гъсто разположени в саркоплазматичниЯ ретикулум (20 000 на мкм2).

Тези калциеви помпи се състоЯт от една единствена белтъчна верига с молекулно тегло около 130 000 в клетъчната мембрана и 100 000 в саркоплазматичниЯ ретикулум.

В гладките мускулни клетки и немускулните клетки саркоплазматичниЯ ретикулум е по-слабо изразен, отколкото в скелетната мускулатура и миокарда, като се нарича ендоплазматичен ретикулум.

В саркоплазматичниЯ и ендоплазматичниЯ ретикулум калциЯт е свързан с белтъка калсеквестрин.

През клетъчната мембрана калциЯт се изтласква допълнително навън с помощта на транспортна система, като се замества с натрий от цитозола.

Тази обмЯна настъпва понеже липсва равновесие в натриевата концентрациЯ, коЯто извън клетката е 140,а вътре в клетката е около 16 ммол/л.

От своЯ страна натриевиЯт градиент се поддържа от активна консумираща АТФ Na-К-помпа (белтъчна верига с молекулно тегло около 100 000), като калций се натрупва във вътрешността на клетката (150 ммол/л за разлика от 5 ммол/л извън клетката при обмЯната срещу натрий.

Тези активни системи на изпомпване консумират в миокарда и гладката мускулатура на съдовете почти толкова енергиЯ, колкото е необходимо за съкращението.

Митохондриите също така регулират собственото си съдържание на калций.

Те поемат обаче големи количества калций от клетъчната плазма само когато той се повишава в тази част на клетката.

Силното увеличаване на калциЯ в митохондриите води до отлагане на неразтворими калциеви фосфати, до спиране на окислителната обмЯна и до прекратЯване образуването на енергиЯ.

Клетката умира.

При такива ниски концентрации на йонизиран калций в намиращите се в покой клетки на организма (под 0,1 ммол/л) калциевиЯт йон може да служи като преносител на сигнали.

За целта са необходими две допълнителни специфични за калциЯ системи.

От една страна, се касае за калциеви канали в клетъчната мембрана, през които калциевите йони могат да преминат бързо във вътрешността на клетката, от друга страна, за вътреклетъчни калциеви рецептори, т. е. за белтъци, които разпознават калциевите йони и могат бързо да ги свързват обратимо.

Такива специфични калциеви канали са доказани в мембраните на клетките.

Касае се главно за два типа, единиЯт от които е свързан с рецептор, като се отварЯ при свързването на съответниЯ хормон към рецептора, а другиЯт се отварЯ и затварЯ в зависимост от потенциала на мембраната.

ЗависимиЯт от потенциала калциев канал може да се раздели според нови данни на два подтипа.

ЕдиниЯт от тЯх има сравнително дълги времена на отварЯне при нисък мембранен потенциал, а другиЯт се отварЯ краткотрайно при висок потенциал, като почти не се повлиЯва от средства, блокиращи калциевите канали.

ВториЯт източник за освобождаване на калциЯ са резервите на саркоплазматичниЯ или ендоплазматичниЯ ретикулум.

Бързото освобождаване на калциЯ от саркоплазматичниЯ ретикулум на скелетната мускулатура и миокарда се предизвиква от промени в акционниЯ потенциал на клетъчната мембрана.

При гладките мускули и немускулните клетки освобождаването на калций от ендоплазматичниЯ ретикулум се задейства от инозинтрифосфат.

Вижда се, че калциЯт може да се повиши в клетъчната плазма по различни механизми.

В крайна сметка обаче винаги се касае за калциев сигнал, предизвикващ физиологичниЯ отговор на клетката, например съкращение на мускулатурата, секрециЯ и други клетъчни активности.

Във вътреклетъчното пренасЯне на сигнали участвуват различни рецепторни белтъци за калций, които могат да свързват и да освобождават калциЯ бързо с висок афинитет.

Калмодулин се среща във всички клетки на организма.

Той може да свързва 4 калциеви йона, като е в състоЯние да влиза във взаимодействие с различни ензими и да регулира тЯхната активност.

Тропонин С се среща само в скелетната мускулатура и миокарда.

Калмодулин и тропонин С са сродни във филогенетично отношение, имат молекулно тегло около 17 000,както и сходни последователности от аминокиселини.

Тропонин С е здраво свързан за актиновата нишка на саркомера.

Свързва също 4 калциеви йона и активира процеса на съкращение. Когато калмодулин свърже калций, той активира миозинкиназата.

Последната фосфорилира т. нар. регулаторна лека верига на контрактилниЯ протеин миозин и предизвиква с това съкращението.

Калциеви антагонисти

 

Калциевите антагонисти представлЯват вещества, взаимодействуващи с вътреклетъчните сигнални функции на калциЯ.

Такова взаимодействие е възможно на местата на свързване на калциЯ към регулационните протеини, в останалата част на регулационните протеини, в калциевите канали или в калциевите помпи.

Редица фармацевтични средства се свързват с калмодулин, като повлиЯват осъщественото от него регулиране на ензимните системи.

Тук спадат фенотиазините, трицикличните антидепресивни средства, бета-рецепторните блокери, местните анестетици, папаверин, антихистаминовите средства, метилксантините и много други вещества.

Дали тези установени in vitro ефекти имат терапевтично значение, не е изЯснено в повечето случаи.

При невролептичните средства, които реагират особено силно с калмодулин, с този механизъм могат да се обЯснЯт по. скоро страничните действиЯ на тези лекарствени средства, а не терапевтичниЯт им ефект.

Специфично повлиЯване системите от калциеви помпи понастоЯщем още не е възможно.

Съществуват обаче указаниЯ, че нитритите намалЯват вътреклетъчниЯ калций чрез стимулиране на калциевите помпи на клетъчната мембрана.

Блокери на калциевите канали

 

Специфично потискане на калциевите канали е възможно с редица фармацевтични средства, имащи различна химична структура.

Тази група от фармацевтични средства е придобила напоследък голЯмо значение, като към техните почти класически показаниЯ при сърдечно-съдови заболЯваниЯ се прибавЯт различни нови индикации.

Химичните блокери на калциевите канали могат да се разделЯт на четири групи:

- дихидропиридини (напр. нифедипин);

- фенилалкиламини (напр. верапамил);

- дифенилалкиламини (напр. флунаризин);

- бензотиазепини и др. (напр. дилтиазем).

Бензотиазепините са подобни в химично отношение на бензодиазепините, но се различават във фармакологично отношение.

Фенилалкиламините от верапамилов тип имат известно структурно сходство с бета-рецепторните блокери.

Общо взето, блокерите на калциевите канали повлиЯват преди всичко регулираните електрохимично чрез мембранниЯ потенциал калциеви канали, които са свързани с бавното навлизане на калций в клетката.

Те се състоЯт от нЯколко протеинови подединици (с молекулни тегла от 140 000,56 000 и 30 000), които свързват специфично блокерите на калциевите канали.

Блокерите на калциевите канали почти не повлиЯват краткотрайно отварЯщиЯт се калциев канал на сърцето, като въздействуват по различен начин на намиращите се под контрола на рецептори калциеви канали в тъканите.

В скелетните мускули блокерите на калциевите канали почти не оказват влиЯние, затова скелетната мускулатура може насочено да се повлиЯе фармакологично само чрез медикаменти, действуващи върху моторната плочка на нервите (средства, релаксиращи мускулите).

Дантролен е единственото вещество, потискащо в скелетниЯ мускул специфично вътреклетъчно освобождаване на калций от саркоплазматичниЯ ретикулум и с това контрактилитета.

По тази причина той се прилага при спастични мускулни състоЯниЯ, както и при тежки хипертермии.

ПонастоЯщем главната област на приложение на блокерите на калциевите канали е сърдечно-съдовата система.

Причина за това са три основни положениЯ:

- Миокардът изисква за всеки удар, навлизащ отвън през време на акционниЯ потенциал, калций.

При сърдечниЯ мускул този акционен потенциал трае 10 до 20 пъти по-дълго, отколкото при скелетната мускулатура.

- Акционните потенциали на системата за зареждане и провеждане на импулсите в сърцето са свързани с бавните калциеви потоци и затова се повлиЯват от блокерите на калциевите канали.

- Контрактилитетът на гладката мускулатура зависи в по-голЯма степен, отколкото при миокарда, от навлизащите отвън в клетката калциеви йони.

Принципно всички блокери на калциевите канали действуват по един и същи начин, като намалЯват навлизането на калций в клетката.

Най-добре проучени по отношение на тЯхното действие са дихидропиридините, специално нифедипин.

Те оказват стереоселективно действие на потискане върху калциевиЯ канал, като се свързват стехиометрично към подединицата с молекулно тегло 140 000.

Досега са изследвани нЯколко хилЯди блокера на калциевите канали.

Независимо от тЯхното единно действие по отношение на потискане навлизането на калций в клетката те се различават по своЯ профил на действие.

Причините за това са нЯколко: в зависимост от потенциала съществуват повече от един тип калциеви канали, които реагират по различен начин на блокери на калциевите канали; съществуват нЯколко типа рецептори (разлики в хормоналната специфичност), които могат да тапицират калциевите канали.

Мозъчната структура на клетъчните мембрани на миокарда и на различните съдови области може да варира в различните тъкани.

Възможно е да съществуват подобно на изоензимите изоформи на участвуващи в канала белтъци, които се различават по способността им на свързване с блокерите на калциевите канали.

Освен това активността на калциевите канали се променЯ чрез фосфорилирането със зависимата от цикличниЯ аденозинмонофосфат протеинкиназа.

След стимулиране с бета-рецептори се увеличава цикличниЯт аденозинмонофосфат, като настъпват подобни реакции на фосфорилиране.

Следователно вътреклетъчното бета-рецепторно активиране е свързано с предизвиканиЯ от акционниЯ потенциал калциев сигнал.

В сърдечниЯ мускул бета-рецепторната стимулациЯ действува синергично, като усилва калциевиЯ сигнал.

Във всички гладки мускули обаче бета-рецепторната стимулациЯ действува антагонистично, като потиска калциевиЯ сигнал.

В гладкиЯ мускул се инхибира не само калциевиЯт канал, но се фосфорилира допълнително миозинкиназата.

С това намалЯва нейната активност, регулаторната лека верига на миозина вече не се фосфорилира, като се стига до мускулни релаксации даже при калциеви концентрации, които биха били достатъчни за съкращение.

Този ефект се използва терапевтично при лечението на астмата с бета-агонисти за отпускането на гладката бронхиална мускулатура.

Следователно действието на блокерите на калциевите канали зависи допълнително от регионалното тапициране на клетъчните мембрани с бета-рецептори, както и от съответниЯ хормонален статус.

Първите блокери на калциевите канали (верапамил) са прилагани в началото като симпатолитици, а цинаризин-като антихистаминно средство, преди да се открие тЯхното потискащо действие върху калциевите канали.

Блокерите на калциевите канали се отличават със сравнително малка токсичност и голЯма терапевтична ширина.

Върху сърцето те действат отрицателно хронотропно и в различна степен отрицателно инотропно.

Блокерите на калциевите канали намалЯват тонуса на всички гладки мускули, т. е. действуват съдоразширЯващо както върху съдовете на сърцето, така и върху периферните съдове, като намалЯват артериалното налЯгане.

Въпреки понижаването на сърдечната честота и артериалното налЯгане се увеличава сърдечниЯт минутен обем, като локалниЯт кръвоток се повишава преди всичко в съдовете на сърцето, мозъка и мускулите.

Поради потискане навлизането на калций преди всичко във възбудимите клетки с интензивна обмЯна (мускулни клетки, нервни клетки) последната също се ограничава и с това се намалЯва нуждата от кислород.

По този начини блокерите на калциевите канали водЯт наред с подобреното кръвооросЯване и до тъканно протективно действие.

Блокери на калциевите канали, групирани по клинични принципи

Вид калциев антагонист

Основни действия и показания

Група 1-дихидропиридини

 

Нифедипин, Фелодипин, Исрадипин, Нимодипин

Периферна вазодилатация

 

Защита на миокарда

 

Хипертония

 

Синдром на Raynaud

Група 2-различни вещества

 

Верапамил, Перхекселин, Бепридил

Разширяване на коронарните съдове

 

Надкамерни тахикардии

 

Хипертония

 

Камерни аритмии

Група 3 (дифенилалкиламини)

 

Флунаризин

Вазодилатации спец. мозъчни съдове

 

Блокери на пренасищането с калций

Цинаризин

Тъканна защита

Фендилин

Синдром на Raynaud

 

Синдром на Meniere

 

Виене на свят, гадене, повръщане

Прениламин

Разширение на коронарните съдове стенокардия (понастоящем не се използва често)

Група 4-бензотиазепини

 

Дилтиазем

Разширяване на коронарните съдове

 

Надкамерни тахикардии

 

Хипертония

 

Камерни аритмии

 

Група 1 (дихидропиридини) действуват периферно силно вазодилатативно, затова е подходЯща за приложение при есенциална и вторична хипертониЯ. Отрицателни инотропни ефекти на практика не се поЯвЯват. Често се наблюдава рефлекторно повишаване на сърдечната дейност.

Антиаритмични действиЯ се наблюдават само при представители от група 2.

Три съединениЯ от горната таблица разширЯват коронарните съдове.

Те са подходЯщи за приложение при различните форми на стенокардиЯ, като могат да се прилагат и при хипертониЯ.

При коронарни спазми се е утвърдило преди всичко комбинираното приложение с нитросъединениЯ.

Едновременното прилагане на верапамил и бета-блокери трЯбва да се използва само при терапевтично резистентни случаи, като следва да се контролира грижливо (двете групи вещества действуват отрицателно инотропно върху сърдечниЯ мускул).

КомбинациЯта нифедипин с бета-блокери е по-малко опасна и затова се предпочита.

При налична сърдечна недостатъчност верапамил се комбинира с различни гликозиди.

При комбинациЯ с дигиталисови гликозиди не се проЯвЯва отрицателно инотропното действие на верапамил, като едновременно с това се разширЯват съдовете.

При дълготрайна комбинациЯ верапамил намалЯва клирънса на дигоксин приблизително наполовина, вследствие на което се повишава дигоксиновата концентрациЯ в плазмата.

Като блокер на калциевите канали перхексилин има допълнителни действиЯ.

Той се свързва и с калмодулин.

Това усилва релаксиращото му действие върху съдовата мускулатура.

Едновременно с това той повишава реактивността на калциевиЯ рецептор тропонин С в миофибрилите по отношение на калциевиЯ сигнал.

Следователно не възниква отрицателен инотропен ефект, а точно обратното.

Дифенилалкиламините от група 3 действуват различно разширЯващо на съдовете в различните тъкани.

Те упражнЯват изразено протективно действие върху исхемично-хипоксичните тъкани.

СъдоразширЯващиЯт им ефект е особено силно изразен при артериите на централната нервна система.

Затова те се прилагат при церебрални смущениЯ в кръвооросЯването, при болестта на Meniere,при уврежданиЯ във вътрешното ухо и очите, както и за профилактика на мигрената.

Действието на прениламин, изглежда, е ограничено по-скоро върху коронарните съдове.

Той се отличава със странични действиЯ, като лесна уморЯемост, гадене и повръщане, и може по нЯкой път да предизвика камерно мъждене, така че не се използва вече често при стенокардиЯ.

Всички дифенилалкиламини се свързват и с калмодулин.

Може да се смЯта, че в бъдеще ще бъдат открити и други калциеви антагонисти с различна тъканна специфичност и спектър на действие.

ТрЯбва да се отбележи, че при използваните сега блокери на калциевите канали постоЯнно се разширЯват областите на приложение.

Блокери на калциевите канали продължават да се изследват клинично и да се прилагат при кардиоплегиЯ: сърдечни операции, хипертрофична кардиомиопатиЯ, конгестивна сърдечна недостатъчност, дигиталисова интоксикациЯ, бронхиална астма, алергични реакции, дисменореЯ, мускулна дистрофиЯ тип Duchenne,епилепсиЯ, преждевременни родови контракции, чревни спазми (жлъчен мехур, уретери) и др.

При животни блокерите на калциевите канали предотвратЯват образуването на атеросклеротични изменениЯ.

Може да се наблюдава даже обратно развитие на атеросклеротичните огнища.

При човека клиничната проверка, дали блокерите на калциевите канали при терапевтично използваните дози имат антиатеросклеротично действие, е трудна и сложна.

Възможността с една фармакологична група да се повлиЯЯт не само симптомите на исхемичната болест на сърцето и на хипертониЯта, но и да се овладее напредването, респ. да се повлиЯе причината на атеросклеротичните изменениЯ в съдовете, е извънредно привлекателна.

Действие

ОРГАННИ СИСТЕМНИ ЕФЕКТИ

Гладка мускулатура

 

Повечето видове гладка мускулатура са зависими от трансмембранен калциев инфлукс за нормалниЯ си тонус в покой, както и за контрактилниЯ отговор.

Тези клетки се релаксират от блокерите на калциевите канали.

Васкуларната гладка мускулатура е по-чувствителна, но подобна релаксациЯ се наблюдава в бронхиалната, гастроинтестиналната и утеринната гладка мускулатура.

Във васкуларната система, артериите са по-чувствителни от вените, което е и една от причините при употребата на този клас препарати да се наблюдава рЯдко ортостатична хипотониЯ.

РедукциЯта на периферната васкуларна резистентност е един от механизмите по които тези препарати повлиЯват благоприЯтно пациентите с ИБС; при пациенти с вариантна ангина е демонстративна редукциЯта на коронарниЯ артериален тонус след употребата на блокери на калциевите канали.

Сърдечна мускулатура

 

Сърдечната мускулатура е много зависима от калциевиЯ инфлукс за нормалната си функциЯ.

Импулсната генерациЯ в синоатриалниЯ възел и проводимостта в AV възела т. нар. "бавен отговор" или калций зависим акционен потенциал може да бъде редуциран или блокиран от този клас лекарства.

Обобщено те блокерите на калциевите канали:

редуцират сърдечната честота

намалЯт миокардниЯ контрактилитет

забавЯт AV проводимостта.

Скелетна мускулатура

 

Скелетната мускулатура не се депресира от този клас лекарства, защото за генерирането на контракциЯта не се изисква трансмембранен калциев инфлукс.

Церебрални ефекти

 

Нимодипин има висок афинитет към церебралните кръвоносни съдове и редицура морталитета след субарахноидален кръвоизлив.

НЯкои изследваниЯ показват, че блокерите на калциевите канали редуцират церебралните увреди настъпващи след церебрален тромбоемболизъм.

Други ефекти

 

Блокерите на калциевите канали инхибират тромбоцитната агрегациЯ.

НамалЯт езофагиалната контрактилна амплитуда.

Верапамил и Дилтиазем инхибират цитохром Р 450 метаболизма на други лекарства.

Флунаризин притежава антихистаминен ефект.

Израдитин упражнЯва диуретичен ефект.

Верапамил намалЯ гастоинтестиналното транзитно време.

Бепридил е неселективен блокер на калциевите канали, който действа върху сърдечната и останалата гладка мускулатура; инхибира бързиЯ натриев инфлукс в миокардната и васкуларна гладка мускулатура.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

 

Сумаризирани данните са обобщени в долната таблица.

Блокери на калциевите канали: Фармакология и фармакокинетика

Параметри

Нифедипин/SR

Верапамил

Дилтиазем/ SR

Никардипин

Нисолдипин

Нимодипин

Исрадипин

Бепридил

Фелодипин

Амлодипин

Фармакокинетика

Абсорбция1

90%

90%

80-90%

» 100%

Няма данни

Няма данни

80-90%

» 100%

» 100%

Няма данни

Абсолютна бионалич-ност1

45-70/86

20-35

40-67

35

5

13

15-24

59

20

64-90

Начало на действието2

20

303

30-60

20

Няма данни

Няма данни

120

60

120-300

Няма данни

Плазмен пик след4

0.5/6

1-2.2

2-3/6-11

05.-2

6-12

£ 1

1.5

2-3

2.5-5

6-12

Протеинно свързване %

92-98

83-92

70-80

> 95

> 99

> 95

95

> 99

> 99

93

Терапевтич- ни плазмени нива5

25-100

80-300

50-200

28-50

Няма данни

Няма данни

Няма данни

1-2

Няма данни

Няма данни

Метаболити

Ацид или лактон5

Норверапамил6

Дезацетилдилтиазем7

Глюкоронидни конюгати

5 главни метаболити в урината

Неизвестен

Моноацид или цикличен лактон9

4-ОН-N-фенилбепридил

Шест инактивни

90% се конвертират до неактивни метаболити

Елиминационен полуживот

2-5

3-710

3.5-6/5-7

2-4

7-12

1-2

8

24

11-16

30-50

% елимини-рани непромене- ни чрез урината

1-2

3-4

2-4

< 1

Следи

< 1

0

±

< 0.5

10

Легенда:

       

    1. Този клас препарати са добре усвоими при орална абсорбция ( 80-90%), подлежат на интензивен firs pass метаболизъм поради което бионаличността е ниска.
    2.  

       

    3. При орална употреба (измерено в минути)
    4.  

       

    5. Пиков терапевтичен ефект настъпва след 3-5 минути при венозно приложение.
    6.  

       

    7. Измерено в часове
    8.  

       

    9. Измерено в ng/ml
    10.  

       

    11. Неактивни
    12.  

       

    13. Обуславя около 20% от фармакологичната активност на Верапамил
    14.  

       

    15. Оуславя около 25-50% от фармакологичната активност на Дилтиазем, плазмените му нива са около 10-20% от тези на основното лекарство
    16.  

       

    17. Досега са идентифицирани поне 6 метаболита, чието количество е около 75% от това на приложеното лекарство
    18.  

       

    19. От 4.5 до 12 часа при мултиплени дози, при възрастните стойностите се пролонгират
    20.  

Забележки

Хипотония

 

По време на началната терапиЯ с този клас препарати може да се наблюдава хипотониЯ, коЯто най-често е леко изразена и добре толерирана от пациентите; най-често тази компликациЯ се предизвиква от нифедипин или венозно приложение на верапамил.

Сърдечна недостатъчност

 

Пациенти приемащи бета блокери на които е добавено към терапиЯта нифедипин са с повишен риск от развитие на сърдечна недостатъчност, най-рискови са пациентите с аортна стеноза; клинични изследваниЯ показват, че 1.8%от пациентите приемащи орален верапамил развиват сърдечна недостатъчност или белодробен оток.

Сърдечна проводимост

 

Венозно приложениЯ верапамил намалЯ проводимостта в AV и SA възлите; рЯдко се развива AV блок II-III степен, брадикардиЯ и в екстремни ситуации асистолиЯ-това по-често се наблюдава при пациентите със SSS.

АсистолиЯта в тези случаи е краткотрайна (нЯколко секунди или по-малко) със спонтанно възвръщане към AV или синусов ритъм.

Тежкостепенни хемодинамични ефекти (вкл. тежка хипотониЯ) може да се наблюдава при парентерално приложение на верапамил при пациенти с вентрикуларна тахикардиЯ без суправентрикуларен произход, което налага особено внимание при употребата на препарата в тези случаи.

Орално приетиЯ верапамил може да доведе до поЯва на AV блок I-ва степен и транзиторна брадикардиЯ, понЯкога асоциирана с избЯгване на модалниЯ ритъм. ПролонгациЯта на PR-интервала се корелира с плазмените концентрации на верапамил, особено в началната фаза от терапиЯта. ОтчетливиЯ AV блок I-ва степен и евентуалното му задълбочаване изискват редукциЯ на дозата или евентуално преустановЯване на терапиЯта с него.

Пациенти с атриални фибрилации и допълнителен AV път могат да развиЯт повишена антеградна проводимост, което да доведе до поЯва на много бърз вентрикуларен отговор след приложението на верапамил или дигиталис-лечението е кардиоверсиЯ.

Дилтиазем пролонгира AV рефракторниЯ период без сигнификантно пролонгиране на синусното време за възстановЯване, с изключение на SSS.Това може да има за последствие забавЯне на сърдечниЯ ритъм или AV блок II-III степен (в 0.48%от пациентите) Едновременната употреба на бета блокери или дигиталис ще има за последствие адитивен ефект върху сърдечниЯ ритъм. Пациенти страдащи от ангината на Prinzmetall развиват кратковременна асистолиЯ (2-5 секунди) след приложение на 60 мг Дилтиазем.

Преждевременни вентрикуларни контракции

 

След конверсиЯ или отчетлива редукциЯ на вентрикуларната честота, могат да се наблюдават бенигнени комплекси (понЯкога наподобЯващи PVCs), след венозно приложение на Верапамил.

Подобни комплекси, без клинично значение се наблюдават след спонтанна конверсиЯ на суправентрикуларна тахикардиЯ или друга терапиЯ. Венозно приложен верапамил може да предизвика потенциално фатална вентрикуларна фибрилациЯ при пациенти с атриална фибрилациЯ и WPW синдром. Тези аритмии могат да отговорЯт на кардиоверсиЯ или на спиране на лекарството.

Хипертрофична кардиомиопатия

 

Високодозовата терапиЯ с Верапамил при пациенти с хипертрофична кардиомиопатиЯ може да има за последствие поЯвата на сериозни потенциално фатални странични реакции вкл. белодробен оток и сърдечен арест.

Тромбоцитни функции

 

Блокерите на калциевите канали, самостоЯтелно или с аспирин предизвикват инхибиране на тромбоцитните функции, което може да има са последствие поЯва на транзиторни петехии, зачервЯваниЯ лекостепенно кървене при нЯкои пациенти. ВероЯтно причината за това е инхибирането на калциевиЯ транспорт през тромбоцитните мембрани.

Нифедипин намалЯ тромбоцитната адхезиЯ in vitro,има изследваниЯ които демонстрират средно изразено, но статистически сигнификантно намалЯне на тромбоцитната агрегациЯ, вероЯтната причина е също блокиране на калциевиЯ мембранен транспорт.

Преустановяване на терапията

 

Внезапното преустановЯване на терапиЯта с този клас препарати може да има за последствие повишена честота и интензивност на симптомите обусловили приема на препаратите.

Добрата медицинска практика изисква постепенна дозова редукциЯ с или без трансфер към друг клас препарати в краЯ на терапиЯта.

Нарушение на хепаталната функция

 

Фармакокинетиката, бионаличността и отговора към Верапамил и Нифедипин може да бъдат драстично променени при наличие на чернодробна цироза.

При венозно приложение на Верапамил клирънса му се редуцира, полу-живота се увеличава и обема на разпределение се увеличава двойно; при наличие на тази компликациЯ се дава само 30%от обичайната дневна доза Верапамил.

Бионаличността на Нифедипин също се увеличава при наличие на чернодробна цироза; при венозно приложение на Нифедипин има за последствие увеличен обем на разпределение, пролонгиран плазмен полу-живот и намалено свързване с плазмените протеини.

Необходимо е особено внимание в тези случаи, мониторира се сърдечната функциЯ с се следи за ранните признаци на екцесивни фармакодинамични ефекти.

Амлодипин, Дилтиазем, Никардипин, Бепридил, Фелодипин и Нимодипин се метаболизират също в черниЯ дроб, което изисква особено внимание при употребата им в тези случаи, което се изразЯва и в даване на първоначална намалена доза и мониториране на лекарствениЯ отговор.

Нарушение на реналната функция

 

фармакокинетиката на Дилтиазем и Верапамил при пациенти с ХБН е подобна на тази при пациенти с нормална бъбречна функциЯ, при все това е необходимо особено внимание, защото 70%от приложената доза Верапамил се елиминира чрез урината като метаболити; единичната доза не е от съществено значение, внимание се налага при хроничен прием на препарата.

Плазмените нива на Нифедипин се увеличават леко при пациенти с ХБН, общиЯ телесен клирънс на препарата не се променЯ. Има съобщениЯ, че приложението на Нифедипин при пациенти с ренални дисфункции предизвиква транзиторно повишаване стойностите на уреЯта и креатинина, но връзката с терапиЯта е все още в процес на доказване.

Плазмените нива на Никардипин са четворно увеличени при пациенти с средностепенна ХБН, което налага промЯна в дозировката на препарата в тези случаи.

Бепридил трЯбва да се употребЯва с внимание при пациенти с ХБН, защото неговите метаболити се елиминира чрез урината.

Карциногенеза/Мутагенност

 

Бепридил-опитите с животни при които са използвани дози 20 пъти над терапевтичните не са показали наличие на канцерогенен потенциал. Мутагенните тестове са негативни.

Верапамил-нЯма данни за канцерогенност и мутагенност.

Дилтиазем-нЯма данни за канцерогенност и мутагенност.

Фелодипин-наблюдава се доза зависима (дози над 28 пъти по-високи от терапевтичните) честота за развитие на Лайдигови тумори при мъже; вероЯтната причина за това е че препарата при животни предизвиква намалЯне на тестостероновите нива и увеличаване нивата на лутеизиращиЯ хормон, което не са наблюдава при хората. Дози по-ниски от 28 пъти над терапевтичните не са показали данни за канцерогенен потенциал. Мутагенните тестове с препарата са негативни.

Флунаризин-приложението на високи дози от препарата (5, 10,20 и 40 мг/кг) при плъхове на Wisar не индуцира неоплазии, но резултатите се оспорват, поради повишената смъртност на опитните животни (90% за мъжките и 80%за женските). Мутагенните тестове са негативни.

Израдипин-наблюдава се доза зависимо повишаване честотата на тумори от Лайдиговите клетки, при ползване на дози 150 пъти над терапевтичните, по-ниските дози не са онкогенни. Мутагенните изследваниЯ са негативни.

Никардипин-две годишни изследваниЯ върху плъхове при които препарата е даван в доза 45 мг/кг са показали повишена честота на индуциране на тироидни фоликулЯрни аденоми/карциноми, което се обЯснЯва със способността му при животните да намалЯ серумните тироксинови нива с последващо увеличаване на TSH нивата, при хората този феномен не се наблюдава. Мутагенните тестове са негативни.

Нифедипин-нЯма данни за мутагенност или онкогенност.

Нимодипин-изследваниЯта показват повишена честота от развитие на карцином на уретуса и тестисите при опитните животни; нЯма данни за онкогенност при хората. Мутагенните тестове са негагивни.

Други

 

Продължителното приемане на Бепридил (над 3 години) може да има за последствие развитието на агранулоцитоза при нЯкои пациенти-честотата на тази компликациЯ е под 1/1 000.

Пациенти с извършен скорошен трансфер на терапиЯта от бета блокер към блокер на калциевите канали са с повишена опасност от развитие на рефлекторно екцесивно катехоламиново отделЯне с всички неблагоприЯтни последици от това.

При трансфер на терапиЯта от бета блокер към Никардипин дозата на бета блокера трЯбва да се редуцира в продължение на 8-10 дена.

Приложението на Нифедипин или Никардипин при пациенти с тежкостепенна ИБС ще може да доведе до първоначално влошаване на състоЯнието на болните, като причината за този феномен все още е неизвестна.

Венозното приложение на Верапамил повишава интракраниалното налЯгане при пациенти със супратенториални тумори по време на анестезиЯ.

Верапамил може да намали невромускулната трансмисиЯ при пациенти с невромускулна дистрофиЯ на Duchenne,както и да пролонгира възстановЯването след анестезиЯ с Векурониум; венозното му приложение може да предизвика дихателна недостатъчност в тези случаи.

Приложението на Дилтиазем и Нифедипин при нЯкои пациенти може да доведе до остра хепатална увреда, коЯто се проЯвЯва със сигнификантна елевациЯ на трансаминазите и поражениЯта са реверзибелни след преустановЯване приема на препаратите.

Едем, обикновено лекоизразен и асоцииран с вазодилатациЯ може да се наблюдава в около 10%от пациентите приемащи Нифедипин, обикновено отока е локализиран по долните крайници и се повлиЯва добре от диуретици; при тези случаи се налага отдиференциране на периферниЯ медикаментозен оток от намалЯне функциЯта на левиЯ вентрикул, коЯто е съпроводена с генерализирана флуидна ретенциЯ. Подобен оток в първите 2-3 седмици от терапиЯта се наблюдава и при прием на Фелодипин, инцидента не е доза или възраст зависим, при все че се наблюдава в около 30%от пациентите над 60 годишна възраст.

Влияние на храната

 

Храната и особено бедната на мазнини може да забави скоростта на нифедипиновата абсорбциЯ, но не повлиЯва бионаличността, поради което приема на Нифедипин може да не се съобразЯва с храненето.

Храната богата на мазнини намалЯ бионаличността на Никардипин с около 20-30%.

Бионаличността на Амлодипин не се повлиЯва от наличието на храна.

Приложението на Бепридил след хранене води до несигнификантно намалЯне степента на усвоЯемост.

Приложението на Израдипин с храна води до увеличаване на времето до настъпване на пикови концентрации.

Бионаличността на Фелодипин не се повлиЯва от хранене, но се увеличава двойно ако препарата се приеме заедно с сок от грейпфрут.

Бременност

 

FDA е класифицирала всички описани в настоЯщата монографиЯ препарати в категориЯ С.

За Израдипин, Амолдипин, Фелодипин лактационната категориЯ е IV,за всички останали представители описани тук категориЯта е I.

Лекарствени взаимодействия

 

Хидрокарбонови инхалаторни анестетици-едновременната им употреба с блокери на калциевите канали ще предизвика адитивна хипотониЯ, при все че употребата на блокерите ще е полезна за профилактика на тахикардиЯта, хипертониЯта и коронарниЯ спазъм по време на операциЯта; комбинираното им приложение трЯбва да става с особено внимание.

НСПС-Индометацин, а вероЯтно и другите НСПС могат да антагонизират антихипертензивниЯ ефект на блокерите чрез инхибиране на реналната простагландинова синтеза и/или чрез предизвикване на натриева и флуидна ретенциЯ.

Бета адренергични блокери(вкл. офталмологични)-едновременната употреба на оралните форми на двата класа препарати нЯма за практическо последствие сериозни негативни инотропни, хронотропни или дромотропни ефекти. При все това е необходим мониторинг, поради теоретичната възможност от развитие на тежкостепенни странични реакции вкл. забавЯне провеждането в AV/SA възлите, което ще предизвика поЯва на тежкостепенни хипотониЯ, брадикардиЯ и сърдечна недостатъчност, особено при пациенти с нарушениЯ на проводимостта. Особено внимание се изисква при едновременното парентерално (венозно) приложение на двата класа препарати, ако това е наложително то трЯбва да става под ЕКГ контрол и между двете администрации е необходимо да са изминали нЯколко часа; едновременното приложение на бета блокери и блокери на калциевите канали вероЯтно ще има за последствие при повечето пациенти асистолиЯ. Едновременната употреба на дихидроперидини и бета блокери обикновено е добре поносима, има единични съобщениЯ за развитието на екцесивна хипотониЯ и сърдечна недостатъчност.

Минерални препарати и мултивитамини съдържащи повишени количества калций-повишените калциеви концентрации ще имат за последствие намален ефект от приложението на този клас препарати.

Карбамазепин,

Циклоспорин,

Хинидин,

Теофилин,

Валпроат,

Дилтиазем или Верапамил инхибират цитохром Р450 метаболизма, което има за последствие повишени концентрации и токсичност на тези лекарства; идиосинкрастични реакции са наблюдавани при едновременното приложение на Нифедипин и Хинидин, което налага особено внимание когато нифедипинова терапия започва или завършва при пациенти приемащи Хинидин.

 

Симетидин-едновременната им употреба ще има за последствие акумулациЯ на блокерите поради инхибиран first pass метаболизъм, което изисква особено внимание и титриране на дозата ако се налага едновременната употреба на блокерите на калциевите канали и Н2 блокерите, в тези случаи е по-добре противоЯзвената терапиЯ да се трансферира към инхибиторите на протонната помпа.

Дигиталисови глюкозиди-едновременната употреба на Дигоксин и нЯкои блокери на калциевите канали (особено Верапамил и в по-малка степен Бепридил, Дилтиазем и Нифедипин) ще увеличи серумните концентрации на Дигоксин; ефекта на верапамил върху дигоксиновата кинетика е особено отчетлив при пациенти с чернодробна увреда. Едновременната употреба на дигиталисови препрати и орални/парентерални форми на Дилтиазем и Верапамил обикновено не създава особени терапевтични проблеми, ако пациента е мониториран, за предпазване от токсичност дозата и на двата клас препарати трЯбва да се мониторира.

Дизопирамид, Флекаинид-Дизопирамид не трЯбва да бъде прилаган 48 часа преди или 24 часа след приложението на Верапамил поради опасно адитиране на негативен инотропен ефект (съобщавани са смъртни случаи); особено внимание се налага и при едновременната употреба на Дизопирамид и Флекаинид с другите блокери на калциевите канали.

Естрогени-естроген индуцираната флуидна ретенциЯ ще намали антихипертензивниЯ ефект на този клас препарати.

Лекарства с висок афинитет към плазмените протеини-тези препарати могат да повишат свободните (несвързани) фракции на Нифедипин и Верапамил.

ХипокалемиЯ предизвикващи медикаменти-повишава се риска от развитие на аритмии.

ХипотониЯ предизвикващи лекарства-антихипертензивниЯ ефект ще се адитира.

Литий-едновременната му употреба с блокери на калциевите канали ще предизвика нефротоксичност.

Невромускулни блокери-Верапамил може да потенциира блокадата, поради което се налага редукциЯ в дозата и на двата класа препарати.

Фенобарбитал-намалЯ се клирънса на Верапамил.

Празозин и други алфа блокери-едновременната употреба на двата класа препарати ще потенциира непредвидимо хипотониЯта.

Прокаинамид,

Хинидин,

Други препарати пролонгиращи QT интервала-едновременната употреба повишава риска от адитивна пролонгациЯ.

Рифампин и други индуктори на хепаталните ензимни системи-индуцира се first pass метаболизма на калциевите блокери, което ще намали ефективността им.

Симпатикомиметици-едновременната употреба ще намали антихипертензивниЯ ефект на блокерите на калциевите канали.

Повлияване на лабораторните тестове

 

Тест на Coomb's-по време на нифедипинова терапиЯ могат да се наблюдават фалшиво (+) реакции.

PR-интервал може да бъде увеличен от Верапамил и Дилтиазем.

QT-интервал може да бъда намален от Бепридил.

МорфологиЯта на Т-върната може да бъда променена от Бепридил.

Флунаризин може да елевира серумните концентрации на пролактин.

Стойностите на чернодробните трансаминази ще бъдат увеличени в първите нЯколко дни на терапиЯта

Противопоказания

Обобщено

 

Свръхчувствителност към лекарството, което ще се употребЯва.

SSS.

AV блок II-III степен, освен ако не е поставен функциониращ пейсмейкър.

Систолна хипотониЯ.

Странични реакции на блокерите на калциевите канали

Странична реакция

Nifedipine

Verapamil

Diltiazem

Nicardipine

Nimodirine

Bepridil

Isradipine

Felodipine

Amlodipine

От страна на ЦНС

Светобоязън

4.1-27

3.5/1.2/

1.5-7

4-6.9

<1

11.6-27

7.3

5.8

1.1-3.4

Сънливост

 

       

> 7

£ 1

   

Повишена раздразнителносг

 

£ 7

 

 

< 1

 

0.6

 

 

³ 7.4-11.6

 

£ 1

 

£ 1.5

 

£ 1

Нарушения в съня

<2

 

< 0.5

< 1

           

Психиатри- чни нарушения

 

+

 

< 1/+/

 

< 1

 

+

 

1.4

 

£ 2

 

£ 1

 

£ 1.5

 

£ 1

Нарушения в зрението

£ 2

<0.5

 

+

 

£ 2

£ 1

   

Главоболие

10-23

2.2/1.2/

2.1-12

6.4-8.2

1.4-4.1

7-13.6

13.7

18.6

7.3

Обща отпадналост

£ 12

<1

1.2

0.6

 

 

1.2

   

Парестезия

< 3

< 1

< 1

1

 

2.5

£ 1

2.5

£ 1

Сомнолентносг

 

< 3

 

<1

 

1.3

 

1.1-1.4

 

 

   

 

£ 1.5

 

1.3-1.6

Астения

<3

1.7

2.8- 5

4.2-5.8

 

6.5-14

 

4.7

1-2

Абнормални сънища

£ 1

1

0.4

         

£ 1

Безпокойство

£ 1

   

+

 

£ 2

 

£ 1.5

£ 1

Летаргия

           

3.9

 

4.5

Тремор

   

<1

   

£ 9.3

   

£ 1

От страна на храносмилателната система

Гадене

3.3-11

2.7/0.9/

1.6-1.9

1.9-2.2

0.6-1.4

7-26

1.8

1.9

2.9

Диария

< 3

<1

<1

 

1.7-4.2

0-10.9

1.1

1.6

£ 1

Запек

£ 3.3

7.3

1.6

0.6

 

2.8

£ 1

1.6

£ 1

Абдомина- лен дискомфорт

 

£ 3

 

<1

/0.6/

 

1.3

 

0.8-1.5

 

2

 

£ 7

 

1.7

 

1.8-2.3

 

1-2

Повръщане

£ 1

 

<1

0.4

<1

 

1.1

£ 1.5

£ 1

Сухота в устата

<3

 

<1

<1

0.4-1.4

 

3.4

£ 1

£ 1.5

£ 1

Флатуленг-ност

£ 3

       

£ 2

 

£ 1.5

£ 1

Кардиоваскуларни

Периферен оток

 

10-30

 

 

2.1

 

2.4-9

 

7.1-8

 

0.4-1.2

 

£ 2

 

7.2

 

22.3

 

1.8-14.6

Хипотония

£ 5

2.5/1.5/

1

<0.4

1.2-8.1

 

£ 1

£ 1.5

£ 1

Палпитации

£ 7

<1

<1

3.3-4.1

<1

£ 6.5

42

1.8

0.7-4.5

Синкоп

£ 1

<1

<1

0.8

   

£ 1

£ 1.5

£ 1

AV блок

 

0.8-1.2

0.6-7.6

< 0.4

     

£ 1.5

 

Брадикардия

 

1.4/1.2/

1.5-6

 

0.6-1

£ 2

   

£ 1

Конгестивна сърдечна недостатъчност

 

2-6.7

 

1.8

 

<1

 

 

<1

 

£ 1

 

 

 

Миокарден инфаркт

4-6.7

<1

 

<0.4

   

£ 1

£ 1.5

 

Аритмия

£ 1

 

<1

       

£ 1.5

£ 1

Белодробен оток

7

 

1.8

             

ИБС

£ 1

 

<1

5.6

   

2.4

£ 1.5

 

Тахикардия

£ 1

/1/

<1

0.8-3.4

1

£ 2

1.5

£ 1.5

£ 1

Вентрику- ларни екстрасисто- ли

   

 

< 1

 

+

 

 

     

 

£ 0.1

Дерматологични

Дерматит

£ 3

1.2

1-1.5

0.4-1.2

0.6-2.4

£ 2

1.5

1.5

1-2

Сърбеж

£ 3

<1/+/

< 1

 

<1

 

£ 1

£ 1.5

1-2

Алопеция

£ 1

<0.5

+

         

£ 0.1

Фотосенсибилизация

+

 

<1

           

Еритема мултиформе

+

<1

+

           

Синдром на Steavens-Johnson

 

+

 

<1

 

+

           

Хематологични

Анемия

<0.5

     

<1

 

£ 1.5

 

 

Левкопения

< 0.5

 

+

   

£ 1

     

Тромбоцитопения

<0.5

     

<1

       

Петехии/Пурпура

<0.5

<1

<1

 

<1

     

£ 1

Други

Флаш реакции

<3-25

<1

1.7-3

5.6-9.7

1-2.1

 

2.6

6.4

0.7-4.5

Назална конгестия

£ 6

+

<1

+

 

£ 2

 

£ 1.5

£ 0.1

Гингивална хиперплазия

£ 1

+

+

       

<0.5

 

Миктуриция

<3

<1

1.3

0.4

   

£ 1

£ 1.5

£ 1

Повишено слюноотделяне

£ 2

 

1/+/

   

 

<1

 

£ 2

 

£ 1

 

 

£ 1

Сексуален дефицит

£ 3

<1

<1

+

 

£ 2

£ 1

£ 1.5

1-2

Нарушения в дишането

£ 8

1.4

<1

0.6

1.2

£ 8.7

1.8

£ 1.5

1-2

Мускулни крампи

£ 8

<1

   

0.2-1.4

   

£ 1.9

1-2

Артрит

£ 3

 

<1

+

       

£ 1

Гинекомастия

+

+

+

           

Хипергликемия

+

 

<1

           

Напълняване

£ 1

 

<1

         

£ 1

Епистаксис

£ 1

 

<1

       

£ 1.5

£ 1

Кашлица

6

       

£ 2

£ 1

2.9

£ 0.1

Анорексия

   

<1

   

£ 7

   

£ 1

Респиратор- ни инфекции

£ 1

       

2.8

 

£ 5.5

 

Освен гореизброените има съобщениЯ за следните странични реакции:

НИФЕДИПИН

Треска, цилит, фациален и периорбитален оток, атаксиЯ, хипертониЯ, хипоестезиЯ, мигрена, гастоинтестинален рефлукс, мелена, подагра, респираторни проблеми, абнормална лакримациЯ, болка в гърдите, еруктациЯ, хематуриЯ, еритромелалгиЯ, невромускулни ефекти, дизосмиЯ, хипокалемиЯ.

ВЕРАПАМИЛ

КлаудикациЯ, хиперкератоза, нарушениЯ в менструациЯта, атриовентрикуларни дисоциации, цереброваскуларни инциденти, ротаторен нистагъм, тахифилаксиЯ, хиперпролактинемиЯ с галактореЯ (едно съобщение).

ДИЛТИАЗЕМ

Абнормалии с телесното тегло, амблиопиЯ, очни иритации, амнезиЯ.

НИКАРДИПИН

Повишена склонност към развитие на инфекции, алергични реакции, атипична болка в гърдите, периферни васкуларни заболЯваниЯ.

НИМОДИПИН

ДИК синдром, акне, гастроинтестинални хеморагии, ребаунд вазоспазъм, жълтеница, хипертониЯ, дълбоки венозни тромбози.

БЕПРИДИЛ

Флаш реакции, треска, болка, миалгична астениЯ, суперинфекции, преждевременни вентрикуларни контракции, пролонгиран QT интервал, фарингит, повишен апетит, акатазиЯ, кожни иритации, промени във вкуса.

ИЗРАДИПИН

ПолракиуриЯ, атриални вентрикуларни фебрилации, транзиторни исхемични атаки, дискомфорт в гърлото, крампи.

ФЕЛОДИПИН

Болка в гърдите, фарингит, ринореЯ, болка в гърба, фасциален оток, бронхит, повишена склонност към развитие на вирусни инфекции, кожен еритем.

АМЛОДИПИН

Болка в гърдите, периферна исхемиЯ, хипоестезиЯ, ветриго, дисфагиЯ, диплопиЯ, ридор, деперсонализациЯ, абнормално зрение, апатиЯ, абнормална визуална акомодациЯ, паросмиЯ, ксерофталмиЯ.

Свръхдозировка:

Симптоми

 

Гадене, обща слабост, сънливост и затруднение в говора.

Отчетливи промени в кръвното налЯгане и брадикардиЯ, което има за последствие намалено сърдечно изтласкване.

Може да се наблюдават аритмии и AV блок II-III степен.

Възможни са и комбинации от други различни странични реакции.

Лечение

 

Стомашен лаваж и индуциране на емезис.

Лечението е суппоративно.

Бета адренергични агонисти и парентерално приложен калций се използват успешно.

КалциЯ реверзира успешно хемодинамичните ефекти от интоксикациЯта, но не може да повлиЯе електрофозиологичната токсичност.

При наличие на високостепенна тахикардиЯ, бърз вентрикуларен ритъм, синдроми на WPW или LGL се извършва директна кардиоверсиЯ, прилага се венозно Лидокаин или Прокаинамид; допълнително парентерално се прилагат течности.

При поЯва на брадикардиЯ, AV блок II-III степен се прилага венозно атропин, изопротеренол, норепинефрин или калциев хлорид, ако е необходимо се прилага пейсмейкър.

Сърдечната и дихателната функциЯ се мониторират.

Поради високиЯ си афинитет към плазмените белтъци хемодиализата не е от полза при тази интоксикациЯ.

amlodipin

Дозировка:

 

Амлодипин може да се примема независимо от храненето.

Дозировките се индивидуализират.

Първоначалната дозировка е 5 мг веднъж дневно.

Максималната дневна доза е 10 мг.

При пациенти с чернодробна недостатъчност, както и при вързрастни пациенти се използват 2.5 мг като първоначална доза.

Търговско наименование

norvasc

Опаковка: Таблетки 2.5, 5 и 10 мг.

Таблетки 2.5, 5 и 10 мг.

bepridil

 

Нерегистриран в БългариЯ.

Общи данни:

 

Неселективен блокер на калциевите канали, повлиЯва и натриевото навлизане в клетката.

Депресира SA и AV възлите; негативен инотропен ефект, предизвиква брадикардиЯ.

Пролонгира QT интервала и повлиЯва Т морфологиЯта.

Противопоказан за употреба е при пациенти с анамнестични данни за сериозни вентрикуларни аритмии или QT пролонгациЯ, пациенти с с II-III степен AV блок или SA дисфункции. Особено внимание се налага при употребата му от пациенти с хипокалемиЯ.

Дозировка:

 

Антиангинално, първоначално 200 мг еднократно дневно, ако е необходимо дозата се увеличава на 300 мг еднократно дневно.

Търговски наименованиЯ

bepadin

Опаковка: Таблетки 200,300 и 400 мг.

Таблетки 200,300 и 400 мг.

vascor

Опаковка: Таблетки 200,300 и 400 мг.

Таблетки 200,300 и 400 мг.

diltiazem

Общи данни:

 

Притежава бензотиазепинова структура.

Подтиска SA/AV възлите , упражнЯва леко изразен инотропен ефект, не повлиЯва сигнификантно сърдечната честота, при нЯкои пациенти може да предизвика лекостепенна брадикардиЯ.

Увеличава PR интервала.

Противопоказан за употреба е при пациенти с AV блок II-III степен, SA блок и нодални дисфункции; WPW или LGL синдром.

Дозировка:

 

ОРАЛНО

Коронарни сърдечни заболЯваниЯ: 3 ´ 60 мг дилтиацемхидрохлорид.

При необходимост дозата може да се увеличи до 3 ´ 120 мг дилтиацемхидрохлорид.

При дългосрочно лечение и продължителен терапевтичен ефект се препоръчва на разстоЯние от 2-3 месеца да се провери, дали дневната дозировка не би могла да бъде намалена.

ХипертониЯ: 3 ´ 60 мг дилтиацем.

В съответствие с болничната картина дозата може да се увеличи до 360 мг дилтиацем дневно.

След отчитане на постоЯнен антихипертензивен ефект да се провери, дали дневната дозировка не би могла да бъде намалена.

СведениЯ: При пациенти с нарушена чернодробна функциЯ и/или затруднена бъбречна функциЯ, както и при възрастни пациенти, Дилтиазем трЯбва да се прилага внимателно.

4)След бъбречно присаждане: При лечение на пациенти след бъбречна трансплантациЯ се препоръчва първоначално следната дозировка: 2 ´ 60 мг дилтиацем.

В зависимост от кръвното налЯгане на пациентите при необходимост дозата може да се увеличи от 3 ´ 60 мг дилтиацем до 3 ´ 120 мг дилтиацем.

Начини и продължителност на приложение:

1)Коронарни сърдечни заболЯваниЯ или хипертониЯ. Най-добре да се приема сутрин, обед и вечер след хранене с малко течност.

По правило лечението с препарата е дългосрочно.

Прекъсване на лечението с препарата, особено при пациенти с ангина пекторис да се извършва постепенно.

2)След присаждане на бъбреци. Да се приема сутрин и вечер, респ. сутрин и вечер след хранене с малко течност.

При пациенти след присаждане на бъбреците, при които не се наблюдават високо кръвно налЯгане или коронарни сърдечни заболЯваниЯ до наличието на по-нататъшни познаниЯ, продължителността на лечение с препарата не трЯбва да превишава 6 месеца.

При евентуална промЯна на дозировката или при прекъсване на лечението с Дилтиазем, е необходимо, поради повишена опасност на отхвърлЯне на присадениЯ орган, незабавно приспособЯване на дозировката на циклоспорин А под контрол на кръвната картина.

ПАРЕНТЕРАЛНО

1)Кардиоваскуларни индикации.

Интравенозно прилагане: Остър пристъп на ангина пекторис, предотвратЯване на коронарни спазми по време на коронарна ангиографиЯ или Байпас-операциЯ: 0.3 мг дилтиацемхидрохлорид/кг телесно тегло (ТТ), бавно за 2-3 минути.

При нужда дозата може да бъде повторена след 30 минути.

Пароксизмална суправентрикуларна тахикардиЯ: 0.1-0.25 мг дилтиацемхидрохлорид/кг телесно тегло, се инжектира бавно за 2-3 минути.

При нужда дозата може да бъде повторена след 30 минути.

Мъждене или трептене на предсърдиЯта (палпитациЯ) с бърза проводимост (освен при едновременно съществуващ WPW-синдром): 0.1-0.3 мг дилтиацемхидрохлорид/кг телесно тегло, се инжектира бавно за 2-3 минути.

При нужда дозата може да бъде повторена след 30 минути.

Ако е необходимо, за запазване на терапевтичниЯ ефект, след интравенозната инжекциЯ може да се направи капкова инфузиЯ.

Дозата се определЯ индивидуално, като се препоръчва тЯ да е от 0.2 до 1 мг дилтиацемхидрохлорид/минидуално, като се препоръчва тЯ да е от 0.2 до 1 мг дилтиацем/минута (0.0028-0.014 кг/кг ТТ/минута).

При продължителна инфузиЯ дневната доза не трЯбва да е 300 мг дилтиацем/ден.

Интракоронарно прилагане: 1-2 мг дилтиацемхидрохлорид интракоронарно.

Интракоронарната доза не трЯбва да превишава 3 мг.

2)УказаниЯ. При пациенти с нарушена чернодробна функциЯ и/или тежки нарушениЯ на бъбречните функции, а също при възрастни пациенти, препарата трЯбва да се дозира внимателно.

3)Бъбречна трансплантациЯ.

Перфузиата на бъбреците се извършва по лекарско предписание.

Ако при перфузиЯта на бъбреците (начална перфузиЯ, локален дарител) се използуват нЯколко литра (най-малко 5 л) консервиращ разтворител, трЯбва на консервиращиЯ разтворител да се прибавЯт 20 мг дилтиацем на литър.

Ако перфузиЯта се извършва само с 500-1000 мл (реперфузиЯ, външен дарител), трЯбва на консервиращиЯ разтворител да се прибавЯт 100 мг дилтиацем на литър.

Докато не съществуват други познаниЯ да не се превишава посочената дозировка.

При присаждане реципиентът получава предоперативно в продължение на 2-3 минути бавна интравенозна болус-инжекциЯ с 0.28 мг дилтиацемхидрохлорид/кг ТТ, последвана от продължителна инфузиЯ от 0.14 мг/мин (0.02 мг на кг ТТ в минута за 48-72 часа).

За последващото понататъшно лечение се използуват оралните форми.

Дозирането при последващото орално лечение е 120-360 мг на ден, в зависимост от кръвното налЯгане на пациента.

Ако не е възможно лечение на реципиента с дилтиацемхидрохлорид да се извърши само перфузиЯ на дарениЯ бъбрек с дилтиацем, съдържащ консервиращ разтвор в по-горе посочените дозировки.

Сместа, съдържаща Дилтиазем и разтвор на Евро Колинс е годна за употреба до 6 часа от изготвЯнето й.

Да се съхранЯва на студено при температура + 4° С.

Начин и продължителност на приложение: Дилтиазем парентерално се прилага само под лекарски надзор (сърдечносъдова функциЯ, кръвообръщение, ЕКГ).

1)Кардиоваскуларни индикации. Разтворът се набира в стерилна спринцовка и се впръсква в инжекционниЯ флакон.

СубстанциЯта се разтварЯ след разклащане.

Непосредствено преди въвеждането се приготвЯ чист разтвор, който в последствие се вкарва в система за инфузиЯ (изотоничен разтвор на NaCl,Ringer-Lactat,плазма, фруктоза, глюкоза).

ГотовиЯт за приложение разтвор се прилага в съответствие с инструкциите за дозиране, интравенозно като болус, бавно в продължение на 2-3 минути; като продължителна инфузиЯ или интракоронарно с катетър.

Парентералната лекарствена форма е предназначена и за спешни случаи.

Продължителността на лечение зависи от симптоматиката на пациента.

ЛекуващиЯт лекар определЯ продължителността на лечение.

2)ТрансплантациЯ на бъбреци.

По възможност да се лекува както дарениЯ бъбрек, така и реципиента.

При перфузиЯ на дарениЯ бъбрек при бъбречно присаждане готовиЯт за приложение разтвор от препарата се прибавЯ към изстудениЯ консервиращ разтворител (хипотермичен разтвор на Евро-Колинс + 4° С), кратко преди неговото приложение.

Продължителността на лечение на реципиента с препарата е обикновенно 48-72 часа.

Следва по-нататъшно лечение с оралните лекарствени форми..

При пациенти, при които не са установени високо кръвно налЯгане или коронарни сърдечни заболЯваниЯ, оралното по-нататъшно лечение не трЯбва да превишава 6 месеца.

При евентуална промЯна на дозировката или при прекъсване на дилтиацем е необходимо, поради повишена опасност на отхвърлЯне на присадениЯ орган, незабавното приспособЯване на дозировката на циклоспорин А под контрол на кръвната картина.

Търговски наименованиЯ

Aldizem

Опаковка: Таблетки 60 и 90 мг.

Таблетки 60 и 90 мг.

altiazem

Опаковка: Таблетки 60 мг.

Таблетки 60 мг.

Cardil

Опаковка: Таблетки 60 мг.

Таблетки 60 мг.

Diacordin

Опаковка: Таблетки 60 мг.

Таблетки 60 мг.

Dilrene

Опаковка: Капсули 300 мг.

Капсули 300 мг.

Diltiazem"Pharmachim"

Опаковка: Таблетки 30 и 60 мг.

Таблетки 30 и 60 мг.

Diltizem

Опаковка: Таблетки 60 мг.

Таблетки 60 мг.

Dilzem parenteral 10

Опаковка: Ампули 10 мг.

Ампули 10 мг.

Dilzem parenteral 25

Опаковка: Ампули 25 мг.

Ампули 25 мг.

Dilzem parenteral 100

Опаковка: Ампули 100 мг.

Ампули 100 мг.

Dilzem retard

Опаковка: Таблетки 90 мг.

Таблетки 90 мг.

masdil 30

Опаковка: Таблетки 30 мг.

Таблетки 30 мг.

masdil 60

Опаковка: Таблетки 30 мг.

Таблетки 30 мг.

felodipin

 

Нерегистриран в БългариЯ.

Общи данни:

 

Притежава дихидропиридинова структура.

Мощен вазодилататор, не депресира AV/SA възлите , рефлекторно увеличава сърдечната честота като отговор на вазодилатациЯта, което маскира леко изразениЯ му отрицателен инотропен ефект.

Не се налага внимание при употребата му от пациенти с ХБН.

Дозировка:

 

Антиангинално-орално, 10 мг еднократно дневно.

Антихипертензивно-първоначалната доза е 5 мг еднократно дневно, при необходимост дозата може да се увеличи; поддържащата доза обикновено е 5-10 мг еднократно дневно. ДневниЯ терапевтичен лимит е 20 мг.

Търговски наименованиЯ

plendil

Опаковка: Таблетки 5 и 10 мг.

Таблетки 5 и 10 мг.

renedil

Опаковка: Таблетки 5 и 10 мг.

Таблетки 5 и 10 мг.

flunarizine

Общи данни:

 

Показан е за профилактика на мигрена.

Притежава дифенилпиперазинова структура.

Не депресира SA/AV възлите, ни притежава негативен инотропен ефект, не повишава рефлекторно сърдечната честота, не притежава антихипертензивен ефект.

Флунаризин е цереброселективен блокер на калциевите канали.

Изисква се внимание при приложението му на пациенти страдащи от болест на Паркинсон, ментална депресиЯ или други форми на екстрапирамидни заболЯваниЯ.

Като страничен ефект трЯбва да се отбележи способността му да предизвиква паркинсоподобни екстрапирамидни ефекти, гастоинтестинални нарушениЯ, ментална депресиЯ, галактореЯ и най-често повишена сънливост.

Дозировка:

 

За профилактика на васкуларно главоболие се използват 10 мг веднъж дневно.

При другите индикации се използват 5-10 мг веднъж дневно.

Търговски наименованиЯ

flunarizin

Опаковка: Капсули 5 мг.

Капсули 5 мг.

sibelium

Опаковка: Капсули 5 мг.

Капсули 5 мг.

isradipine

Общи данни:

 

Притежава дихидропиридинова структура.

Мощен периферен вазодилататор, не подтиска AV/SA възлите, рефлекторно увеличава сърдечната честота като отговор на вазодилатациЯта, което маскира отрицателниЯ му инотропен ефект.

Дозировка:

 

Антихипертензивно: орално, първоначално 2.5 мг два пъти дневно, самостоЯтелно или в комбинациЯ с тиазидни диуретици, дозата може да се увеличи на 5 мг 2-4 пъти дневно.

МаксималниЯ дневен терапевтичен лимит е два пъти по 10 мг.

Парентералната лекарствена форма се прилага под формата на венозна инфузиЯ с продължителност 15-30 минути при мониторинг на кръвното налЯгане.

Търговско наименование

lomir

Опаковка: Таблетки 2.5 мг.; Ампули 1 мг.-10 мл.

Таблетки 2.5 мг.; Ампули 1 мг.-10 мл.

nicardipin

 

Нерегистриран в БългариЯ.

Общи данни:

 

Притежава дихидропиридинова структура.

Мощен периферен вазодилататор, не подтиска AV/SA възлите, рефлекторно увеличава сърдечната честота като отговор на вазодилатациЯта, което маскира отрицателниЯ му инотропен ефект.

Внимание са налага при употребата му от пациенти с остра церебрална хеморагиЯ или мозъчен инфаркт.

Дозировка:

 

Антиангинално или антихипертензивно се използват 20 мг 3 пъти дневно, като дозата се нагажда в зависимост от нуждите.

Търговско наименование

cardene

Опаковка: Таблетки 20 и 30 мг.

Таблетки 20 и 30 мг.

nifedipine

Общи данни:

 

Притежава дихидропиридинова структура.

Мощен периферен вазодилататор, не подтиска AV/SA възлите, рефлекторно увеличава сърдечната честота като отговор на вазодилатациЯта, което маскира отрицателниЯ му инотропен ефект.

Нифедипин може да индуцира поЯвата на артрит с елевирани стойности на антицелуларни антитела.

Дозировка:

 

РЕТАРДНИ ТАБЛЕТКИ

Лечението трЯбва да се провежда по възможност индивидуално, според тежестта на заболЯването и наблюдаваниЯ ефект.

В зависимост от конкретната клинична картина на заболЯването, дозата трЯбва постепенно да се адаптира.

Пациентите с ограничени чернодробни функции трЯбва внимателно да се контролират, тъй като може да се наложи редуциране на дозировката.

Пациенти с тежки цереброваскуларни заболЯваниЯ трЯбва да се лекуват с по-ниски дозировки.

При коронарна болест

- хронична стабилна Angina pectoris (ангина при натоварване) 2 пъти дневно по 1 рапид- ретардна таблета (= 2 х 20 mg дневно)

- Angina pectoris след инфаркт на миокарда 2 пъти дневно по 1 рапид-ретардна таблета (= 2 х 20 mg дневно)

При нужда обичайната дозировка от 2 пъти по 20 mg дневно може да бъде повишена до 2 пъти по 40 mg (=2 х 2 табл) дневно.

ТерапевтичниЯ дневен лимит е 80 мг.

ОБИКНОВЕНИ КАПСУЛИ/ТАБЛЕТКИ

Антиангинално, антихипертензивно в първоначална доза 10 мг 3 пъти дневно, ако е необходимо дозата се увеличава през седмица.

За постигане на по-бърз антихипертензивен ефект таблетната лекарствена форма може да се сдъвче.

Има проучваниЯ според резултатите от които доза от 2 х 20 мг нифедипин осигурЯва равномерен антихипертензивен ефект в продължение на 10-12-14 часа.

ТерапевтичниЯ дневен лимит е 120 мг.

ПАРЕНТЕРАЛНО

В разтвор деградациЯта на Нифедипин настъпва по-бързо при 25 градуса Целзий отколкото при 4 градуса.

Ако флаконите за защитени от прЯка слънчева светлина и са в хладилник за 6 часа от отварЯнето на флакона се запазва 90%от наличното количество Нифедипин.

Поради гореописаните съображениЯ е желателно екстемпоралното приготвЯне на разтвора за венозна инфузиЯ, а продължителността й да е 15-60 минути.

Търговски наименованиЯ

Adalat

Опаковка: Капсули 10 и 30 мг.

Капсули 10 и 30 мг.

adalat sl

Опаковка: Таблетки 20 мг.

Таблетки 20 мг.

calcigard

Опаковка: Таблетки 5 и 10 мг.

Таблетки 5 и 10 мг.

Cordafen

Опаковка: Таблетки 10 мг.

Таблетки 10 мг.

cornfar

Опаковка: Дражета 10 и 20 мг.

Дражета 10 и 20 мг.

Corinfar retard

Опаковка: Дражета 20 мг.

Дражета 20 мг.

Nifedipin

Опаковка: Капсули 10 мг.

Капсули 10 мг.

Nifedipin"Pharmachim"

Опаковка: Дражета 10 мг.; Солуцио 2%- 40 мл.

Дражета 10 мг.; Солуцио 2%- 40 мл.

Unidipin

Опаковка: Таблетки 20 мг.

Таблетки 20 мг.

nimodipin

Общи данни:

 

Показан е за лечение на субарахноидални кръвоизливи, асоциирани с неврологични дефекти.

Притежава дихидропиридинова структура.

Мощен периферен вазодилататор, не подтиска AV/SA възлите, рефлекторно увеличава сърдечната честота като отговор на вазодилатациЯта, което маскира отрицателниЯ му инотропен ефект.

Цереброселективен блокер на калциевите канали.

Дозировка:

 

Профилактика и лечение на исхемичниЯ неврологичен дефицит, вследствие на церебрални вазоспазми след субарахноиден кръвоизлив-Прилага се в непрекъсната венозна инфузиЯ в продължение на 5 до 14 дни при доза 1-2 мг/час.

След това се преминава на перорален прием 4 пъти дневно по 60 мг в продължение на 7 дни.

Лечение на неврологичниЯ дефицит, дължащ се на остър исхемичен мозъчен инфаркт-орално 30 мг 4 пъти дневно.

Лечение на болни в напреднала възраст със съдова деменциЯ изразЯваща се с паметови нарушениЯ, намалена концентрациЯ на вниманието, емоционална лабилност, намален когнитивен капацитет-орално 30 мг 3 пъти дневно.

При тежко нарушение на функциите на черниЯ дроб дозата се редуцира в зависимост от показателите от контрола на артериалното налЯгане и параметрите на ЕКГ.

ВНИМАНИЕ: При пациенти с генерализиран мозъчен оток, със силно повишено вътречерепно налЯгане, тежко изразена сърдечна недостатъчност, изразена хипотониЯ и при чернодробни уврежданиЯ е необходимо повишено внимание.

Търговско наименование

nimotop s

Опаковка: Филм таблетки 30 мг; Солуцио 0.02%- 50 мл.

Филм таблетки 30 мг; Солуцио 0.02%- 50 мл.

nisoldipin

 

Нерегистриран в БългариЯ.

Дозировка:

 

Прилага се орално, веднъж дневно.

Приложението му с мазни храни може да доведе до поЯва на екцесивни плазмени концентрации.

Дозировките се индивидуализират.

Започва се с 20 мг веднъж дневно, ако е необходимо след седмица дозата се увеличава с 10 мг. обичайната поддържаща доза е 20-4 мг веднъж дневно.

При нЯкои пациенти се използват дози от 10 до 60 мг дневно.

Нисолдипин се използва и в комбинациЯ от диуретици, АСЕ инхибитори и бета адренергични блокери.

При наличие на хепатална/ренална функциЯ се използва първоначална доза от 10 мг.

Търговско наименование

sular

Опаковка: Таблетки 10, 20, 30 и 40 мг.

Таблетки 10, 20, 30 и 40 мг.

Nitrendipin

Общи данни:

 

Притежава дихидропиридинова структура.

Мощен периферен вазодилататор, не подтиска AV/SA възлите, рефлекторно увеличава сърдечната честота като отговор на вазодилатациЯта, което маскира отрицателниЯ му инотропен ефект.

Синергизъм при едновременна употреба с други антихипертензивни препарати.

Може да повиши плазменото ниво на дигоксин.

Дозировка:

 

Орално, 20 мг еднократно сутрин.

Пациенти над 70 годишна възраст е препоръчително да започват терапиЯта с препарата в начална доза от 10 мг, което постепенно може да се увеличи.

Търговски наименованиЯ

nifredipin

Опаковка: Таблетки 10 мг.

Таблетки 10 мг.

nitrendipin"pharmachim"

Опаковка: Таблетки 20 мг.

Таблетки 20 мг.

nitrepin

Опаковка: Таблетки 10 и 20 мг.

Таблетки 10 и 20 мг.

unipres 10

Опаковка: Таблетки 10 мг.

Таблетки 10 мг.

unipres 20

Опаковка: Таблетки 20 мг.

Таблетки 20 мг.

verapamil hcl

Общи данни:

 

Притежава дихидропиридинова структура.

Депресира SA/AV възлите , обикновено не повлиЯва сигнификантно сърдечната честота, но може да предизвика брадикардиЯ, упражнЯва негативен инотропен ефект свързан с редукциЯта на следнатоварването.

Показан е и за лечение на суправентрикуларни тахиаритмии; оралните форми се използват предимно за поддържащо лечение и профилактика.

Приложението му при новородени има понЯкога за последствие драматични хемодинамични ефекти.

Пролонгира PR интервала при плазмени концентрации над 30 нанограма за милилитър.

Приложението на Верапамил е противопоказано при пациенти с AV блок II-III степен, нодални дисфункции, WPW и LGL синдром придружени с атриални фибрилации освен ако на пациента не е поставен функциониращ пейсмейкър.

Употребата на този препарат при пациенти с невромускулен трансмисионен дефицит и "ширококомплексна тахикардиЯ" трЯбва да се извършва с особено внимание.

Дозировка:

 

ВЪЗРАСТНИ

При остра сърдечна недостатъчност се препоръчва въвеждането на 1 ампула (5 мг) верапамил бавно венозно, а за продължително лечение на ангина пекторис, вазомоторна ангина, хронична сърдечна недостатъчност и постинфарктни състоЯниЯ-орално 3 пъти дневно по 1-2 дражета от 0.08 г и в леки случаи по 1 драже от 0.04 г 3 пъти дневно.

При пароксизмална суправентрикуларна тахикардиЯ, предсърдно мъждене с тахикардиЯ (без WPW-синдром), предсърдно трептене с бързо провеждане, хипертонични кризи и при екстрасистолиЯ се прилага бавно венозно 0.005 г (1 ампула), като болниЯт се наблюдава и при необходимост след 5-10 мин. повторно се инжектират 0.005 г.

В случай че и това се е достатъчно, се преминава на венозна капкова инфузиЯ от 0.005 г до 0.01 г на час до обща доза 0.1 г дневно във физиологичен разтвор, глюкоза, левулоза или подобни разтвори.

С цел избЯгване на рецидиви се провежда последващо лечение с по 1-2 дражета от 0.08 г 3 пъти дневно, а ако е необходимо, на всеки 3-4 часа по 1 драже от 0.08 г.

При хронично предсърдно мъждене се препоръчва да се приема 3 пъти дневно по 1-2 дражета от 0.08 г в комбинациЯ с дигоксин (0.25-0.75 мг на ден) или хинидин бисулфат (3 пъти дневно 0.25-0.5 г).

С оглед намалЯване на страничните действиЯ при приложение на бета-симпатикомиметици (партусистен) може да се включи във венозна капкова инфузиЯ в доза до 0.01 г на час (средна дневна доза 0.1 г) или в последващото перорално лечение да се назначи в доза от 0.12 до 0.24 г дневно, разпределена на три или повече приема.

При хронична хипертониЯ се приема 3 пъти дневно по 1-2 дражета от 0.08 г. НадхвърлЯнето на дневната доза от 0.48 г верапамил при продължително перорално лечение се допуска за много кратък период.

В случаи с атриовентрикуларен блок от първа степен, синусова брадикардиЯ и хипотониЯ, както и при остра сърдечна недостатъчност венозното приложение на препарата или по-високата перорална дозировка изискват грижлива преценка и внимателно наблюдение.

Забавеното разграждане на препарата при болни с увредени чернодробни функции (паренхимни поражениЯ, смутено къвоснабдЯване) води до засилване и удължаване на действието му в зависимост от степента на заболЯването.

При такива случаи дозировката трЯбва да се преценЯва особено внимателно.

ДЕЦА

В детска възраст верапамил се прилага за профилактика и лечение на смущениЯ в сърдечниЯ ритъм с тахикардиЯ и хипертонични кризи (вкл. ренална хипертониЯ).

Назначава се венозно на новородени в доза 0.75 мг до 1 мг (0.3-0.4 мл), на кърмачета 0.75-2 мг (0.3-0.8 мл), на деца от 1 до 5 год. 2-3 мг (0.8-1.2 мл) и на деца от 6 до 14 г. 2.5-5 мг (1-2 мл).

В много случаи са достатъчни и много по-ниски дози от посочените.

Инжектирането трЯбва да продължава до настъпване на действието.

При венозно приложение непрекъснато се извършва наблюдение и ЕКГ контрол.

Ако е необходимо, същата доза може да се инжектира повторно след 5-10 минути.

В случай на хипертонична криза верапамил се прилага под форма на капкова инфузиЯ, като се започва с 0.05 мг-0.1 мг/кг в час, но при липса на ефект дозата се удвоЯва в интервали от 30 до 60 минути (или се увеличава многократно).

Средната обща доза е до 1.5 мг/кг дневно.

Прилага се и перорално-на кърмачета и малки деца 2-3 пъти дневно по 1/2 драже от 0.04 г, а на по-големи деца в зависимост от възрастта и действието 2-3 пъти дневно по 1-3 дражета от 0.04 г.

ТрЯбва да се има предвид, че едновременното приложение на верапамил с кардиодепресивни лекарствени средства и затруднЯващи атриовентрикуларното провеждане (бета-блокери) води до потенциране и в такива случаи не трЯбва да се прилага венозно без наложителна причина.

ТрЯбва да се следЯт симптомите на предозиране на дигоксин, тъй като има данни за повишаване на неговото плазмено ниво при едновременна употреба с верапамил.

Токсичните ЯвлениЯ при предозиране на препарата зависЯт от приетото количество, своевременното провеждане на необходимите действиЯ и запазената контрактилна способност на сърцето.

Общите терапевтични методи се определЯт от тежестта на симптомите и изминалото време, но обикновено се заключват в стомашна промивка и реанимационни мероприЯтиЯ.

Специфичен антидот е калциЯт, който се прилага по 10-20 мл (2.25-4.5 ммол) венозно като 10%разтвор на калциев глюконат, който при необходимост може да се приложи повторно под форма на венозна капкова инфузиЯ (напр. 5 ммол на час).

При атриовентрикуларен блок от втора и трета степен, синусова брадикардиЯ и спиране на синусовите импулси се прилагат атропин, изопреналин, орципреналин, електроимпулсно стимулиране на сърдечната дейност, при хипотониЯ-допамин, добутамин, норадреналин, а при белези на персистираща миокардна слабост-допамин, добутамин и ако е нужно, повторно се инжектира калций.

Търговски наименованиЯ

Isoptin

Опаковка: Дражета и филм таблетки от 40 и 80 мг.; Ампули 5 мг-5 мл.

Дражета и филм таблетки от 40 и 80 мг.; Ампули 5 мг-5 мл.

Isoptin SR

Опаковка: Ретардни таблетки от 120 мг.

Ретардни таблетки от 120 мг.

Isoptin RR

Опаковка: Ретардни таблетки от 240 мг.

Ретардни таблетки от 240 мг.

Isoptin mite

Опаковка: Филм таблетки 40 мг.

Филм таблетки 40 мг.

Lekoptin

Опаковка: Дражета 80 и 120 мг.

Дражета 80 и 120 мг.

Lekoptin mite

Опаковка: Дражета 40 мг.

Дражета 40 мг.

Ormil

Опаковка: Филм таблетки 80 мг.

Филм таблетки 80 мг.

Verahexal

Опаковка: Ампули 5 мг-2 мл.; Дражета 40 и 80 мг.

Ампули 5 мг-2 мл.; Дражета 40 и 80 мг.

Verapamil"Pharmachim"

Опаковка: Ампули 5 мг-2 мл.; Таблетки 40 и 80 мг.

Ампули 5 мг-2 мл.; Таблетки 40 и 80 мг.

Verpamil wolff 120

Опаковка: Таблетки 120 мг.

Таблетки 120 мг.

verpamil wolff 80

Опаковка: Таблетки 80 мг.

Таблетки 80 мг.

verpamil wolff 40

Опаковка: Таблетки 40 мг.

Таблетки 40 мг.

verpamil

Опаковка: Ампули 5 мг-2 мл.; Таблетки 40 и 80 мг.

Ампули 5 мг-2 мл.; Таблетки 40 и 80 мг.

Verpamil hydrochlorid

Опаковка: Таблетки 80 мг.

Таблетки 80 мг.

други лекарства

alprostadilum

Състав:

 

Alprostadil ( prostaglandin E1), a -cyclodextrin(цикличен глюкозен олигомер).

Действие

 

Препаратът дилатира артириолите и отпуска прекапилЯрните свинктери, в участъци с исхемиЯ.

ВазодилататорниЯ ефект е следствие от директното въздействие върху мускулатурата на кръвоносните съдове, допълнително има антиадренергично действие.

Препаратът показва и антиагрегантно и анти- тромботично действие, редуцира тромбоцитната активност и намалЯ"чупливостта" им, потиска синтезата на тромбоксан, активира плазминоген и намалЯ количеството на фебринопептид А.

Увеличаването на вътрешната фибринолитична активност, продължава и след прекъсване на инфузиЯта. Prostavasin инхибира неутрофилната активациЯ, чрез подтискане производството на супероксидни аниони и намалЯне на леукотриен B4, всичко това води до редукциЯ на неутрофилната агрегациЯ и адхезиЯ.

Алпростадил увеличава количеството на кислород и глюкоза в исхемичните участъци.

Важно действие на лекарството, е че инхибира абнормалната пролиферациЯ и митотична активност на гладкомускулните клетки.

Алпростадил редуцира патологично високите нива на серумниЯ холестерол, намалЯ броЯ на LDL рецепторите в черниЯ дроб и LDL свързващиЯ капацитет на апо-B,Е рецепторите.

Свързването с плазмените протеини е в 90 %, не съществува акумулациЯ нито на активната съставка нито на разградните метаболити.

Метаболизира се в черниЯ дроб и бъбреците, главниЯ активен метаболит е 15-кето-13,14-дихидро-PGE1и има в алфа-фаза полуживот около 1 минута, и в бета-фаза полуживот около 16 минути.

Кетопростагландин редуктазата отцепва 15 кето групата и се получава 13,14-дихидро-PGE1, който също е биологически активен.

НЯма данни дали препарата преминава в хемато-енцефалната бариера, плацентата или майчиното млЯко.

Метаболитите се екскретират в 88%, чрез урината и в 12 % чрез изпражнениЯта.

Най-ниските дози при които могат да се очакват нЯкакви ефекти на токсичност са между 15 и 45 mg./kg. PGE1.

Препарата има ниска мутагенна активност.

НЯма канцерогенна или тератогенна активност.

Показания

 

ТерапиЯ на 3 и 4 стадий на облитериращи артериални заболЯваниЯ.

Странични реакции:

 

Болка при приложение, медикаментозен флаш по време на инфузиЯта, също така главоболие, тахикардиЯ, стенокардна симптоматика, повишаване на серумните трансаминази, левкопениЯ или левкоцитоза, пирогенни реакции, алергични реакции, конвулсии.

При много малък процент от пациентите се наблюдават белодробен оток или обратима хиперостоза на дългите кости.

Противопоказания

 

Свръхчувствителност към Аlprostadil, бременност, лактациЯ, сърдечна недостатъчност в декомпенсиран стадий, пациенти с неадекватно лекувани сърдечни аритмии, дихателна недостатъчност, белодробен оток, остра чернодробна недостатъчност, хеморагии.

Дозировка:

 

Ex tempore приготвениЯт разтвор трЯбва да бъде използуван за 12 часа след приготвЯнето му.

След 3 седмична терапиЯ трЯбва да се извърши оценка на постигнатите резултати, и ако до тогава не е настъпил ефект понататъшното лечение трЯбва да се преустанови.

ОбщиЯт курс на лечение не трЯбва да надхвърлЯ 4 седмици.

1.Венозно приложение

60 mcg Alprostadil се разтварЯ в 50-250 мл. физиологичен серум и се влива за 2 часа веднъж дневно.

2.Интраартериално приложение

20 mcg Alprostadil се разтварЯт в 50 мл. физиологичен разтвор, като инфузиЯта продължава 60-120 минути веднъж дневно, може интраартериалната инфузиЯ ( при по-тежки случаи ) да бъде в доза 0.1-0.6 ng/kg тегло за 12 часа чрез инфузионна помпа.

3.Приложение при пациенти с ХБН

При пациенти на хемодиализа препаратът се назначава след диализа в опиващи дозировки 1/4 до 1/2 амп. при строг мониторинг на кръвното налЯгане.

При останалите пациенти с различна степен на ХБН началните дозировки също са опипващи, като след 2-3 дена се достигат нормалните дозировки както при другите пациенти посочени в т. 1 и т. 2.

Свръхдозировка:

:

Препарата има кратък полуживот, акумулациЯ не се наблюдава, но като вазодилататор при пациенти с по-висока индивидуална чувствителност използването на обикновените дозировки може да доведе до екцесивна хипотониЯ и рефлекторна тахикардиЯ, болка и зачервЯване около инфузионниЯ катетер.

ТерапиЯта в тези случаи се състои в редуциране на дозата или спиране на инфузиЯта. Какви ще са мерките срещу хипотониЯта ще зависи от тежестта й-от обичайното за тези случаи повдигане на краката, до назначаването на симпатикомиметици след прецизна кардиологична диагноза.

Лекарствени взаимодействиЯ:

 

Препарата може да потенциира ефектът на антихипертензивните лекарства и другите вазодилататори вкл. коронарните, антикоагулантите, а също така и л-вата инхибиращи тромбоцитната агрегациЯ.

Търговско наименование

prostavasin

Опаковка:

 

Амп. суха субстанциЯ всЯка от които съдържа 20 mcg alprostadil.

prostin VR

Опаковка: Ампули 0.5 мг/мл-0.2,0.5 и 1 мл.

Ампули 0.5 мг/мл-0.2,0.5 и 1 мл.

dipiridamolum

 

Препаратът е разгледан подробно в глава "Лекарства повлиЯващи върху кръвта и процеса на кръвообразуване" раздел "инхибитори на тромбоцитната агрегациЯ".

trimetazidiNum

Действие

 

Препарат с разширЯващо коронарните съдове действие.

Повишава кръвотока в тЯх, подобрЯва снабдЯването на миокарда с кислород, увеличава кислородните му резерви и концентрациЯта на енергийните фосфати-АТФ, креатинин, аденозин-нуклеотид в гликоген.

Действува адренолитично и седативно, а също така блокира бета-рецепторите в сърцето (ефектът му е 50%от този на пропранолол).

Води до понижение на артериалното налЯгане и забавЯне на сърдечната дейност предимно при тахикардиЯ и особено при по-големи дози.

НамалЯва съдържанието на норадреналин и серотонин в миокарда и мозъка.

Може да подобри оросЯването с кръв и на мозъка.

Фенилетилбарбитуровата киселина в дозата, в коЯто е включена в състава на прениламин « S» , действува седативно.

Показания

 

Всички форми на коронарна недостатъчност, стенокардиЯ, коронарна склероза, смущениЯ в кръвообръщението на мозъка, хипертониЯ, сърдечен порок, белодробно сърце, миокарден инфаркт, ангинозни болки при пациенти с хипертиреоидизъм или при болни, провеждащи лечение с тиреоиден хормон.

Прениламин « S» се използва при участие на вегетативни и психични моменти.

Странични реакции:

 

Много рЯдко гастро-интестинални смущениЯ (гадене, повръщане, диариЯ или запек).

При получаване на такива смущениЯ препаратът да се взема по време на хранене.

ЯвлениЯ на кожна свръхчувствителност се срещат рЯдко и преминават бързо след прекъсване на лечението.

Реакции и от страна на кръвната картина (левкопениЯ и тромбоцитопениЯ) не са наблюдавани дори при болни, приемащи препарата в течение на години.

В началото на лечението нЯкои пациенти са оплакват от отпадналост, коЯто отзвучава при продължение на лечението.

Забележка:

 

Отпадналост и отслабване на вниманието се получават при нЯкои пациенти, приемащи високи дози от препарата, поради което такива дози не се препоръчват на водачи на моторни превозни средства и на заети в работа, изискваща повишена концентрациЯ на вниманието.

При комбинациЯ на прениламин с хипотензивни средства се получава сумиране на ефектите, поради което дозата на хипотензивното средство трЯбва да бъде намалена.

Препоръчва се да не се дава прениламин съвместно или наскоро след моноаминооксидазни инхибитори по време на бременност и по-специално през първите 3 месеца.

Препарата, както и другите лекарствени средства, не трЯбва да се назначават ако не е строго индициран.

Лекарството е удобно за лечение на коронарна болест при болни с компенсиран сърдечен порок, но ако сърдечниЯт порок е по-напреднал, болните преди да бъдат подложени на лечение с прениламин, трЯбва да бъдат дигитализирани.

Може да се комбинира със сърдечни глюкозиди.

Противопоказания

 

Тежки атрио-вентрикуларни и интравентрикуларни проводни смущениЯ, атака от Адам-Стокс, по-специално от брадикарден тип; при всички форми на шок.

Водачи на моторни превозни средства не трЯбва да приемат препарата.

Дозировка:

 

При ранното лечение на коронарната болест-за продължително лечение по 0.06-0.12 г дневно (2-4 филм-таблетки от 0.03 г или 1-2 филм-таблетки от 0.06 г).

Вечерната доза да бъде по-висока.

За предотвратЯване на ангинозни атаки при манифестирана ангина пекторис-начална доза 0.18 г дневно (3 пъти по 2 филм-таблетки от 0.03 г или 3 пъти по 1 филм-таблетка от 0.06 г).

След подобрЯване на състоЯнието дозата се намалЯва съобразно индивидуалните нужди на болниЯ.

При по-тежки случаи са необходими по-високи дози.

При състоЯние след прекаран миокарден инфаркт-0.18 п- 0.24 г (6-8 филм-таблетки от 0.03 г или 3-4 таблетки от 0.06 г прениламин).

При дневна доза от 0.24 г транквилизиращиЯ ефект на препарата добива характер на изразен седативен ефект, необходим при тези пациенти.

При ангинозни болки при хипертиреоидизъм или при болни, лекуващи с тиреоиден хормон-до 0.3 г дневно (5 филм-таблетки от 0.06 г).

При тахиаритмии-от 0.12 до 0.24 г дневно (4-6 филм-таблетки от 0.03 г или 2-4 филм-таблетки от 0.06 г) за продължително време.

Препаратът е предназначен предимно за вечерен прием.

Търговски наименованиЯ

prnylamin-s

Опаковка: Дражета, опаковки по 30 и 75 броЯ.

: Дражета, опаковки по 30 и 75 броЯ.

Prenylamin

Опаковка: Дражета 0.015 г, опаковки по 20 броЯ; Филм-таблетки 0.03 г, опаковки по 20 броЯ или дражета, опаковки по 20 броЯ; Дражета или филм-таблетки 0.06 г, опаковки по 10 броЯ.

Дражета 0.015 г, опаковки по 20 броЯ; Филм-таблетки 0.03 г, опаковки по 20 броЯ или дражета, опаковки по 20 броЯ; Дражета или филм-таблетки 0.06 г, опаковки по 10 броЯ.

preductal

Опаковка: Солуцио 20 мг/мл-60 мл.

Солуцио 20 мг/мл-60 мл.