Детайли

Създадена на 26 Юни 2009

Посещения: 7502

АНАЛИЗ

 НА НЯКОИ НАУЧНИ ПУБЛИКАЦИИ И СЪОБЩЕНИЯ ВЪВ ВРЪЗКА С ЕДНА ОТ ПРИЧИНИТЕ ЗА ПАРКИНСОНОВАТА БОЛЕСТ – ХИПЕРКАЛЦИЕМИЯТА

I. СПОРЕД ПУБЛИКАЦИЯТА НА Д-Р КЕХАЙОВ относно използването на калциевите антагонисти като антиангинални средства:

             Един до два процента от теглото на човека се състои от калций, 99% от него е включен в костите под формата на хидроксипатит. Общата концентрация на калций в кръвта е около 2.5 ммол/л, 55% от него са свързани с белтъци, фосфати, цитрати и алкат, докато 45% се намират на разположение в свободно йонизирано състояние. Само йонизираният калций е непосредствено биологично активен. Калцият в кръвната плазма се регулира от паратхормон, който се образува от паратероидни жлези и калцитон, който се образува в С-клетките на щитовидната жлеза. Извънклетъчния йонизиран калций е от значение за поддържане на контакта между клетките.

              Прекомерно ниските концентрации на йонизирания калций увеличават пропускливостта на мембраните за натриеви и калциеви йони, като намаляват аутхезията между клетките.

              При хиперкалциемия може да се стигне до повишено състояние на калция в клетките, което е свързано с токсични прояви. Всяко неконтролируемо увеличение на калция в тъканните клетки, води неминуемо до клетъчна смърт.

              Калцият като вътреклетъчен преносител на сигнали:

              Подобно на концентрацията на калция в кръвта  и концентрацията на йонизирания калций в клетката се регулира извънредно точно. Докато извънклетъчният калций се движи в областта на милимоларните концентрации, то вътреклетъчната концентрация на йонизирания калций в цитозола е поне 10 000 пъти по-малък, т.е. движи се около стойност 0,1 ммол/л. Този извънредно голям градиент се поддържа от активни калциеви помпи, които изпомпват калция от клетъчната плазма при консумиране на Аденозиннитрифосфат (АТФ). През клетъчната мембрана, калция се изтласква допълнително навън с помощта на транспрортна система, като се замества с натрий от цитозола.

               Митохондриите също така регулират собственото си съдържание на калций. Те поемат обаче големи количества калций от клетъчната плазма, само когато той се повиши в тази част на клетката. Силното увеличение на калция в митохондриите води до отлагане на неразтворими калциеви фосфати,  до спиране на окислителната обмяна и до прекратяване образуването на енергия. Клетката умира. ( или остава в латентно състояние, настъпва енергийна криза за клетката – С.Н. )

               При ниски концентрационни нива йонизирания калций, намиращите се в покой клетки на организма (под 0,1 ммол/л), калциевият йон може да служи като преносител на сигнали, което се извършва по система калциеви канали - в клетъчната мембрана, през които калциевите йони могат да преминават бързо през вътрешността на клетката, от друга страна за вътрешноклетъчни калциеви рецептори, т.е. за белтъци които разпознават калциевите йони и могат бързо да ги свързват обратимо. Касае се главно за два типа , единият от които е свързан с рецептор, който се отваря при свързването на съответния хормон към рецептора. Другият се отваря и затваря в зависимост от потенциала на мембаната. Зависимият от потенциала калциев канал се разделя на два подтипа. Единият има дълго време на отваряне при нисък мембранен потенциал, а другият се отваря краткотрайно при висок потенциал, като почти не се повлиява от средата, блокираща калциевия канал. Следователно калцият може да се повиши в клетъчната плазма по различни механизми. В крайна сметка се касае за калциев сигнал предизвикващ физиологичен отговор на клетката, например съкращението на мускула или друга клетъчна активност.

              Калциевите антагонисти – представляват вещества, взаимодейсващи с вътреклетъчните сигнални функции на калция.

              Блокерите на калциевите канали – извършват специфично подтискане на калциевите канали, т.е. това са фармацевтични средства с различна химична структура, които са разделени в 4 групи. В групата на Дихидропиридините е Исрадипинът.

               Доказано е, че при животни блокерите на калциевите канали предотвратяват образуването на артеросклеротични изменения. Може да се наблюдава даже обратно развитие на артеросклеротичните огнища. При човека такава проверка не е правена, но резултата би бил твърде привлекателен.

II. ИЗВОДИ:

1.При хиперкалциемия настъпват следните увреждания на клетъчно ниво:

         А. Отлагане по стените на калциевите канали в клетката на неразтворими калциеви фосфати, т.е. склерозиране на калциевите канали. По този начин функционирането на клетката спира – не може да изпълнява фунциите си като преносител на вътрешноклетъчни и междуклетъчни сигнали.

         Б. Силното увеличение на калция в митохондриите води до отлагане по стените на неразтворими калциеви фосфати, т.е. налице е склерозиране. Настъпва дисфункция на митохондриите – спира окислителната обмяна и се прекратява образуването на енергия. Клетката умира или остава в латентно състояние. Настъпва енергийна криза на клетъчно ниво.

         В. Настъпва увреждане на клетъчно ниво породено от оксидативния стрес и влиянието на свободните радикали.

         Д. При хиперкалцимия, калциевите антагонисти могат да регулират концентрацията на йонизирания калций и да предотвратят клетъчната смърт.

III. СПОРЕД ПРОФЕСОР ДЖЕЙМС СУРМАЙЕР, от Нортуестърн Юнивърсити, Чикаго, в новата си теория обяснява как точно умират невроните в мозъка на болните от Паркинсон и най-вече как да се спре тази прогресия. В публикувана статия, той „слага точка” на тази странна болест. От половин век е известно, че невроните, продуциращи допамин в една дълбока зона на черна субстанция, в средата на мозъка, умират прогресивно. Липсата на допамин е причината за тези смъртни симптоми, чиято жертва са пациентите. Но защо умират невроните? Обвиняват се митохондриите ( те участвуват в дишането на клетките ), акомодацията на свободните коренчета, различни гени. Но генетичните проучвания на фамилните форми на болестта не позволиха да се намерят генетични мутации в допаминовите клетки, засегнати от болестта. Ако загубата на допамин не е нищо повече от един симптом на заболяване на допаминовите неврони, кой е тогава тайният механизъм на болестта?

            Други йонни канали

            Работейки с мишки, Джеймс Сурмайер внимателно е проучил, че продукцията на допамин от невроните се осъществява благодарение на автономен „пейсмейкър”. Доказал е, че тази активностсе контролира от специфични йонни канали в мембраната. Те контролират влизането и излизането на  калциевия йон. В същност, важният фактор за клетъчната смърт на тези неврони е именно  масивното нахлуване на интрацелуларен калций, който унищожава малко по малко клетката и тя спира да продуцира протеини. Това е омагьосан кръг, клетъчния пейсмейкър се нуждае от калций, за да функционира, но многото калций го стопира.

             И така изследователят се пита не можем ли да накараме клетката да функционира, като използваме други йонни канали, които контролират влизането на натрий? Той изпробвал това при опитна мишка, която оживяла. Екипът от Чикаго използвал химически агент, който блокира калциевите канали, измервайки електрическата активност на невроните. След 30 минути такава терапия, допаминовите неврони са докарани до пълно електрическо затишие.

              Изненадата е била, че след около час след блокадата, нерегулярни пикове на автономната електрична активност са засечени в много неврони. След още няколко часа, в почти всички неврони е отбелязана електрическа активност тип „пейсмейкър”, която се наблюдава нормално. С изключение на това, че за съжаление това са натриеви, а вече не калциеви помпи по произход, които осъществяват тази активност. „Това е удивителен пример за "пластичност” за живот, пише Джеймс Сурмайер

IV. СПОРЕД Д-Р MIZUNO в публикация относно митохондриалното хранене като стратегия за невропротекция за болестта на Паркинсон при катедра Алтернативна медицина и експериментална терапия в Hokuriku университет – предложи, че енергийната криза е най-важна в механизма на нигралната клетъчна смърт в ПБ. В допълнение оксидативният стрес също е замесен като важен преносител на нигрално-клетъчната смърт, но това е вторично явление за дихателната недостатъчност.

           Оксидативният стрес и митохондриалната недостатъчност произвеждат порочен цикъл в нигралните неврони. Q10 е от съществено значение за митохондриалната дисфункция и оксидативния стрес и доказва, че може да бъде полезен за забавяне на прогресията на ПБ. При изследванията които прави с максимална доза до 1200 мг констатира невропротективното действие на коензима .

V.  БЮЛЕТИН НА АМЕРИКАНСКАТА АКАДЕМИЯ ПО НЕВРОЛОГИЯ ОТ 2007Г. за невропротекторна терапия при ПБ се счита прилагането на :

- алфа-липоева киселина – от 300-600 мг

- витамин Е                       -  2000 ie

-   Q10                                - от 100-1200 мг

- витамин С                      - от 2000-3200 мг

- фолиева киселина        

- Pramipexole

- лечебна гимнастика

- лечебен масаж

- акупунктура и др.  

ЗАКЛЮЧЕНИЕ:

              От всичко изложено по-горе, може да се направи извода, че за постигане на невропротективен ефект и забавяне на прогресията на ПБ е подходящо следното лечение:

1. Исрадипин           - 2х5 мг

2. Мирапексин         - 3х1 мг

3. Алфа-липоева киселина  300 мг

4. Коензим Q10       - 90 мг

5. Витамин Е           - 900 мг

6. Витамин С          - 2000 мг 

7. Мадопар              - 6х125 мг

8. Комтан                - 4х200 мг

като последните две се титруват

Детайли

Създадена на 07 Юни 2007

Посещения: 3729

Производител: Wyeth Pharmaceuticals, Inc.

За лечение на: напреднал ренален карцином

Torisel, е инхибитор на mTOR киназата.

Детайли

Създадена на 20 Април 2007

Посещения: 10157

Pharmacotherapy (Фармакотерапия) или как да използваме лекарствата правилно.

"Medicines," wrote Leonardo da Vinci, "will be well used when the doctor understands their nature, what man is, what life is, and what constitution and health are. Know these well and you will know their opposites; you will then know well how to devise a remedy." As the coauthor of a textbook on clinical pharmacology and drug therapy for medical students, in which this principle is espoused, I applaud any attempt by others to do likewise. That is indeed the basis for this textbook on drug therapy for clinical pharmacists.”

Диференциална диагноза >> как да разграничим болестите една от друга :))

Терапевтичната несигурност е едно от лекарските проклятия, другото важно проклятие е диагностичната слепота.

Защо е важна Фармакотерапията ? Ами защото там е горещия фронт на борбата срещу човешките болести.

Нови терапии нови терапевтични подходи основани на баланс между плеотропен и класически лекарствен ефект, радикален терапевтичен подход разбиваш терапевтичния консерватизъм и статукво без обаче да се достига до терапевтична екстравагантност.

Фармакотерапията обхваща обаче само терапиите на болести базирани върху известните ни стандартни диагностикуми, терапии въз основа на диагностикуми като ирисовата диагностика не влизат в този обхват все още. Може и да не влезнат въобще, но бъдещето е много мултипотентно, както зародишните клетки са тотипотентни.

Какво накратко е Фармакотерапията отнесено като професионален аспект ?

Много неща се неясни, както в лекарствените действия така и в постефектите на лекарствените препарати, всички ние търсим нашия фармаклогичен Буда , който да ни обясни кое, как и защо в тънки подробности.

Може би все още не се е родил ?

Не съм и аз определено.

Ме­с­та­ на свър­з­ва­не на някои ле­кар­с­т­ва­та-ки­се­ли­ни с ви­сок афи­ни­тет към пла­з­ме­ни­те бел­тъ­ци

ЛЕ­КАР­С­Т­ВЕН МЕ­ТА­БО­ЛИ­ЗЪМ-той пре­в­ръ­ща ле­кар­с­т­ва­та с ви­со­ка ли­пи­до­ра­з­т­во­ри­мост до во­до­ра­з­т­во­ри­ми де­ри­ва­ти, ко­и­то ле­с­но се ек­с­к­ре­ти­рат през бъ­б­ре­ци­те. Гла­в­но­то мя­с­то на ле­кар­с­т­ве­ния ме­та­бо­ли­зъм е чер­ни­ят дроб, но те се пре­ра­бо­т­ват и в дру­ги ор­га­ни ка­то ко­жа­та, бе­ли­те дро­бо­ве, кръ­в­та и ин­те­с­ти­нал­на­та сте­на. Ско­ро­ст­та на ме­та­бо­ли­з­ма на ле­кар­с­т­ва­та е оби­к­но­ве­но ге­не­ти­ч­но де­тер­ми­ни­ра­на, но мно­го фа­к­то­ри мо­гат да я про­ме­нят.

Ня­кои от неге­не­ти­ч­ни­ фа­к­то­ри, вли­я­е­щи вър­ху ле­кар­с­т­ве­ния ме­та­бо­ли­зъм

Ле­кар­с­т­ва­та мо­гат да ин­ду­ци­рат или по­д­ти­с­нат ми­к­ро­зо­мал­ни­те чер­но­д­ро­б­ни ен­зим­ни си­с­те­ми.         

          Та­б­ли­ца­та  да­ва ин­фор­ма­ция за най-че­с­то упо­т­ре­бя­ва­ни­те гру­пи ле­кар­с­т­ва ин­ду­к­то­ри или ин­хи­би­то­ри на ле­кар­с­т­ве­ния ме­та­бо­ли­зъм

ФАР­МА­КО­ГЕ­НЕ­ТИ­КА­ТА е ин­сер­ция на ге­не­ти­ка­та, ко­я­то изу­ча­ва връ­з­ка­та ме­ж­ду ле­кар­с­т­ве­ни­те сре­д­с­т­ва и ге­но­фон­да на ор­га­ни­з­ма. От пра­к­ти­че­с­ка гле­д­на то­ч­ка тря­б­ва да се раз­ли­ча­ва по­ли­мор­фи­з­ма в ле­кар­с­т­ве­ния ме­та­боли­зъм и по­ли­мор­фи­з­ма в ле­кар­с­т­ве­ни­те ефе­к­ти.

По­ли­мор­фи­з­ма на ле­кар­с­т­ве­ни­ят ме­табо­ли­зъм мо­же да бъ­де де­монстри­ран чрез ни­ва­та на N-аце­тил-тран­с­фе­ра­за­та в чер­ния дроб (то­зи ен­зим обу­с­ла­вя про­це­са на аце­ти­ла­ция на ле­кар­с­т­ва­та-аце­ти­ли­ра­ни­те де­ри­вати на да­де­но ле­кар­с­т­во се ек­с­к­ре­ти­рат по-сил­но през бъ­б­ре­ци­те в сра­в­не­ние с не  ме­та­бо­ли­зи­ра­на­та част). Не­й­но­то ко­ли­че­с­т­во се обу­с­ла­вя от ав­то­зо­мен ген от 2 але­ла (”бърз”-до­ми­нан­тен и”ба­вен” ре­це­си­вен). В зави­си­мост от аце­ти­ла­тор­ни­ят си ста­тус на­се­ле­ни­е­то мо­же да бъ­де раз­де­ле­но на две по­пу­ла­ции: бър­зи аце­ти­ла­то­ри (хе­те­рози­го­т­на алел­на ком­би­на­ция) и ба­в­ни аце­ти­ла­то­ри (хо­мо­зи­го­т­на алел­на комби­на­ция-на­ли­чие на два”ба­в­ни але­ла”).

Та­б­ли­ца­та  да­ва ин­фор­ма­ция за зна­че­ни­е­то на аци­те­ла­тор­ни­те фе­но­ти­по­ве в пра­к­ти­че­с­ка­та ме­ди­ци­на

    Друг по­ли­мор­фи­зъм в ле­кар­с­т­ве­ния ме­та­бо­ли­зъм е ус­та­но­вен в хо­да на изсле­д­ва­ни­я­та за ок­си­да­ци­я­та на Depriso­quin.”Сла­би­те ме­та­бо­ли­за­то­ри” са око­ло 5% от на­се­ле­ни­е­то и са хо­мози­го­т­ни по ре­це­си­в­ния алел и ”бър­зи аце­ти­ла­то­ри” око­ло 95% от по­пу­лаци­я­та. Сла­би­те ме­та­бо­ли­за­то­ри ре­а­гират на по-ни­с­ки до­зи от пре­па­ра­та в сра­в­не­ние с бър­зи­те. След от­к­рива­не­то на то­зи факт ло­ги­ч­но е би­ло да се по­ми­с­ли, че и ме­та­бо­ли­з­ма на дру­ги ле­кар­с­т­ва ще се кон­т­ро­ли­ра от те­зи але­ли, и спи­съ­ка до днес е обо­га­тен с: Sparteine; Perhexiline; Bufuralol; PhenaCetin; Nortriptyline; Metoprocol; Encanide и Phenformin.

Та­б­ли­ца­та  по­ка­з­ва ня­кои ге­не­ти­ч­но де­тер­ми­ни­ра­ни по­ли­мор­фи­з­ми в от­го­во­ра към дей­с­т­ви­е­то на ня­кои ле­кар­с­т­ва

        Пъ­ти­ща за ме­та­бо­ли­зи­ра­не на ле­кар­с­т­ва­та

Го­лям брой раз­ли­ч­ни био­хи­ми­ч­ни ре­а­к­ции уча­с­т­ват в про­це­са на превръ­ща­не на ле­кар­с­т­ва­та във во­до­разтво­ри­ми де­ри­ва­ти. Те би­ха мо­г­ли да бъ­дат си­с­те­ма­ти­зи­ра­ни в два ти­па:

I ТИП-пре­в­ръ­ща­не на по­ляр­ни­те гру- пи в мо­ле­ку­ли чрез ок­си­да­ция, ре­дукция или де­хи­д­ро­ге­на­ция.

II ТИП-син­те­ти­ч­ни ре­а­к­ции, тук се вклю­ч­ват ко­ню­га­ции на мо­ле­ку­ли­те с глю­ку­ро­но­ва ки­се­ли­на, гли­цин, сул­фат или дру­ги гру­пи.

Ня­кои ле­кар­с­т­ва са по­д­ло­же­ни са­мо на вто­ри­ят тип ре­а­к­ции, а дру­ги на I и II тип. Ок­си­да­ци­я­та е най-че­с­та­та ме­та­бо- ли­т­на тран­с­фор­ма­ция на ле­кар­с­т­ва­та и се из­вър­ш­ва гла­в­но в чер­ния дроб с уча­с­ти­е­то на ци­то­х­ром Р 450. Има мно­го по­д­ти­по­ве на ци­то­х­ром Р 450 ок­си­да­за­та в чер­ния дроб, вся­ка от ко­и­то уча­с­т­ва в ок­си­да­ци­я­та на разли­ч­ни ле­кар­с­т­ва.

ЕК­С­К­РЕ­ЦИЯ НА ЛЕ­КАР­С­Т­ВА­ТА-за практи­ка­та е це­ле­съ­о­б­ра­з­но ме­ди­ка­мен­ти­те да се раз­пре­де­лят в три фар­ма­ко­ки­нети­ч­ни ти­па:

Ни­т­ро­фу­ран­ти­нов тип: Ве­ще­с­т­ва, ко­и­то до­с­ти­гат са­мо не­з­на­чи­тел­но ни­во в пла­з­ма­та, от­де­лят се във ви­со­ка кон­цен­т­ра­ция през бъ­б­ре­ци­те, ка­то се по­лу­ча­ва ви­со­ко съ­дър­жа­ние в ури­на­та (на­п­ри­мер Ни­т­ро­фу­ран­то­ин, На­ли­ди­к­сова Ки­се­ли­на, Сул­фо­на­ми­ди с кра­т­котрай­но дей­с­т­вие, Пи­пе­ми­до­ва ки­се­ли­на).

Пе­ни­ци­ли­нов тип: Су­б­с­тан­ции, ко­и­то ед­ва ме­та­бо­ли­зи­рат и се от­де­лят пре­дим­но през бъ­б­ре­ци­те (на­при­мер Пе­ни­ци­ли­ни, Це­фа­ло­с­по­ри­ни, Ами­но­г­лико­зи­ди, Стро­фан­тин и дру­ги).

Хло­рам­фе­ни­ко­лов тип: Ме­ди­ка­мен­ти, ко­и­то ка­то хло­рам­фе-ни­ко­ла пре­дим­но се ме­та­бо­ли­зи­рат и ед­ва се от­де­лят в ак­ти­в­на фор­ма от бъбре­ци­те (на­при­мер Хло­рам­фе­ни­кол, До­к­си­ци­к­лин, Клин­да­ми­цин, Ди­ги­то­к­син, Ди­а­зе­пам и дру­ги).

Ни­т­ро­фу­ран­ти­нов тип: При ве-ще­с­т­ва­та от та­зи гру­па дей­с­т­ва­щия при­н­цип (ви­со­ко ни­во в ури­на­та) е зна­чи­тел­но по­ни­жен при на­ли­чие на бъ­б­ре­ч­на не­до­с­та­тъ­ч­ност. Днес има око­ло 100 пу­б­ли­ка­ции от­но­с­но настъ­п­ва­не на по­ли­не­в­ро­па­тии от ни­т­ро­фуран­то­и­на при ог­ра­ни­че­на бъ­б­ре­ч­на фун­к­ция. Та­зи су­б­с­тан­ция би тря­б­ва­ло бе­зу­с­ло­в­но да се из­бя­г­ва при стой­но­с­ти на кре­а­ти­ни­на в пла­з­ма­та над 1. 5 мг/дл. Та­ка­ва опа­с­ност не съ­ще­с­т­ву­ва за дру­ги­те три ве­ще­с­т­ва (Сулфонамиди с кра­т­ко­т­рай­но дей­с­т­вие, Налидиксинова ки­се­ли­на, Пипемидова ки­се­ли­на), но все пак тя­х­но­то дей­с­т­вие е по-сла­бо при на­пре­д­ва­ща бъ­б­ре­ч­на не­до­с­та­тъ­ч­ност.

Пе­ни­ци­ли­нов тип: Ед­ва при на­ма­ля­ва­не на­по­ло­ви­на на бъ­б­ре­ч­на­та фун­к­ция, оп­ре­де­ля­на по гло­ме­рул­на­та фил­т­ра­ция, креатинина в пла­з­ма­та се по­ви­ша­ва. От­де­ля­ни­те през бъ­б­ре­ци­те ме­ди­ка­мен­ти от "пе­ни­ци­ли­нов тип" се раз­г­ле­ж­дат ка­то "за­дъл­жи­тел­ни за ури­на­та су­б­с­тан­ции" и в то­ва отно­ше­ние на­по­до­бя­ват пла­з­ме­ния креати­нин.

Сле­до­ва­тел­но про­б­ле­мът за удълже­но вре­ме на полуживот на ме­ди­камен­ти­те от та­зи гру­па се ог­ра­ни­ча­ва за па­ци­ен­ти с гло­ме­рул­на фил­т­ра­ция под 60 мг/мин и кре­а­ти­нин в пла­з­ма­та над 1.5 мг/дл.

Най-че­с­то не се взе­ма в съ­обра­же­ние бъ­б­ре­ч­на­та не­до­с­та­тъ­ч­ност при гло­ме­рул­на фил­т­ра­ция 30 мл/мин и кре­а­ти­нин в пла­з­ма­та око­ло 2.5 мг/дл.

За пра­к­ти­ка­та е от зна­че­ние, че стати­с­ти­че­с­ки съ­ще­с­т­ву­ват съ­в­сем за­дово­ли­тел­ни съ­о­т­но­ше­ния ме­ж­ду креати­ни­на в пла­з­ма­та и вре­ме­то на полуживот на ели­ми­ни­ра­ни­те ме­ди­ка­мен­ти през бъ­б­ре­ци­те, та­ка че пла­з­ме­ни­ят кре­а­ти­нин мо­же да се из­по­л­з­ва ка­то ори­ен­ти­ро­въ­ч­на стой­ност.

Тря­б­ва да се има пре­д­вид, че и при ре­ду­ци­ра­на до­за те­ра­пе­в­ти­ч­на­та ши­рина на ами­но­г­лико­зи­ди­те е мно­го мал­ка. Те­зи ан­ти­би­о­ти­ци мо­гат да се при­ла­гат са­мо ко­га­то се ус­та­но­ви или се пре­д­по­ла­га, че по­до­бен те­ра­пе­в­ти­чен ус­пех не мо­же да се по­с­ти­г­не с пе­ници­ли­ни и/или це­фа­ло­с­по­ри­ни.

Хло­рам­фе­ни­ко­лов тип:

Ве­ще­с­т­ва­та от та­зи гру­па пре­дим­но се ме­та­бо­ли­зи­рат и ле­с­но се до­зи­рат при ог­ра­ни­че­на бъ­б­ре­ч­на фун­к­ция: за по­с­ти­га­не на ефе­к­ти­в­но ни­во в пла­з­ма­та тря­б­ва да се да­де съ­ща­та до­за, ка­к­то при бъ­б­ре­ч­но здрав.

За ща­с­тие към та­зи гру­па при­надле­жат ре­ди­ца ме­ди­ка­мен­ти: Доксициклин, Про­п­ра­но­ла, Ре­зер­пи­н, опиати­те, бен­зо­ди­а­зе­пи­ни­те, трици­к­ли­ч­ни­те ан­ти­де­п­ре­си­в­ни ле­кар­с­т­ва, мно­го ан­тихи­пер­тен­зи­в­ни, ан­ти­а­ри­т­ми­ч­ни, ан­ти­ревма­ти­ч­ни ме­ди­ка­мен­ти и дру­ги.

Ме­та­бо­ли­тът при та­зи гру­па ве­щес-тва се из­лъ­ч­ва най-че­с­то през бъбре­ци­те, ка­то аку­му­ли­ра при бъ­б­ре­ч­на не­до­с­та­тъ­ч­ност.

И при та­зи гру­па про­дъл­жи­тел­на­та и ви­со­ка до­зи­ро­в­ка мо­же да пре­ди­з­ви­ка стра­ни­ч­ни дей­с­т­вия.          

От ме­та­бо­ли­ти­те би­ха мо­г­ли да се оча­к­ват стра­ни­ч­ни дей­с­т­вия, раз­ли­ч­ни от те­зи на из­хо­д­на­та су­б­с­тан­ция.

ПРЕ­ПО­РЪ­КИ­ТЕ ЗА АН­ТИ­БА­К­ТЕ­РИ­АЛ­НА ТЕ­РА­ПИЯ СА СЛЕ­Д­НИ­ТЕ: 

Кре­а­ти­нин в пла­з­ма­та под 1.5 мг/дл:

 Вси­ч­ки ве­щества в нор­мал­на до­зи­ро­в­ка; Кре­а­ти­нин в пла­з­ма­та над 1.5 мг/дл: ни­т­ро­фу­ран­то­ин-опа­сен; на­ли­ди­к­си­но­ва ки­се­ли­на и сул­фо­на­ми­ди с кра­т­ко­т­рай­но дей­с­т­вие-не тол­ко­ва опа­с­ни, но все пак по­ка­з­ват на­ма­ле­на ефе­к­ти­в­ност със за­сил­ва­не на бъ­б­ре­ч­на­та не­до­с­та­тъ­ч­ност.

Хло­рам­фе­ни­кол, Клиндамицин, Доксици­к­лин и Сул­фа­ме­то­к­си­ди­а­цин-в нор­мал­на до­зи­ро­в­ка при вся­ка бъ­б­ре­ч­на фун­к­ция, но при на­пре­д­на­ла бъ­б­ре­ч­на не­до­с­та­тъ­ч­ност не по-дъл­го от 2 до 3 се­д­ми­ци.

Орал­но да­ва­ни пе­ни­ци­ли­ни и цефа­ло­с­по­ри­ни на пра­к­ти­ка се при­ла­гат без на­ма­ле­ние на до­зи­ро­в­ка­та при всяка бъ­б­ре­ч­на фун­к­ция. Ако са не­об­ходи­ми ви­со­ки до­зи­ро­в­ки на па­рен­те­рал­ни пе­ни­ци­ли­ни, це­фа­ло­с­по­ри­ни или амино­г­ли­ко­зи­ди, тря­б­ва да се уто­ч­ня­ват до­зи­ро­в­ки­те.

Сул­фа­ме­то­к­са­зол-три­ме­т­ро­п­рим мо­же да се да­ва в нор­мал­на до­зи­ро­в­ка при кре­а­ти­нин в пла­з­ма­та до 2.5 мг/дл, след ко­е­то до­за­та се ре­ду­ци­ра и се из­вър­ш­ват кон­т­ро­ли на ни­во­то в пла­з­ма­та.

Осо­бе­ност пре­д­с­та­в­ля­ва ком­би­наци­я­таTrimethoprim-Sulfamethoxazol.

Сул­фо­на­ми­д­на­та съ­с­та­в­ка се от­на­ся по хло­рам­фе­ни­ко­ло­вия тип, а три­мето­п­рим­на­та съ­с­та­в­ка-по пе­ни­ци­ли­новия тип. До 2.5 мг/дл кре­а­ти­нин в пла­з­ма­та ком­би­на­ци­я­та мо­же да се до­зи­ра нор­мал­но, но след то­ва до­зи­ро­в­ка­та е за­т­ру­д­не­на и на пра­к­ти­ка е по-до­б­ре да не се при­ла­га.

Ан­тиди­а­бе­т­ни ме­ди­ка­мен­ти: При уре­ми­ка въз­ни­к­ва по-ле­с­но хи­погли­ке­ми­чен шок, от­кол­ко­то при бъ­б­ре­ч­но здра­вия, ве­ро­я­т­но всле­д­с­т­вие на на­ма­лен ре­зерв на гли­ко­ген в чер­ния дроб. Тря­б­ва да се има пре­д­вид, че при уре­ми­я­та по пра­ви­ло съ­ще­с­т­ву­ва на­руше­ние на то­ле­ран­т­но­ст­та спря­мо глюко­за, ко­е­то не би тря­б­ва­ло да се сме­с­ва със за­ха­рен ди­а­бет.

При бъ­б­ре­ч­на не­до­с­та­тъ­ч­ност време­то на полуживот на ин­су­ли­на е удълже­но, тъй ка­то в здра­вия бъ­б­рек той ве­ро­я­т­но се ме­та­бо­ли­зи­ра.

По то­зи на­чин се обя­с­ня­ва на­мале­на­та ну­ж­да от ин­су­лин със за­сил­ва­не на бъ­б­ре­ч­на­та не­до­с­та­тъ­ч­ност.

Tolbutamid, Clibornurid и Gliquidon по­ч­ти не аку­му­ли­рат и мо­гат да се упо­т­ре­бя­ват. Че­с­то са до­с­та­тъ­ч­ни ни­с­ки до­зи. И Glibenclamid се пре­в­ръ­ща в не­а­к­ти­вен ме­та­бо­лит, ка­то мо­же да се до­зи­ра нор­мал­но. В слу­чая тря­б­ва да се внима­ва осо­бе­но за на­с­тъ­п­ва­не на хи­погли­ке­мии. Metformin би тря­б­ва­ло да не се при­ла­га по­ра­ди опа­с­но­ст­та от ла­к­таци­до­за при бъ­б­ре­ч­но бол­ни.

Ан­тихи­пер­тен­зи­в­ни ме­ди­камен­ти:Най-ва­ж­но­то ме­ро­п­ри­я­тие за под-дър­жа­не на бъ­б­ре­ч­на­та тъ­кан при бъ­б­ре­ч­но бол­ни с хи­пер­то­ния е по­ниже­ни­е­то на ар­те­ри­ал­но­то на­ля­га­не: из­ве­с­т­но е, че хи­пер­то­ни­я­та бла­го­п­ри­ятства не­ф­ро­ан­ги­о­с­к­ле­ро­за­та, а с то­ва и за­гу­ба­та на бъ­б­ре­ч­ния па­рен­хим.

Ко­га­то ан­ти­хи­пер­тен­зи­в­но­то ле­че­ние е ус­пе­ш­но, мо­же да на­с­тъ­пи по­ка­ч­ва­не на за­дъл­жи­тел­ни­те в ури­на­та ве­ще­с­т­ва при из­хо­д­ни нор­мал­ни стой­но­с­ти на кре­а­ти­ни­на, ка­к­то и при бъ­б­ре­ч­на недо­с­та­тъ­ч­ност.

Тъ­к­мо то­ва мо­же да слу­жи ка­то крите­рий за ус­пе­ха от по­ни­же­ни­е­то на арте­ри­ал­но­то на­ля­га­не. То е не­за­ви­си­мо от при­ла­га­на­та гру­па ве­ще­с­т­ва.

По­ви­ше­ни­е­то се обя­с­ня­ва с вре­менно по­ни­же­ние на фил­т­ра­ци­он­но­то на­ляга­не. За из­бя­г­ва­не на хи­пер­тен­зи­в­ни ув­ре­ж­да­ния вър­ху бъ­б­ре­ка и за поддър­жа­не на ди­а­ли­з­на­та спо­со­б­ност на па­ци­ен­та, тря­б­ва да се има пре­д­вид пока­ч­ва­не­то на за­дъл­жи­тел­ни­те в ури­на­та ве­ще­с­т­ва.

При бъ­б­ре­ч­но бол­ни не са по­д­ходя­щи ком­би­ни­ра­ни пре­па­ра­ти, ко­и­то съ­дър­жат ка­лий или за­дър­жа­щи ка­лий ди­у­ре­ти­ци, тъй ка­то от на­с­тъ­п­ва­не на хи­пер­ка­ли­е­мия мо­гат да се по­лу­чат ри­тъм­ни сму­ще­ния.

Ме­тил­до­па, Клонидин и Дихидралазинът аку­му­ли­рат не­з­на­чи­тел­но. По­ра­ди то­ва те­зи ве­ще­с­т­ва че­с­то са ефе­к­ти­в­ни в по-ни­с­ка до­зи­ро­в­ка при бъ­б­ре­ч­на не­до­с­та­тъ­ч­ност.

Резерпин, Празозин и Миноксидил аку­му­ли­рат. За на­т­ри­у­ре­за при бъ­б­ре­ч­на не­до­с­та­тъ­ч­ност би тря­б­ва-да се при­ла­га брим­ков ди­у­ре­тик, на­пример Фу­ро­зе­мид. Ан­ти­хи­пер­тен­зи­в­на­та те­ра­пия при бъ­б­ре­ч­на не­до­с­та­тъ­ч­ност би мо­г­ла да бъ­де и:

1/ В на­ча­ло­то опит с ком­би­на­ция на Фуроземид. и бе­та-ре­це­п­то­рен бло­кер или (ако съ­ще­с­т­ву­ва ко­ле­ба­ние сре­щу бе­та-ре­це­п­тор­ни бло­ке­ри)-фу­ро­зе­мид + ре­зер­пин.

2/ При не­до­с­та­тъ­ч­но дей­с­т­вие-до­пъл­ни­тел­но по­ви­ше­ние на до­за­та на Фуроземид. При не­до­с­та­тъ­ч­на ефекти­в­ност-пе­ри­фер­ни ди­ла­та­то­ри, ка­то Дихидралазин, Празозин или Миноксидил. Ако не е при­ла­ган бе­та-бло­кер, мо­же да се да­де кло­ни­дин (хло­фа­зо­лин).

3/ Не е же­ла­тел­но да се по­л­з­ват съдър­жа­щи ти­а­зи­ди и ка­лий ком­би­ни­ра­ни пре­па­ра­ти.

4/ Не тря­б­ва да се по­л­з­ват: спи­ро­нола­к­тон, три­ам­те­рен, ами­ло­рид!

Бе­та-бло­ке­ри: Атенол, Метопролол и Пропранолол ед­ва ли се от­де­лят през бъ­б­ре­ци­те, по­ра­ди ко­е­то не акумулират ка­то ак­ти­в­на су­б­с­тан­ция. Оба­че Соталолът, Бунитрол и Атенолол се от­де­лят в го­лям про­цент през бъ­б­ре­ци­те и аку­му­ли­рат при бъ­б­ре­ч­на не­до­с­та­тъ­ч­ност. Сре­д­но мя­с­то за­е­мат Надолол, Пиндолол, Ацебутолол и Картеолол.

От те­о­ре­ти­ч­но гле­ди­ще се пре­д­почи­та бе­та-бло­кер, кой­то не се от­де­ля през бъ­б­ре­ци­те, т.е. от хло­рам­фе­нико­лов тип. Бета-ре­це­п­тор­на­та бло­ка­да при бъ­б­ре­ч­на не­до­с­та­тъ­ч­ност изи­с­к­ва съ­отве­тен кон­т­рол на пул­со­ва­та че­с­то­та.

Ди­ги­та­ли­со­ви глю­ко­зи­ди: До­ка­то ди­ги­та­ло­и­ди­те, Строфантин и Дигоксин се от­на­сят по пе­ни­ци­ли­но­вия тип, Дигитоксин-по хло­рам­фе­ни­ко­ло­вия тип. При бъ­б­ре­ч­на не­до­с­та­тъ­ч­ност би тря­б­ва­ло да се упо­т­ре­бя­ва из­к­лю­чител­но Дигитоксин За да се на­ма­лят до ми­ни­мум гре­ш­ки при ап­ли­ка­ци­я­та, за пре­д­по­чи­та­не е ин­т­ра­ве­но­з­но­то вли­ва­не.

Ди­у­ре­ти­ци: "Спе­с­тя­ва­щи­те ка­лий" диуре­ти­ци Спиронолактон, Триамтерен и Амилорид при бъ­б­ре­ч­на не­до­с­та­тъчност мо­гат да до­ве­дат до смър­то­но­с­на ка­ли­е­ва ин­то­к­си­ка­ция. По­ра­ди то­ва при по­ви­ше­ние на креатинин в пла­з­ма­та над 1.5 мг/дл те не би тря­б­ва­ло да се при­ла­гат или да се да­ват са­мо при че­с­ти кон­т­ро­ли на ни­во­то на пла­з­ме­ния кре­а­ти­нин.

Ти­а­зи­д­ни­те ди­у­ре­ти­ци и те­х­ни­те анало­зи са ефе­к­ти­в­ни до фил­т­рат око­ло 30 мл/мин и кре­а­ти­нин в пла­з­ма­та око­ло 2.5 мг/дл, а след та­зи гра­ни­ца те­х­ни­ят ус­пех е не­си­гу­рен.

Брим­ко­ви­те ди­у­ре­ти­ци (Фу­ро­зе­мид, Ета­к­ри­но­ва ки­се­ли­на, Бу­ме­та­нид, Етозо­лин, Му­зо­ли­мин) мо­гат да бъ­дат ефекти­в­ни при вси­ч­ки сте­пе­ни на бъ­б­ре­ч­на не­до­с­та­тъ­ч­ност до гло­ме­рул­на филтра­ция 2 мл/мин и кре­а­ти­нин в пла­з­ма­та око­ло 10 до 15 мг/дл.

НСПС: Индометацин, Диклофенак, Ибупрофен, Сулиндак и Толметин  метаболизират и тря­б­ва да се до­зи­рат нор­мал­но.

На­по­с­ле­дък се до­ка­з­ва евен­ту­ал­но за­сил­ва­не на бъ­б­ре­ч­но­то кръ­во­о­рося­ва­не и на­ма­ле­ние на гло­ме­рул­на­та фил­т­ра­ция под вли­я­ние на по­д­ти­с­кащи­те син­те­за­та на про­с­та­г­лан­ди­на ме­ди­ка­мен­ти. Кор­ти­зон съ­що мо­же да се да­ва в нор­мал­ни до­зи. При вси­ч­ки спо­ме­на­ти су­б­с­тан­ции тря­б­ва да се има пре­д­вид най-ва­ж­но­то стра­ни­ч­но действие-об­ра­зу­ва­не­то на сто­ма­ш­ни яз­ви, тъй ка­то бъ­б­ре­ч­на­та не­до­с­та­тъ­ч­ност пре­д­ра­з­по­ла­га към сто­ма­ш­ни ус­ложне­ни­я.

Ан­ти­по­да­г­ро­з­ни л-ва: Allopurinol се от­лъ­ч­ва са­мо по­с­ре­д­с­т­вом ме­табо­ли­зи­ра­не и сле­до­ва­тел­но съ­о­т­ветству­ва на хло­рам­фе­ни­ко­ло­вия тип.

Оба­че един ме­та­бо­лит (Oxypurinol) е ак­ти­вен по от­но­ше­ние на об­мя­на­та на ве­ще­с­т­ва­та, та­ка че е до­с­та­тъ­ч­на по-мал­ка до­за Алопуринол.

Обу­с­ло­ве­но­то от за­д­ръ­ж­ка по­ви­ше-ние на пи­ко­ч­на­та ки­се­ли­на, ко­е­то редо­в­но на­с­тъ­п­ва при гло­ме­рул­на филтра­ция под 10 мл/мин и кре­а­ти­нин в пла­з­ма­та над 5 мг/дл, не изи­с­к­ва лече­ние. При бъ­б­ре­ч­на не­до­с­та­тъ­ч­ност би тря­б­ва­ло да се из­бя­г­ват ури­ко­зу­ри­ч­ни ле­кар­с­т­ва.

Обем­ни за­ме­с­ти­те­ли:  Dextran 40 при бол­ни на ди­а­ли­за има 10 пъ­ти по-дъл­го вре­ме на полуживот, от­кол­ко­то при бъ­б­ре­ч­но здра­ви. Тъй ка­то при висо­ки кон­цен­т­ра­ции в пла­з­ма­та се пре­ди­з­ви­к­ва по­ни­же­ние на съ­сир­ваемо­ст­та на кръ­в­та, на ди­а­ли­зи­ра­ния бо­лен не би­ва да се вкар­ват по­ве­че от 300 до 500 мл се­д­ми­ч­но! Вре­ме­то на полуживот на же­ла­ти­но­ви­те пре­па­ра­ти е по-не­з­на­чи­тел­но удъл­же­но, от­кол­ко­то то­ва на Декстран, но все пак при бъ­б­ре­ч­на не­до­с­та­тъ­ч­ност не се пре­по­ръ­ч­ва про­дъл­жи­тел­на упо­т­ре­ба.

Дру­ги ме­ди­ка­мен­ти:

Аце­тил­са­ли­ци­ло­ва ки­се­ли­на-аку­му­ли­ра, евен­ту­ал­но и ка­то мета­бо­лит. От упо­т­ре­ба на нор­мал­ни до­зи при бъ­б­ре­ч­на не­до­с­та­тъ­ч­ност са на­б­люда­ва­ни кръ­во­и­з­ли­ви. Мо­гат да се препо­ръ­чат до­зи от 250 до 500 мг/дне­в­но.

Си­ме­ти­дин-пре­дим­но се ме­та­бо­ли- зи­ра, но и се фил­т­ри­ра през гло­меру­ли­те. При бол­ни с бъ­б­ре­ч­на не­доста­тъ­ч­ност, ко­и­то са по­лу­ча­ва­ли нормал­ни до­зи, са на­б­лю­да­ва­ни съ­с­то­я­ния на обър­к­ва­не. При на­пре­д­на­ла бъ­б­ре­ч­на не­до­с­та­тъ­ч­ност се пре­по­ръ­ч­ва дне­в­на до­за 200 мг.

Бе­но­з­ди­а­зе­пи­ни­те (Диазепам и про­из­во­д­ни)-мо­гат да се до­зи­рат нормал­но при ог­ра­ни­че­на бъ­б­ре­ч­на функция. Евен­ту­ал­на акумулация на субстан­ци­я­та или на не­й­ни­те ме­та­бо­ли­ти ле­с­но се от­к­ри­ва кли­ни­че­с­ки.

Три ци­к­ли­ч­ни­те ан­ти­де­п­ре­си­в­ни ме­ди­ка­мен­ти-ка­то ами­т­ри­п­ти­лин, де­з­ме­ти­ли­ми­п­ра­мин, ими­п­ра­мин, нортри­п­ти­лин не акумулират и тря­б­ва да се до­зи­рат нор­мал­но.

Съ­що­то се от­на­ся и за Халоперидол. При ог­ра­ни­че­на бъ­б­ре­ч­на фун­к­ция са на­б­лю­да­ва­ни ек­с­т­ра пи­рами­д­ни сим­п­то­ми, ко­га­то те­зи ве­ще­с­т­ва се да­ват по-про­дъл­жи­тел­но вре­ме и във ви­со­ки до­зи.

Ли­тий-от­де­ля се за­ба­ве­но при гло­ме­рул­на фил­т­ра­ция под 60 мг/мин и кре­а­ти­нин в пла­з­ма­та над 1.5 мг/дл. При бъ­б­ре­ч­на не­до­с­та­тъ­ч­ност ле­че­ние мо­же да се про­ве­де са­мо при кон­т­рол на ни­во­то на кръ­в­та.

Те­о­фи­лин и про­из­во­д­ни-ме­табо­ли­зи­рат, сле­до­ва­тел­но се до­зи­рат нор­мал­но.

Ту­бер­ку­ло­с­та­ти­ци­те-Изониазид и Рифампицин мо­гат да се до­зи­рат нор­ма- лно. Те се от­на­сят по хло­рам­фе­ни­коло­вия тип. Ни­во­то на Изониазид  зави­си от аце­ти­ли­ра­щия тип.

Це­ле­съ­о­б­ра­з­но е да се кон­т­ро­ли­ра съ­дър­жа­ни­е­то в пла­з­ма­та и про­фи­лакти­ч­но да се да­ва ви­та­мин В 6.

Етамбутол  тря­б­ва да се ре­дуци­ра по спе­ци­ал­на схе­ма. И в два­та то­ма на спра­во­ч­ни­ка къ­де­то е би­ло не­об­хо­ди­мо сме от­де­ли­ли до­с­та­тъ­ч­но вни­ма­ние вър­ху до­зи­ро­в­ка­та на ле­карства­та при ХБН.

ИН­ДИ­КА­ЦИИ ЗА МО­НИ­ТО­РИНГ НА ЛЕ­КАР­С­Т­ВА­ТА В ПЛА­З­МА­ТА

От практи­че­с­ка гле­д­на то­ч­ка пър­ви­ят въ­п­рос, кой­то тря­б­ва да си за­да­дем, е: кое да се из­мер­ва, то­тал­на­та пла­з­ме­на кон­цен­т­ра­ция или кон­цен­т­ра­ци­я­та на не­с­вър­за­на­та част от ме­ди­ка­мен­та ?

Аде­к­ва­т­ни дан­ни с пра­к­ти­че­с­ка на­соче­ност би­ха се по­лу­чи­ли от из­мерва­не­то на то­тал­на­та пла­з­ме­на кон­центра­ция, но за то­ва има ня­кои ог­рани­че­ния:

Пър­во-ко­га­то са упо­т­ре­бе­ни ня­кол­ко ле­кар­с­т­ва.

Вто­ро-при па­циен­ти със за­бо­ля­ва­ния,ко­и­то на­ру­ша­ват спо­со­б­но­ст­та на ле­кар­с­т­ва­та да се свързват с пла­з­ме­ни­те про­те­и­ни.

Тре­то-ле­кар­с­т­ва, ко­и­то се на­т­ру­п­ват из­би­рател­но в ери­т­ро­ци­ти­те (Пропранолол, Хлорталидон).

Мо­ни­то­рин­га на ле­кар­с­т­ва­та мо­же да се осъ­ще­с­ви по ня­кол­ко на­чи­на-пър­во чрез из­мер­ва­не кон­цен­т­ра­ци­я­та на ле­кар­с­т­во­то в пла­з­ма­та; вто­ро, чрез из­мер­ва­не на не­го­ви­те ме­та­бо­ли­ти в ури­на­та; тре­то-чрез из­мер­ва­не кон­цен­т­ра­ци­я­та ма ле­кар­с­т­во­то в слюн­ка­та. И съ­о­т­ве­т­но те­зи скъ­постру­ва­щи ме­то­ди са по­д­хо­дя­щи при:

1. Па­ци­ен­ти с бъ­б­ре­ч­ни или чер­нод-ро­б­ни за­бо­ля­ва­ния.

2. Свръх до­зи­ро­в­ка (слу­чай­на или уми­ш­ле­на).

3.  Оп­ла­к­ва­ния от стра­на на паци­ен­та за не­до­с­та­тъ­чен ефект от употре­ба­та на да­ден пре­па­рат.

4. Упо­т­ре­ба­та на оп­ре­де­ле­ни гру­пи ле­кар­с­т­ва при ня­кои кон­тин­ген­ти от па­ци­ен­ти: ан­ти­кон­вул­сан­ти, сър­де­ч­носъдо­ви ле­кар­с­т­ва, брон­хо­ди­ла­та­то­ри, л-ва въз­дей­с­т­ва­щи вър­ху ЦНС, ан­ти­би­о­ти­ци.

ЕФЕКТ НА ЗА­БО­ЛЯ­ВА­НЕ­ТО ВЪР­ХУ ЛЕ­КАРСТВЕ­НИЯ ОТ­ГО­ВОР

Ка­сае се за ефе­к­та на да­де­но за­бо­ля­ва­не вър­ху фар­ма­ко­ки­не­тика­та на ле­кар­с­т­ва­та.

Аб­сор­б­ция на ле­кар­с­т­ва­та при за­бо­ля­ва­не-на­ру­ше­ни­я­та в сто­ма­ш­ния мо­ти­ли­тет и/или аб­сор­б­ци­он­на площ, ка­к­то и на­ли­чи­е­то на ма­ла­б­сор­б­ция мо­гат да пре­ди­з­ви­кат про­мя­на в ус­во­я­ва­не­то и/или ме­та­бо­ли­зи­ра­не­то в сто­ма­ха или чре­в­на­та сте­на (Леводопа, Етинолестрадиол) на пер орал­но при­ема­ни­те пре­па­ра­ти (на­ма­ля­не или уве­ли­ча­ва­не на аб­сор­б­ци­я­та-по­ви­ше­на то­к­си­ч­ност !, за­ба­вя­не по­с­ти­га­не­то на пи­ко­ви пла­з­ме­ни кон­цен­т­ра­ции).

Ди­с­т­ри­бу­ция на ле­кар­с­т­ва­та при за­бо­ля­ва­не-ка­к­то из­тъ­к­на­х­ме по-го­ре ди­с­т­ри­бу­ци­я­та на ле­кар­с­т­ва­та до техни­те де­па, ме­с­та за дей­с­т­вие, ме­табо­ли­за­ция и ес­к­ре­ция за­ви­си от фи­зико­хи­ми­ч­ни­те им ха­ра­к­те­ри­с­ти­ки, а съ­що та­ка и от съ­с­то­я­ни­е­то на ре­гиона­л­но­то кръ­во­о­б­ръ­ще­ние.

На­ма­ле­ни­е­то на кръ­в­ния ток при сърде­ч­на не­до­с­та­тъ­ч­ност во­ди до про­мя­на в аб­сор­б­ци­я­та на мно­го ле­кар­с­т­ва, про-мя­на­та на рН на пла­з­ма­та съ­що из­ме­ня дей­с­т­ви­е­то на оп­ре­де­ле­ни пре­па­ра­ти (напр. при рН под 7.2 ин­су­ли­нът е не­а­к­ти­вен).

Хи­по или хи­пер­п­ро­те­и­не­ми­и­те во­дят до про­мя­на в ки­не­ти­ка­та на ле­кар­с­т­ва­та с из­ра­зен афи­ни­тет към пла­з­ме­ни­те бел­тъ­ци.

Про­мя­на­та на ки­не­ти­ка­та при хи­поп-ро­те­и­не­мии за­ся­га гла­в­но ле­кар­с­т­ва­та ки­се­ли­ни и не про­ме­ня ки­не­ти­ка­та на ле­кар­с­т­ва­та ос­но­ви.

Ле­кар­с­т­вен ме­та­бо­ли­зъм при за­бо-ля­ва­не-про­мя­на­та в кръ­в­ния ток и/или на­ли­чи­е­то на па­рен­хим­ни за­бо­ля­ва­ния на ор­га­ни­те ме­та­бо­ли­зи­ра­щи ле­карства­та за­ся­га ме­та­бо­ли­з­ма на пре­па­рати­те, и по­не­же чер­ни­ят дроб е гла­в­но мя­с­то къ­де­то се осъ­ще­с­т­вя­ва ле­карстве­ния ме­та­бо­ли­зъм та­б­ли­ца­та по­ка­з­ва ня­кои че­с­то упо­т­ре­бя­ва­ни гру­пи ле­карства, ко­и­то имат ви­сок чер­но­д­ро­бен кли­рънс.

Ле­кар­с­т­ве­на ек­с­к­ре­ция при за­бо­ля­ване: ос­но­в­но ще раз­г­ле­да­ме на­руше­ни­я­та в ек­с­к­ре­ци­я­та при бъ­б­ре­ч­на не­до­с­та­тъ­ч­ност, в ас­пект раз­ли­чен от по-го­ре из­ло­же­ния, за­що­то вси­ч­ки ле­кар­с­т­ва (или те­х­ни­те ме­та­бо­ли­ти) се ек­с­к­ре­ти­рат през бъ­б­ре­ци­те, чрез гломе­рул­на фил­т­ра­ция (в раз­ли­ч­на сте­пен), ак­ти­в­на ту­бул­на се­к­ре­ция, ка­то ня­кои се реаб­сор­би­ра­т ­ча­с­ти­ч­но.

Ек­с­к­ре­ци­я­та на ле­кар­с­т­ва­та през ту­бу­ли­те се о­съ­ще­с­т­вя­ва по па­си­вен  и ак­ти­вен  път

Ак­ти­в­на­та про­к­си­мал­на ре­нал­на ту­бул­на екскреция се из­вър­ш­ва по два пъ­тя. По пър­ви­ят се ели­ми­ни­рат ле­карства­та ки­се­ли­ни и/или те­х­ни­те ме­табо­ли­ти. По вто­ри­ят се ели­ми­ни­рат ле­кар­с­т­ва­та ос­но­ви и/или те­х­ни­те ме­та­бо­ли­ти.

Па­си­в­на­та ди­фу­зия  на ли­пид раз­т­вори­ми­те  ле­кар­с­т­ва се осъ­ще­с­т­вя­ва през ту­бул­ни­те епи­тел­ни кле­т­ки, в по­со­ка на кон­цен­т­ра­ци­он­ния гра­ди­ент, но те съ­що мо­гат да бъ­дат об­ра­т­но ре аб­сор­би­ра­ни при на­ма­ля­не на пла­з­ме­на­та им кон­цен­т­ра­ция.

Во­д­нора­т­во­ри­ми­те  ле­кар­с­т­ва преми­на­ват през ме­ж­ду­к­ле­тъ­ч­ни­те прост­ран­с­т­ва на ту­бул­ни­те кле­т­ки в по-го­ля­ма сте­пен от­кол­ко­то през са­ми­те ту­бул­ни кле­т­ки. Ле­кар­с­т­ва­та сла­би ки­се­ли­ни или ос­но­ви съ­ще­с­т­ву­ват в ури­на­та в йо­ни­зи­ран или не йо­ни­зи­ран вид, ка­то съ­о­т­но­ше­ни­е­то ме­ж­ду два­та ви­да за­ви­си от рК на пре­па­ра­та и рН на ури­на­та.

При хро­ни­ч­на­та бъ­б­ре­ч­на не­доста­тъ­ч­ност ни­во­то на гло­ме­рул­на­та филтра­ция и ту­бул­на фун­к­ция на­ма­лят про­по­р­ци­о­нал­но или не­про­по­р­ци­о­нал­но, ко­е­то има своя пра­к­ти­че­с­ки ас­пект.

Ре­нал­на­та фун­к­ция мо­же да бъ­де за­се­г­на­та не са­мо при за­бо­ля­ва­не, но и с на­пре­д­ва­не­то на въз­ра­ст­та. Ако да­ден пре­па­рат се ме­та­бо­ли­з­ра в 100% до фар­ма­ко­ло­ги­ч­но не­а­к­ти­в­ни ме­та­бо­ли­ти, то не­го­ва­та до­за не е не­об­хо­ди­мо да бъ­де ре­ду­ци­ра­на при на­ли­чие на на­мален кре­а­ти­ни­нов кли­рънс.

Най-по­д­хо­дя­що по­ве­де­ние при паци­ен­ти с ХБН би би­ло да не се назна­ча­ват ле­кар­с­т­ва без ос­но­ва­тел­на при­чи­на. Ако ле­че­ни­е­то е не­об­хо­ди­мо, то до­б­ре би би­ло да си от­го­во­ри­те на ня­кол­ко въ­п­ро­са:

1.Тря­б­ва ли да бъ­де на­ма­ле­на до­за­та при на­ли­чие на сни­же­ни стой­но­с­ти на кре­а­ти­ни­но­ви­ят кли­рънс? Мно­го ле­кар-ства мо­гат да бъ­дат да­ва­ни в непро­ме­не­ни до­зи до­ка­то кли­рън­са не е спа­д­нал под 50 ml/min. В два­та то­ма на спра­во­ч­ни­ка ще от­к­ри­е­те по до­б­ра ин­фор­ма­ция за до­зи­ро­в­ка­та на пре­пара­ти­те при ХБН.

2.Ще мо­же ли ле­кар­с­т­во­то да бъ­де до­с­та­ве­но до же­ла­но­то мя­с­то на дей­с­т­вие? Или с дру­ги ду­ми ка­за­но има ли сми­съл да бъ­де пре­д­пи­с­ван ури­на­рен ан­ти­се­п­тик при на­ли­чие на оли­го- или ану­рия.

3.На­ру­шен ли е ме­та­бо­ли­з­ма на ле­кар­с­т­во­то, ко­е­то ще се упо­т­ре­бя­ва при уре­мия? Бъ­б­ре­кът уча­с­т­ва в ме­та­бо­ли­з­ма на вит. Д, ня­кои опи­а­ти (мор­фин, ко­де­ин и хи­д­ро­ко­де­ин).

4.Ще по­в­ли­яе ли из­по­л­з­ва­но­то ле­карство до­пъл­ни­тел­но вър­ху кре­а­ни­ни­нови­ят кли­рънс? Cefoxidin уве­ли­ча­ва стой­но­с­ти­те на кре­а­ти­ни­на в пла­з­ма­та, но не по­в­ли­я­ва вър­ху бъ­б­ре­ч­на­та функция. Котримоксазол, Симетидин и Триметоприм мо­гат да на­ма­лят кре­а­ти­ни­но­вия кли­рънс без да по­в­ли­я­ят вър­ху стой­но­с­ти­те на гло­ме­рул­на­та фил­т­ра­ция.

5.Не­об­хо­ди­мо ли е бър­зо по­с­ти­га­не на те­ра­пе­в­ти­чен ре­зул­тат?

6.Ка­к­ва е зо­на­та на бе­зо­па­с­ност ме­ж­ду те­ра­пе­в­ти­ч­ни­те кон­цен­т­ра­ции и то­к­си­ч­ни­те?

7.Има ли упо­т­ре­бя­ва­но­то ле­кар­с­т­во не­ф­ро­то­к­си­чен по­тен­ци­ал?

Две гру­пи уре­ми­ч­ни па­ци­ен­ти създа­ват до­пъл­ни­тел­ни про­б­ле­ми: пър­ва­та е та­зи при ко­и­то на­ма­ле­ни­е­то на рена­л­на­та фун­к­ция на­с­тъ­п­ва бър­зо (тук не се ви­зи­рат слу­ча­и­те на ОБН, а по-ско­ро бър­зо про­г­ре­си­ра­щи­те слу­чаи на ХБН), и вто­ра­та-те­зи, при ко­и­то стой­но­с­ти­те на пла­з­ме­ни­ят кре­а­ти­нин изо­с­та­ват в сра­в­не­ние с раз­ви­ти­е­то упа­дъ­ка на гломе­рул­на­та фил­т­ра­ция (ви­зи­ра­ни­те по-го­ре па­ци­ен­ти с ди­с­ко­ре­ла­ция ме­ж­ду на­ру­ше­ние на гло­ме­рул­на фил­т­ра­ция и ту­бул­на се­к­ре­ция).

Мно­го ви­до­ве мо­но­г­ра­ми са създа­ва­ни за из­чи­с­ля­ва­не до­за­та на ле­карства­та при ХБН, но вси­ч­ки те са на­мери­ли мно­го ог­ра­ни­че­но при­ло­же­ние в пра­к­ти­ка­та.

        ЛЕ­КАР­С­Т­ВЕ­НИ ВЗА­И­МО­ДЕЙ­С­Т­ВИЯ

Те мо­гат да бъ­дат на фар­ма­ко­ки­не­ти­ч­но и/или фар­ма­ко­ди­на­ми­ч­но ни­во с по­ложи­тел­ни или от­ри­ца­тел­ни по­с­ле­ди­ци за те­ра­пи­я­та (си­нер­ги­зъм, ан­та­го­ни­зъм или по­тен­ци­и­ра­не). В том I и в том II сме от­де­ли­ли до­с­та­тъ­ч­но мя­с­то в опи­сани­е­то на ле­кар­с­т­ве­ни­те вза­и­мо­дей­с­т­вия от пра­к­ти­че­с­ка гле­д­на то­ч­ка.

        СТРА­НИ­Ч­НИ ЕФЕ­К­ТИ НА ЛЕ­КАР­С­Т­ВЕНИ­ТЕ СРЕ­Д­С­Т­ВА

Тря­б­ва да се знае, че дан­ни­те, ко­и­то се пре­до­с­та­вят за че­с­то­та­та на на­с­тъ­п­ва­не­то на стра­ни­ч­ни ре­а­к­ции при да­де­но ле­кар­с­т­во, тря­б­ва да се при­е­мат мно­го кри­ти­ч­но, за­що­то ре­зул­та­ти­те за­ви­сят от ме­то­да на из­с­ле­д­ва­не.

Тук из­г­ра­де­на­та ре­пу­та­ция на фир-ми­те про­из­во­ди­тел­ки би би­ла ва­жен ори­ен­тир за сте­пен­та на до­ве­рие към по­д­на­ся­ни­те дан­ни.

Осо­бе­но склон­ни към ма­ни­пу­ла­ции са фир­ми­те про­из­ве­ж­да­щи ге­не­ри­ч­ни ле­кар- стве­ни сре­д­с­т­ва. Въ­ве­ж­да­не­то на един­ни стан­дар­ти за про­из­во­д­с­т­во, ка­то на­при­мер ISO 9 000  е  ед­но от ре­ше­нията на то­зи про­б­лем.

Съ­ще­с­т­ву­ват фар­ма­ко­ло­ги­ч­ни за­води, ко­и­то ко­пи­рат не­ле­гал­но про­дукци­я­та на во­де­щи фар­ма­ко­ло­ги­ч­ни компа­нии за пре­па­ра­ти­те, на ко­и­то са раз­ра­бо­те­ни ве­че ана­ло­зи. Ин­те­ре­сен е фа­к­тът, че ка­че­с­т­во­то на ня­кои ду­б­лика­ти е мно­го до­б­ро.

Об­що ка­за­но че­с­то­та­та на на­с­тъпва­щи­те стра­ни­ч­ни ре­а­к­ции за ме­ди­камен­ти­те пре­ми­на­ли ре­ги­с­т­ра­ция за ру­тин­на упо­т­ре­ба в да­де­на стра­на се дви­жат от 1 до 30 % от упо­т­ре­бя­ва­щи­те ги па­ци­ен­ти.

Ня­ма за­ви­си­мост ме­ж­ду ре­пу­та­цията на фир­ма­та про­из­во­ди­тел и че­с­тота­та на на­с­тъ­п­ва­не на стра­ни­ч­ни ре­акции.

Про­б­ле­мът с ин­фор­ма­ци­я­та за стра-ни­ч­ни­те дей­с­т­вия е ети­чен и кол­ко­то по-по­ч­те­на е да­де­на фир­ма, тол­ко­ва по-го­ля­ма ин­фор­ма­ция за стра­ни­ч­ни­те ефе­к­ти на про­из­ве­ж­да­ни­те от нея ле­карства пре­до­с­та­вя.

Ня­кол­ко фа­к­то­ра тря­б­ва да се имат пре­д­вид при об­съ­ж­да­не­то на въ­п­ро­са за стра­ни­ч­ни­те ре­а­к­ции на ле­кар­с­т­ве­ни­те сре­д­с­т­ва:

Въз­раст-стра­ни­ч­ни­те ре­а­к­ции се сре­щат по-че­с­то при мно­го мла­ди или при въз­ра­с­т­ни па­ци­ен­ти.

Пол-же­ни­те по­лу­ча­ват два пъ­ти по-че­с­то стра­ни­ч­ни ре­а­к­ции  от мъ­же­те.

Пре­д­ше­с­т­ва­щи ин­ци­ден­ти-па­ци­ен­ти ве­д­нъж раз­ви­ли стра­ни­ч­на ре­а­к­ция от упо­т­ре­ба­та на да­ден ме­ди­ка­мент са мно­го по-склон­ни да раз­ви­ят но­ви стра­ни­ч­ни ре­а­к­ции при упо­т­ре­ба­та на дру­ги ле­кар­с­т­ва (ве­ро­я­т­но­ст­та се пови­ша­ва с око­ло 25%).

Пър­во­на­чал­на­та до­за-то­зи фа­к­тор е ин­ди­ви­ду­а­лен, ка­к­то за все­ки па­циент, та­ка и за вся­ко ле­кар­с­т­во.

Ком­би­ни­ра­на упо­т­ре­ба на ле­кар­с­т­ва: кол­ко­то по­ве­че ле­кар­с­т­ва се употре­бя­ват, тол­ко­ва по-го­ля­ма е ве­ро­я­тно­ст­та от на­с­тъ­п­ва­не на стра­ни­ч­ни­те ре­а­к­ции.

Най-об­що мо­же да се ка­же, че склон­но­ст­та към по­липра­г­ма­зия е об­ра­т­но­п­ро­пор­ци­о­нал­на на по­з­на­ни­я­та за дей­с­т­ви­е­то на ле­кар­с­т­ве­ни­те сре­д­с­т­ва.

В края на 20-ти век мо­дер­на­та фар­ма­ко­ло­ги­ч­на ин­ду­с­т­рия е раз­ра­бо­ти­ла до­с­та­тъ­ч­но ефи­ка­с­ни ле­кар­с­т­ва, ко­и­то ре­ду­ци­рат вре­ме­то, през ко­е­то би­ха се по­л­з­ва­ли ня­кол­ко ме­ди­ка­мен­та ед­новре­мен­но, то­га­ва ко­га­то то­ва е нало­жи­тел­но.

ФАРМАКОТЕРАПИЯ В ПЕРИОД НА БРЕМЕННОСТ И ЛАКТАЦИЯ

Между 44 и 92% от жените употребяват поне 1 лекарс­тво по време на бременност или лактация.

        Диагноза на бременността

Бременността трябва да бъде потвър­дена от наличие на човешки хорион  го­надотропин /HCG/. Най-често се използ­ват уринни имунологични тестове, които диагностицират концентрации на HCG 20 до 40 mIU/mL, които се наблюдават обик­новено 1-2 седмици след концепцията. Изследвания като ELISA и RIA установя­ват плазмени концентрации на HCG по-ниски от 5 mIU/mL, които се наблюдават след 5-6 дни от имплантацията, което може да се използва за диагностициране на подозирана ектопична бременност, която не продуцира достатъчни нива HCG, които да могат да се установят с уринни тестове.

        Физиологични промени по време на бременността

Увеличава се общото количество те­лесна вода с около 8 литра.

Увеличава се общия кръвен обем с около 30-40%. Целуларните компоненти се увеличават с около 20%, а флуидната част с около 40-50%. През втория и тре­тия семестър екстравазалния обем също се увеличава. Тези промени намалят плазмената концентрация на някои лекар­ства.

Серумните протеини са около 1-1.5 грама по-ниски по време на бременност­та, албумин/глобулиновото съотношение спада с около 50%. Увеличава  се свърз­ващата способност на плазмените про­теини, което е съпроводено с повишаване плазмените нива на триглицеридите, хо­лестерол и фосфолипиди.

Реналния кръвен поток се увеличва с около 30%, гломерулната филтрация се увеличава с около 50%.

Плазмените нива на урея, креатинин и пикочна киселина намалят.

Сърдечното изтласкване се увелича­ва с около 32%. Черния дроб не се уголе­мява; няма сигнификантно повишаване на хепаталния кръвен поток.

Увеличава се общото телесно тегло и количеството на подкожна мазнина.

Намаля се тонуса и мотилитета на гастроинтестиналния тракт, честа е кон­стипацията. Тези промени се дължат на релаксиращия ефект на прогестерон върху гладката мускулатура.

Повръщането по време на ранната бременност може да предизвика намаля­не абсорбцията на лекарствата, а нама­ления мотилитет на храносмилателната система да забави фекалната елимина­ция на някои лекарства.

Промени настъпват в респиратор­ната, скелетната и ендокринната систе­ма, но не е във възможностите на това кратко изложение да се спрем подробно на тях.

        Нормално протичане на бре­менността

Нормалния гестационен период е 267 дни от концепцията или 280 дни от първия ден на последния менструален период.

        Промени във фармакокине­тиката по време на бременност

Абсорбция-намаления тонус и моти­литет на храносмилателната система по време на бременност ще пролонгира па­сажното време на лекарството и ще до­веде до повишена абсорбция. Гаденето и повръщането, които се наблюдават обик­новено в първия триместър от бременнос­тта, могат ултимативно да доведат до ре­дукция в количеството медикамент налич­но за абсорбция.

 Дистрибуцията на лекарствата в бременната жена се повлиява от повече­то физиологични промени настъпващи в този период. Повишения плазмен обем има за последствие и повишен обем за разпределение, което води до пролонги­ран елиминационен полуживот на лекар­ството. Намалението на албумино­вите нива е свързано с лимитиране броя на рецепторите или местата за свързва­не. Хормоните, които  имат висок афи­нитет на свързване с плазмените протеи­ни ще трябва да компетитират за ограни­чен брой налични места с другите лекарс­тва имащи подобен афинитет, което ще доведе до увеличена фракция на свобод­ното, несвързано лекарство в тялото. Нали­чието на 3-4 килограма повече под­кожна мазнина по време на бременност­та означава ,и че лекарствата в висока липоразтворимост ще останат по-дълго в тялото.

Биотрансформация-черния дроб е първичното място за метаболизиране на лекарствата, липсата на значима промя­на в чернодробния кръвен ток по време на бременността не води до повлияване на тази част от лекарствената кинетика.

Лекарствата чиито първичен път за елиминация от организма е реналния ще имат повишен клирънс по време на бремен­ността поради настъпилите гореописани промени в реналния кръвен поток и глумерулна филтрация.

        Плацентарен трансфер

Лекарствата, които преминават през плацентата трябва да преминат през syn­citiotrofoblast, стромата на интервилозно­то пространство и феталната капилярна стена. Тази физиологична бариера не е физическа преграда и по време на бре­менността широка гама от субстанции могат достигнат до фетуса.

Повечето лекарства преминават през бариерата чрез проста дифузия, но дви­жението се осъществява също чрез ак­тивен транспорт и пиноцитоза.

Различни фактори могат да повлияят трансплацентарния трансфер: липидораз­творимост /правопропорционална зависимост/, мо­лекулно тегло /лекарства с тегло 250-500 далтона преминават през плацентата лесно/, протеинното свързване също трябва да се има предвид.

Обобщено казано, лекарства ко­ито са с малко молекулно тегло, не се свързват с плазмените протеини, моно­йонизирани и липофилни имат висок трансплацентарен трансфер  могат да повлияят негативно върху развитието на фетуса.

        Ефект на лекарствата върху фетуса

Американската Асоциация за Храни и Лекарства /FDA/ е разработила лекарс­твена класификационна система целяща да даде указания относно избора на лекар­ство по време на бременността.

Най-съществения проблем е, че не всички фирми провеждат изследвания посветени на фармакокинетичните алте­рации по време на бременността, поради липсата на информация повечето лекарс­тва са поставени в категория С, която включва указания лекарството да се употребява само ако потенциалната полза за майката е по-голяма от възмо­жността да се увреди фетуса, от което следва извода, че лекарствата попаднали в тази категория не са безопасни и могат да увредят фетуса.

Лекарствата са разделени в 5 катего­рии: A, B, C, D и Х[2][2].

          Категория А

Контролираните изследвания при жени не показват риск от употребата на лекарството върху фетуса през първия триместър, и вероятност за фетални увреж­дания няма.

Категория В

Животинските репродуктивни изслед­вания не демонстрират фетален риск /няма извършени изследвания с това лекарство при бременни жени/ или изслед­ванията при животни показват на­личие на странични реакции /различни от намаляне на фертилността/, които не се потвърждават при контролирани изслед­вания при жени в първия триместър на бременността /не съществуват и рискове в по-късните триместри/.

Категория С

Изследванията при животни показват странични реакции върху фетуса /тератогенни, ембриогенни или други/ и не съществуват контролирани изследва­ния при жени или изследвания при жени и животни с дадения препарат не са извър­швани. Лекарството може да се употреби само ако потенциалната полза за майката и по- голяма от риска за уврежда­не на фетуса.

Категория D

Съществуват данни за риск от фетално увреждане след употреба на дадения препарат, но има състояния при които ползата от употребата може да надхвърли риска /живото застрашаващи състояния или сериозни заболявания на бременната където другите безопасни лекарства не могат да бъдат употребени или са неефективни/, което изрично трябва да бъде упоменато в листовката предназначена за пациентите съпътстваща препарата.

Категория Х

Изследванията при животните или човека показват данни за наличие на дефинитивен риск за фетуса  след употребата на дадения препарат, като риска от употребата му надвишава каквато и да е полза. Лекарството и противопоказано за употреба при бременни или потенциално бременни жени. Това обстоятелство трябва да бъде отбелязано в параграф “Противопоказания” на листовката предназначена за пациентите съпътстваща препарата.

Американската Асоциация за Храни и Лекарства изисква всички лекарства в САЩ след 1983 година да посочват в листовките придружаващи препарата и предназначени да дадат лекарствена  информация на пациентите да посочват и рисковата категория на препарата.

Лекарствената експозиция по време на концепцията или имплантацията може да убие фетуса и пациентката никога да не разбере, че е била бременна. Ако експозицията се осъществи 12-15 дни след концепцията когато клетките са още тотипотенциални /т.е. ако една се увреди другите поемат функцията й/ фетуса може да не се увреди. Първите 3 месеца на гестацията са критични за поява на малформации; емоционални и поведенчески дефекти се наблюдават при неподходяща лекарствена експозиция в последните месеци на бременността.

Ако по време на бременността се използват някакви лекарства трябва да се приложи минималната ефективна доза за възможно най-кратко време.

Тератоген е всяка субстанция, агент или процес способни да причинят анормално развитие на плода /Sever & Mortensen 1996/.

Класическия тератогенен период е между 31 и 71 ден считано от първия ден на последната менструация.

Факторите, които взаимодействат с тератогенността включват: генотипа на майката и плода, ембрионичния стадий на експозиция, приложената доза, веда на препарата, едновременната употреба на други лекарства и фактори на околната среда.

Тератогенността може да причини: спонтанен аборт, конгенитални абнормалии, ментални промени, канцерогенеза и мунагенеза.

Някои от известните или подозирани тератогени са изброени по-долу:

Ø       АСЕ инхибитори

Ø       Акутан

Ø       Алкохол

Ø       Аминоптерин

Ø       Аминоглюкозиди

Ø       Антидепресанти

Ø       Бусулфан

Ø       Карбамазепин

Ø       Хлорамбуцил

Ø       Хлорамфеникол

Ø       Хлордиазепокзид

Ø       Хлорпропамид

Ø       Кломифен

Ø       Кломипрамин

Ø       Кокаин

Ø       Кортизон

Ø       Кумарини

Ø       Циклофосфамид

Ø       Цитарбон

Ø       Даназол

Ø       Декстроамфетамин

Ø       Диазепам

Ø       Диетистилбестрол

Ø       Дисулфирам

Ø       Естрогени

Ø       Етретинат

Ø       Халоперидол

Ø       Хидрофлуметиазид

Ø       Изотретиноин

Ø       Литий

Ø       Метимазол

Ø       Метотрексат

Ø       Пенициламин

Ø       Фенциклидин

Ø       Радиоактивни изотопи

Ø       Прогестини

Ø       Тетрациклин

Ø       Талидомид

Ø       Тиогуанин

Ø       Триметадион

Ø       Живи ваксини

Ø       Валпороева киселина

Ø       Варфарин

Специфични лекарства

Бензодиазепини: употребата на този клас препарати е асоциирана с развитие на конгенитални абнормалии /при употреба през първия триместър/, “floppy infant syndrome”, неонатална ЦНС депресия /при употреба в последния триместър/.

Литий: експозицията на ембриона към литий през първия триместър от бременността е свързана с повишен риск от развитие на абнормалии 75% от които са кардиоваскуларни /Epstein аномалии/; ако лития е приеман през късната бременност вероятността от манифестация на неонатална токсичност /цианоза, хипотония, брадикардия и ЕКГ абнормалии/ е голяма.

Секс хормони: употребата на прогестини и андрогени се асоцииран с маскулинизация на женския фетус. Прогестините особено тези използвани в оралните контрацептиви могат да бъдат причина за развитието на VECERL синдром, който се характеризира с вертебрални, анални, кардиоваскуларни, езофагиални, ренални и либмични дефекти. Възможно е прогестиновата експозиция да предизвика абнормално развитие на половите органи.

Прогестините използвани за лечение на хабитуален аборт не повлияват фетуса.

Изотретиноин е изоизомер на витамин А с мощна тератогенна активност. Преди употребата ме жените трябва да имат негативен тест за бременност и в курса на лечение с препарата трябва да се използват комбинирано поне 2 сигурни метода на контрацепция. Главните малформации включват краниофациални, ЦНС и кардиачни дефекти.

Всички антинеопластични препарати с изключение на Циклоспорин А имат тератогенен потенциал. Най-висока честота на малформации се съобщава при експозиция през първия триместър.

        Заболявания индуцирани от бременността

Гадене и повръщане

Половината от всички бременни жени страдат от гадене и повръщане през първия триместър на бременността. В етиологията им трябва да се обсъждат високите нива на циркулиращи хормони свързани с бременността, емоционални и диетарни фактори.

Hyperemesis gravidarum /тежкостепенно гадене и повръщане/, което не се повлиява от стандартните мерки може да доведе до дехидратация и малнутриция, потенциално живото застрашаващо е и изисква незабавна терапия включваща парентерално хранене /понякога тотална/ и антиеметици.

 В диетарните нефармакологични мерки насочени да купират лекостепенните симптоми се включва и малко студена бира сутрин на гладно.

Като препарат от първа линия за амбулаторно лечение може да се използва витамин В6 /50 мг 2-4 пъти дневно/.

Други препарати с които безопасно може да се купират гаденето и повръщането са: Doxylamin / орално 12.5 до 25 мг. 4-6 часа/,Cyclizin /орално или мускулно 50 мг;  МДД е 200 мг/ и Dimenhydrinat /орално 50-100 мг. през 4-6 часа; парентерално, като мускулна или венозна инжекция 50 мг., като инжекциите могат да се повтарят през 6 часа, при венозното приложениe разтворител на 50 мг. е 10 мл. физиологичен серум; ректални суппозитории по една от 50 или 100 мг. през 4-6 часа/-и трите препарата спадат към FDA категория В.

Стомашни проблеми

Най-често се наблюдават във втората половина от бременността и са в резултат на релаксация на кардиачния сфинктер, намалена перисталтика и мотилитет, които често предизвикват рефлукс езофагит.

Препоръчва се по-често хранене, малки хранителни порции, отказ от прием на храна и други течности освен вода 3 часа преди лягане и спане на висока възглавница.

FDA не е дала класификация на антиацидите, но има консенсус, че са общо взето безопасни Трябва да се има предвид следното:

Алуминиевия хидроксид може да доведе до поява на малформации ако се приема в първия триместър на бременността, но е безопасен за прием по-късно.

Калциевия карбонат е безопасен за прием през първия триместър, но може да увеличи риска от развитие на фетална хипомагнезия в средната и късна фаза от бременността.

Не е известно дали магнезиевите съединения са безопасни за прием през първия триместър на бременността, а приложението им по-късно може да повиши риска от развитие на фетална хипомагнезия.

Употребата на натриев бикарбонат е забранена по време на бременността, защото бременността предразполага към задръжка на  натрий и екцесивния му прием може да има за последствие развитие на отоци.

Сукралфат се абсорбира слабо в храносмилателната система и е подходящо лечение на стомашните проблеми по време на бременност.

Употребата на Н2 блокери трябва да става по изключение след внимателна преценка на конкретния случай.

Констипация

Това е общ проблем за всички бременни, приема на желязо и витамини също спомага за появата й, което не е аргумент срещу употребата им в този период; разрастването на утеруса също е механична бариера за правилното изпразване на червата.

Бременните трябва да бъдат съветвани да приемат високо целулозни храни повече течности. Редовните не продължителни  разходки подпомагат общия мотилитет на храносмилателната система. 

Сърфактантните лаксативи са лекарства на избор, ако лекуващия лекар се спре на фибри съдържащите лаксативи трябва да бъде даден съвет на бременната да ги приема с много течности.

Използването на минерални масла за лаксативи по време на бременността трябва да се избягва.

Коагулационни разстройства

Около 30% от ембрионите на бременните, при които се налага използването на орални антикоагуланти са увредени.

Терагогенния риск е най-голям по време на първия триместър, на офтлмологичните абнормалии и менталнатите дефекти са асоциирани с употребата на кумаринови антикоагуланти във втория и третия семестър.

Фетални хеморагии могат да настъпят ако в деня на раждането майката е приемала орален антикоагулант.

Антикоагулантът на избор през време на бременността е субкутанния хепарин, чиито ефект бързо може да бъде неутрализиран от приложението на протамин сулфат.

Конверсията от орални антикоагуланти към подкожно приложени Хепарин трябва да бъде извършена още преди концепцията.

Хипертония

Бременност индуцираната хипертония може да бъде сериозно и живот застрашаваща компликация.

Гестационната хипертония се диагностицира когато кръвното надвишава 90/140 mm Hg при липса на протеинурия или патологични отоци.

Лекоспененна прееклампсия е хипертония придружена с протеинурия /> 300 mg/24h/ установена в две последователни проби взети през 6 часов интервал и/или патологичен оток.

Прееклампсията е тежкостепенна когато протеинурията надвишава 4 g/24h, кръвното налягане е 110/160 mm Hg с или без тежкостепенно главоболие, промени в зрението или епигастрални болки.

Еклампсията е развитие на тонично-клонични гърчове при пациенти с бременност индуцирана хипертония.

Бременност агравираната хипертония се диагностицира при пациенти с предшестваща есенциална хипертония, които показват повишение на кръвното налягане с поне 15 mm Hg на диастоличното или 30 mm Hg на систоличното кръвно налягане след 24-тата гестационна седмица.

Около 95% от пациентките с диагностицирана прееклампсия са primiparas, особено тези които са много млади или които са в края на репродуктивната си възраст. Други фактори са: есенцилна хипертония, диабет и мултиплена бременност.

Профилактиката на прееклампсията/еклампсията с ниски дози аспирин се препоръчва при пациентки с висок риск от развитие на заболяването. Препоръчителната доза е 60 мг аспирин дневно, началото на профилактиката обикновено и между 24-28-ма седмица от бременността и продължава до раждането. Нискодозовата профилактика с аспирин не трябва да се прилага при наличие на съществуваща еклампсия/прееклемпсия.

 Пациентки със съществуваща прееклампсия трябва да бъдат на легло; обилната диуреза обикновено започва 36-48 часа след  регресията на симптомите. Пациентките, които са си в къщи трябва да бъдат инструктирани да си измерват ежедневно протеинурията и два пъти дневно кръвното налягане. Тези от тях които не могат да извършат това е необходимо да бъдат хоспитализирани.

Пациентките с тежкостепенна еклампсия трябва да бъдат хоспитализирани; първоначалното лечение е парентералното приложение на магнезиев сулфат /IM или IV/, трябва да се обсъди и план за раждането. Ако и избрано венозното приложение на магнезиев сулфат началната доза е 4 грама последвана от инфузия на 1 -3 грама за 1 час. Друга схема препоръчва венозното приложение на 4 грама магнезиев сулфат плюс  10 грама мускулно /по 5 грама във всеки глутеус/, последвано от мускулното приложение на 5 грама през 4 часа. Големия обем на мусуклно инжектираното количество е болезнено, необходимо е да се добави лидокаин.

Пациентките приемащи магнезий трябва да се мониторират за признаци на магнезиева токсичност. Оптималната серумна концентрация за предотвратяване на конвулсиите е 4-7 mEq/L. Рефлексите трябва да се проверяват през 30 минути. Уринното отделяне трябва да е над 25 мл/час, а респирацията над 10/минута. Венозното приложението на 10 мл 10% калциев глюконат обикновено реверзира лекостепенната магнезиева токсичност. Магнезиевите нива трябва да бъдат мониторирани и при новородени, чиито майки са лекувани магнезий преди раждането.

Систолично налягане над 160-180 mm Hg и систолно над 110 mm Hg трябва да се купират веднага с венозно приложение на антихипертензиви, за да се предпази родилката от церебрална хеморагия. Парентералното приложение на Хидралазин често предизвиква рефлекторна тахикардия, палпитации, зачервяване и главоболие. Страничните сърдечно съдови  реакции могат да се купират с приложението на ниски дози Пропранолол, който НЕ трябва да се използва за лечение на хипертония при бременни.

Лабеталол е алтернатива на Хидралазин, има по-бърз начален ефект и по-ниска честота на сърдечно съдови странични реакции, но в някои случаи Хидралазин и по-ефикасен.

Не трябва да се използват Диазоксид, Нитропрусид или диуретици.

Блокерите на калциевите канали могат да се използват за лечение на остри хипертензивни епизоди.

Обобщено казано отговорът към всяка терапия може да е частичен и непрогнозируем.

Анемии

Желязо дефицитната анемия е най-честия вид анемия която се наблюдава по време на бременността.

Хемоглобиновите нива нормално спадат по време на бременността поради увеличения кръвен обем.

За желязодефицитна анемия по време на бременността можем да говорим ако хемоглобина спадне под 100 или хематокрита е под 30%, диагностични показатели разбира се са и намаленото серумно желязо и увеличения желязо свързващ капацитет.

Всички бременни жени трябва да приемат около 30-60 мг желязо дневно.

        Хронични заболявания и бременност

Захарен диабет

Вероятността от развитие на конгенитални абнормалии при диабетичките е 3-22% /в зависимост от степента на гликемичен контрол/ сравнено с 2% при останалата популация.

Важно е пациентката да е нормогликемична по време на концепцията и през първия триместър, защото най-голямата опасност от развитие на малформации асоциирани с лош гликемичен контрол е през първите 8 седмици.

Компликациите на фетуса износван от бременни диабетички са: фетална микрозомия, полихидрамнион, малформации и дисстрес респираторен синдром.

По време на бременността диабетичките имат повишена склонност за развитие на хипогликемия и кетоацидоза.

За контрол на гликемията трябва да се измерват стойностите на плазмената глюкоза, а не уринни тестове.

НЕ ВАДЕТЕ ЗАКЛЮЧЕНИЯ ЗА СТЕПЕНТА НА ГЛИКЕМИЧНИЯ КОНТРОЛ ОТ ИЗПОЛЗВАНЕ НА СУТРЕШЕН ПРЕДПРАНДИАЛЕН /на гладно/ ГЛЮКОЗЕН ТЕСТ.

Глюкозата трябва да се мониторира на гладно сутрин, 1 час след закуска и в късния следобед.

Някои лекари предпочитат изследване на глюкозата 1 час след храна веднъж седмично.

Изследването на глюколизирания хемоглобин веднъж през всеки триместър позволява най-добро проследяване динамиката на плазмената глюкоза.

Бременните диабетички изискват диета, която да им осигурява 35 kcal/kg идеално телесно тегло дневно или около 2000-2200 калории.

Най-добър контрол върху гликемията се постига с приложението на NPH и ленте инсулин комбиниран с обикновен, приложени субкутанно; 2/3 от дневния инсулин се прилага сутрин преди закуска и 1/3 след вечеря. Правилното дозиране включва съотношение  2:1 на NPH и обикновен инсулин в сутрешната инжекция и съотношение 1:1 вечер.

Около 70% от бременните имат повишени инсулинови нужди след 24-тата седмица и удвоени в края на бременността.

Оралните хипогликемици са противопоказани за употреба по време на бременността, поради тератогенния си потенциал, както и способността си да предизвикват неонатална хипогликемия. Употребата им трябва да се преустанови преди концепцията.

Глюкозени интолеранс по време на бременността /гестационен диабет/ се развива в около 2-3% от пациентките, обикновено във втората половина от бременността. Ако диетата не спомогне за постигане на глюкозен контрол, трябва да започне инсулинова терапия.

По време на раждането се налага приложението на венозна инфузия на 1 литър 5% Декстроза плюс 10 единици обикновен инсулин при вливането на всеки 100 мл/час. Друга схема е приложението на 50 грама глюкоза през 6 часа и субкутанно приложение на обикновен инсулин съобразно нуждите.

Веднага след премахването на плацентата инсулиновите нужди спадат драстично и често се наблюдава хипогликемичен шок в този период.

Приложението на инсулин по време на лактацията не създава проблеми за новороденото.

Тироидни заболявания

Прееклампсия, сърдечна недостатъч­ност и други здравни проблеми са по-чести при хипертироидните бременни.

Метимазол и Пропилтиоурецил са еднакво ефективни, последния препарат е предпочитан поради по-слабата си способност за трансплацентарен транс­фер. Дозировката трябва да поддържа пациентките в състояние на минимална хипертиреоидоза.

Хипотиреоидизма по време на бре­менността трябва да се лекува с използване на тироидни хормони. 

Хронична хипертония

          Хронична хипертония по време на бременността  се диагностицира ако пациентката по време на концепцията е била хипертонична или има анамнестични данни за хипертонични епизоди 20 седмици преди гестацията.

Около 1/3 от бременните хипертонички развиват прееклампсия, която настъпва по-рано и прогресира по-бързо в сравнение с останалите нормално бременни.

Обикновено кръвното намаля през втория триместър.

Най-често се касае се касае за леко да средно изразена хипертония.

Нефармакологичната терапия при лекостепенната хипертония включва почивка на легло в продължение на 1 час следобяд и вечерен сън в продължение на 10 часа всяка вечер.

Пациентките, които не се повлияват значително могат да бъдат лекувани с метилдопа, която е ефективна и е безопасна в периода на бременността.

Лекарства от втора линия са Пропранолол и Хидралазин-употребата на Пропаранолол е съпроводена със забавно интраутеринно развитие, брадикардия, неонатален респираторен дисстрес синдром и хипогликемия. Оралния Хидралазид е по-малко ефективен от Пропранолол.

Не трябва да се употребяват диуретици за лечение на хипертония в този период поради вероятността от развитие на електролитни дисбаланси и намаление на глюкозния толеранс при майката.

Епилепсия

Около 40-50% от епилептичките имат екзацербация на заболяването, и 5-10% имат подобрение по време на бременността.

Пациентките с епилепсия, независимо от това дали са медикирани или не по-често раждат деца с конгенитални абнормалии или ментални проблеми.

Пациентки с рекурент епилепсия, които приеман антиконвулсанти трябва да са информирани, че вероятността да имат нормално дете е 90%, но риска от развитие на конгенитални абнормалии е двойно по-голям отколкото при другите бременни.

Препоръчва се използването на монотерапия по време на бременността, но ако лечението е неуспешно трябва да се добави втори антиконвулсант, като дозата на първия се намаля постепенно и неговото приложение се преустановява в продължение на 7 дни, ако и терапията с втория препарат е неуспешна се включва трети, а с втория се постъпва както с първия, ако пак има терапевтичен неуспех трябва да се премине към едновременното използване на два антиконвулсанта.

По време на бременността серумната концентрация на повечето антиконвулсанти е намалена, но честотата на гърчовете не се повишава, защото свободната концентрация на лекарството не е правопропорционално на общата концентрация

По време на бременността са налага мониторинг на плазмените стойности на използвания антиконвулсант 2 пъти месечно и дозата се определя съобразно намерените стойности, честотата на гърчовете и наблюдаваните странични ефекти.

При използване на Фенитоин най-често се наблюдава развитие на тетратогенност,  коагулопатия и витаминен дефицит, но не се наблюдава ЦНС депресия при новороденото.

Около 10% от фетусите изложени на фенитоинова експозиция развиват пълната проява на "фетален хидантоинов синдром", включващ краниофациални абнормалии, нарушения в растежа, лимбални дефекти, сърдечни лезии, хернии, дистална дигитална и нокътна хипоплазия; около 30% от тези новородени имат някакво бъдеще.

Фенитоин е по-тератогенен от Фенобарбитал.

Голям брой от новородените, които са били експозирани към антиконвулсант развиват тежко степенна коагулопатия в първите 24 часа от раждането, поради инхибиране синтезата на витамин К зависимите коагулационни фактори, поради което на всички новородени в този случай трябва да бъде приложен 2 мг витамин К1 мусуклно веднага след раждането. Добра идея е използването на витамин К през последните 3 седмици на бременността от родилки които са употребявали антиконвулсанти. Удачно е употребата и на фолиева киселина с цел профилактика на мегалобластна анемия.

Фенобарбитал е антиконвулсант на избор по време на бременността; има по-малък тератогенен потенциал от Фенитоин. Необходими са по-големи дози за поддържане на серумните нива по време на бременността. Коагулопатия и фолатен дефицит може да настъпят също. Новороденото може да развие ЦНС депресия и абстинентен синдром с продължителност 2-6 месеца. Абстинентния синдром може да се характеризира с нервномускулна възбудимост, хиперактивност, нарушения в съня, екцесивен рев, повръщане или диария.

Примидон се асоциира със същите проблеми както Фенобарбитал; фенобарбитал е метаболит на примидон.

Карбамазепин е тератогенен, дефектите включват развитието на spina bifida, краниофасциални дефекти, нокътна хипоплазия, нарушение в развитието.

Употребата на валпороева киселина се асоциира с развитието на дефекти на невралната тръба и ренални дефекти, поради което употребата му по време на бременност е нежелана.

Триметадион е антиконвулсантът с най-мощен тератогенен ефект, който е противопоказен за употреба по време на бременност.

Астма

По време на бременност 1/3 от астматичките имат подобрение, а 2/3 влошаване на заболяването.

От лекарствата  използване за лечение на астма само йода е противопоказен по време на бременността. Кромолин не се препоръчва за употреба по време на бременността от производителя.

За пациентки с лекостепенно протичане на болестта или не тежки атаки е удачна употребата на аерозол с Албутерол /Салбутамол/, Метапротеренол или Изоетарин.

Ако е необходимо може да се използва орален Теофилин, като трябва да се има предвид, че плазмените концентрации при майката и плода са еднакви. Орален Тербуталин може да бъде добавен към Теофилин ако симптомите персистират.

Аерозолни кортикостероиди се използват при необходимост, преференциално се прилагат Преднизон или Преднизолон.

Тежко степенните пристъпи и status asthmaticus се лекуват както при небременните пациентки.

Лечение на преждевременно раждане

Утеринни контракции с цервикални промени започнали преди 37-мата гестационна седмица се считат за преждевременно раждане.

Спонтанния аборт преди 20-тата седмица от аменореята обикновено е в резултат изхвърляне на увреден фетус и в този смисъл инхибиране на спонтанния аборт в тези случаи не се препоръчва с изключение на in vitro фертилизация (използва се комбинацията от гестаген, най-често  Dufaston в доза 3 х 20 мг дневно, спазмолитик обикновено No-spa орално 3 х 20-40 мг и магнезий съдържащ препарат /Magnerich или друг/ -продължителността на лечението е до 20-тата гестационна седмица) и други редки случаи.

За лечение на хабитуален аборт може да се използва Dufaston, който е единствения засега прогестин неподтискащ овулацията-приема започва няколко дни преди концепцията в доза поне 2 пъти по 10 мг дневно и продължава до 20-тата гестационна седмица. Спирането на препарата трябва да става постепенно.

Лекарствената терапия на преждевременното раждане е най-успешна ако цервикса е дилатиран по-малко от 4 ст и мембраните са интактни.

Преждевременното разкъсване на мембраните е противопоказание за инхибиране на раждането, но целта на лечението тук би била забавяне на раждането с 24-48 часа в който период трябва да се приложат кортикостеродни препарати за стимулиране на белодробната матурация на фетуса.

Спори се дали токолитиците пролонгират гестацията, повечето клиницисти избират лечението на преждевременното раждане.

Бета агонисти

Ретодрин и Тербуталин са стандартно лечение, като втория препарат е по-евтин.

Страничните ефекти и на двата препарата са: хипотония, тахикардия, хипокалемия, палпитации, тремор, парестезии, ангина, хипергликемия, белодробен оток и главоболие.

Разтворител при използване на венозна инфузия е 5% Декстроза. Не трябва да се прилагат  парентерално повече от 2 500 мл течности. Инфузията трябва да продължи 12 часа след преустановяването на контракциите.

Първия орален прием на токолитик е 30 минути преди края на инфузията.

Магнезиев сулфат

Ефективно супресиране на утеринните контракции се наблюдава при плазмени концентрации 6-8 mEq/L. Мониторират се пателарния рефлекс, обема на отделена урина, респирацията и според някои протоколи плазмените магнезиеви нива през 6 часа.

Магнезиевият сулфат може да бъде лекарство на избор при диабетички.

Респираторната депресия при майките може да бъде реверзирана с венозно приложение на 10 мл 10% калциев глюконат.

Инхибитори на простагландиновата синтеза

Оралния и ректалния индометацин са еднакво ефикасни за прекъсване на преждевременно раждане-опасността от предизвикване на сериозни странични ефекти в новороденото /преждевременно затваряне на ductus arteriosus, лоша кардиопулмонарна адаптация след раждането, некротизиращ ентероколит, интракраниални хеморагии и ренални дисфункции/ трябва да се има предвид ако се спрете на този клас препарати.

        Фармакотерапия в период на лактация

Както споменах по-горе Американската Асоциация за Храни и Лекарства /FDA/ е разработила лекарс­твена класификационна система целяща да даде указания относно избора на лекар­ство по време на бременността.

          Аналогично разработих през 1997 година лекарствена класификационна система целяща да помогне при избора на лекарство по време на лактация.

Лекарствата са разделени в 6 категории, както е описано по-долу:

Категория I 

Лекарството или негови метаболити, независимо дали са фармакологично активни в организма на майката или не генерират в кърмата концентрации, които могат да имат реално или потенциално неблагоприятно отражение върху плода ако по време на лечението/изследването с дадения препарат се извършва и кърмене.

По време на лече­нието/изследването с препарата кър­менето се преустановява. Естестве­ното хранене може да се възстанови след период съответстващ на пълната елиминация на лекарството или неговите метаболити от кръв­ната плазма.

Категория II 

Лекарството или неговите метаболити, независимо дали са фармакологично активни или не генерира в кърмата концентрации, при все това проблеми с кърмачетата не са съобщавани или на възоснова на фармакокинетичните данни за лекарството не може да се очаква неблагоприятно повлияване на новороденото. Трябва да се обсъди внимателно дали кърменето  е необходимо да се преустанови по време на терапията с дадения препарат.

Категория III 

Не е известно дали лекарството или неговите метаболити, независимо дали са фармакологично активни или не преминава, не преминава в кърмата или генерираните там концентрации не са достатъчни, за да упражнят неблагоприятно въздействие върху плода. Кърменето не е необходимо да се преустановява по време на лечението с дадения препарат.

Категория ІV

Не е известно дали лекарството или неговите метаболити, независимо дали са фармакологично активни или не преминава в майчиното мляко. По време на кърмене препарата може да се употребява, но пациентките и новороденото трябва да се наблюдават с особено внимание за поява на неблагоприятни странични реакции.

Категория V 

Не е известно дали лекарството или неговите метаболити, независимо дали са фармакологично активни или не преминава в майчиното мляко.   По време на терапията кърменето се прекъсва и може да се възстанови съобразно препоръките на категория I.  

Категория VІ 

Приложен по време на лактацията препарата или неговите метаболити, независимо дали са фармакологично активни или не може да доведе до развитието на неблагоприятни въздействия върху майката. Екскрецията му чрез кърмата не е от значение за появата на тези ефекти. В повечето случаи кърмачето не се повлиява неблагоприятно.

Категория VIІ 

Не е известно дали лекарството или неговите метаболити, независимо дали са фармакологично активни или не преминава в кърмата. Приема на препарата по време на лактация е противопоказан поради теоретичната възможност от развитие на неблагоприятни странични реакции в новороденото асоциирани с потенциална ретенция на  лекарството в организма на майката, поради което не е възможно да се спази препоръката посочена в категория I.

Сравнително безопасни категории са Іпърва, втора и трета, които включват препарати с нисък токсичен потенциал.

Употребата на препрати с по-висок токсичен потенциал се  причислява към категория четири.

Въвеждането на категория пет цели да направи още едно разделяне на препаратите: безопасни за майката в период на лактация и противопоказани употреба в този период поради гореизброените причини.  

Обобщено лекарствата могат да се разделят на:

·         безопасни за майката и детето

·         безопасни за майката и безопасни за детето след елиминацията на препарата от майчиния организъм

·         безопасни за майката, но токсични за новороденото

·         токсични за майката, но в повечето случай безопасни за детето /категория V/

·         токсични за майката и потенциално токсични за детето /категория VІ/.

Разглеждам горепосочената класификационна система като поставянето  на  едно начало в тази все още недобре подредена област на фармакологията.

Всеки лекар или фармацевт е свободен съобразно степента на акуратна информация с която разполага да  направи своя подобна или друга класификация.

В изложението по-долу съм обозначил отделните категории при описанието на лекарствата, за целта съм използвал достъпната ми информация.

ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПРИ ХЕПАТАЛНА И РЕНАЛНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ

Дозирането на лекарства при пациенти с хепатална/ренална дисфункция изисква добри познания за фармакокинетичните характеристики на лекарството, както и за физиологичните промени, които настъпват от намалената органна функция.

Фармакокинетичните промени, които съпровождат органната дисфункция, обикновено се манифестират както с намалена елиминация и метаболизъм така и с промени в абсорбцията и дистрибуцията.

Обобщено лекарствената елиминация от тялото може да бъде представена като сума  от елиминацията през двата главни пътя, ренален и неренален, където нереналната елиминация е предимно хепатална.   

Степента на индивидуализация на терапията при наличие на ренална/хепатална недостатъчност зависи и от степента на терапевтичната ширина на лекарството.

        ХЕПАТАЛНА ФУНКЦИЯ

Стойностите на хепаталните ензими аспартат аминотрансфераза /AST/ и аланин аминотрансфераза /ALT/ се обозначават  като "чернодробен функционален тест" в съвременната медицина, но от намерените резултати не могат да се извадят изводи за хепаталния лекарствен метаболизъм.

Нивата на ензимите се повишават при различни причини, често при наличие на чернодробно възпаление, но лекарствения елиминационен капацитет не се променя.

Лекарствения чернодробен клирънс е комплекс свързан с хепателния кръвен ток, плазменото протеинно свързване на лекарството и вътрешния хепатален клирънс.

Лекарството се доставя до черния дроб чрез порталната вена /кръвен ток около 1050 мл/мин/ и хепаталната артерия /кръвен ток около 350 мл/мин/ и е представено в кръвта свързано с плазмените протеини, както и свободно лекарство.

Главната движеща сила на хепаталния кръвен ток е сърдечното изтласкване което сигнификантно се редуцира при сърдечна недостатъчност.

Преминавайки през черния дроб несвързаната част от лекарството може да премине в хепатоцитите където да претърпи метаболизъм и/или билиарна екскреция.

Образуваните метаболити могат да преминат в системната циркулация или да бъдат екскретирати чрез жлъчката.

Лекарствената фракция, която се изчиства от кръвта при преминаването си през черния дроб характеризира "хепаталното екстрационно съотношение" /Е/, което варира от 0 до 1.

Фармакокинетичния параметър, който най-добре характеризира елиминацията е клирънса-обема от плазма, който се изчиства напълно от лекарството за единица време.

Клирънса на един орган е производен на кръвния ток през органа и екстрационното съотношение на лекарството.

Лекарствата елиминирани чрез хепатален метаболизъм могат да бъдат разделени на високо /Е > 0.7/, средно /0.3 > E  <0.7/ и ниско /E < 0.3/ ексктрационни лекарства.

Хепаталния кръвен ток е детерминиращ елиминационен фактор за високоекстрационните лекарства, елиминацията на ниско екстрационните лекарства зависи от плазмененото протеинно свързване и вътрешния клирънс.

Вътрешния клирънс обрисува способността на хепатоцитите да елиминират лекарство без наличие на кръвен ток и протеинно свързване т.е. способността на черния дроб да метаболизира лекарството.

Хепаталните лекарство метаболизиращи ензими се класифицират в зависимост от отговорността им за извършване на фаза I реакции /синтетични/ и фаза II реакции /конюгация/.

Фаза I реакциите се състои от:

          оксидация

          редукция

          хидролиза и други, и може да има за последствие образуването на активни метаболити, като  деметилацията на Кодеин до  Морфин.

Голяма група от ензими отговорни за оксидативните реакции във фаза I е Цитохром-Р-450 (понякога се отнасят като микрозомални ензими ).

Тази група ензими може да бъде разделена на приблизително 20 различни изоензими като например СYP2D6 и CYP3A4. Всеки изоензим е отговорен за различен метаболитен път. Представянето и качеството на тези изоензими е генетично определено, което всъщност отговаря за вариабилността във фармакокинетиките  при индивидуалностите.

Като резултат от тези оксидативни пътища метаболитите могат да бъдат метаболизирани до други видове метаболити или да бъдат елиминирани чрез урината.

Метаболизма на лекарството чрез фаза II или чрез реакциите на конюгация(такива като глюкоруниране, сулфониране или ацетилиране) резултира в по широки,повече полярни съставки,които се елиминират чрез урината или през жлъчната система в гастроинтестиналния тракт.

Активните метаболити също могат да са резултират на тези процеси, например  формирането на N-ацетилпрокаинамид чрез ацетилацията на прокаинамида.

Елиминирането на някои глюкорунирани конюгати в гастроинтестиналния тракт може да се осъществи чрез хидролиза от бета-глюкоронидаза с последваща реабсорбция на основните съединения, процес познат в западната фармакологична и медицинска литература като ентерохепатално рециклиране, а у нас като ентерохепатален кръговрат.

При все, че е трудно детерминирането на хепаталните метаболитни лекарствени функции поради наличието на различни фактори повлияващи лекарствената елиминация, както и наличието на много метаболитни пътища, някои фармакокинетични промени могат да бъдат намерени въз основа на лекарствените характеристики при пациентите с чернодробна цироза.

Лекарствения полуживот се детерминира от клирънса на лекарството през бъбреците и обема на разпределение. намаления клирънс или увеличения обем на разпределение ще имат за последствие пролонгиране на полуживота.

Връзката между тези параметри е:

A = (0.693 x B)/C

Където: А-полуживот; В-обем на разпределение, а С-клирънс.

Когато клирънса на лекарството е редуцирано при наличие на чернодробна цироза например, обема на разпределение ще е вероятно също повишен поради албуминовата редукция в плазмата, високо екстракционните лекарства /лидокаин и др/ ще имат пролонгиран елиминационен полуживот.

Лекарствената абсорбция след орално приложение включва дезинтеграция /за таблетните и капсулни лекарствени форми/, разтваряне и абсорбция.

Процеса на абсорбция включва пасажа на лекарствената молекула през стената на храносмилателната система в порталната циркулация, чрез която лекарството попада в черния дроб преди достигането му в системната циркулация.

Черния дроб и гастроинтеситналния тракт са места където може да бъде осъществен лекарствен метаболизъм и бионаличността на лекарството зависи от частта която може да избегне този метаболизъм. За високо екстракционните лекарства бионаличността ще бъде ниска. Хепаталната цироза има за поледствие едновременната редукция на хепаталния кръвен ток и метаболитна активност.

Обема на разпределение се детерминира от обема на екстра и интрацелуларното пространство, протеинното свързване на лекарството в плазмата и тъканите.

Сигнификантните промени във физиологичния обем на разпределение не се наблюдават при пациенти с хепатална цироза. Лекарствата с малък обем на разпределение /аминоглюкозидни антибиотици и др/ са лимитирани от екстрацелуларното пространство и при наличие на асцит техния обем на разпределение се увеличава /50% и повече/. Повечето от промените в обема на разпределение на лекарствата при чернодробна цироза са свързани с хипоалбуминемията, но тези промени се отнасят само за препаратите с висок афинитет на свързване с плазмените протеини.

Промените в обема на разпределение рефлектират и върху елиминационните параметри на лекарството в зависимост от това дали е високо или нискоекстрационно. нискоекстрационните лекарства ще са с повишен обем на разпределение и нетния ефект от елиминацията ще зависи това дали лекарството се елиминира чрез фаза I или фаза II ензимните системи. Фаза I елиминиращите се лекарства ще показват редуциран клирънс и сигнификантно пролонгиран елиминационен полуживот, когато се  комбинират с увеличен обем на разпределение. Фаза II елиминираните лекарства почти не показват промени в полуживота .           Лекарствата с висок афинитет към плазмените протеини, които са високо екстракционни ще покажат увеличен обем на разпределение, намален хепатален клирънс  и пролонгиран елиминационен полуживот.

Хепаталния клирън при пациенти с чернодробно заболяване зависи от лекарството и неговите елиминационни характеристики. Нискоекстракционните лекарства елиминирани чрез фаза I процесите ще имат редуцират хепатален клирънс, а тези елиминирани чрез фаза II процесите ще имат слирънс близък до нормалния.

Високоекстракционните лекарства ще имат редуциран клирънс като резултат от намаления ефективен кръвен ток.

Тези промени в елиминацията ще рефлектират в дозовия режим на пациентите страдащи от хепатални дисфункции.

        РЕНАЛНА ФУНКЦИЯ

Всеки бъбрек нормално съдържа около 1 милиона нефрони.

Екскрецията на лекарството чрез нефрона е процес включващ комбинирането на филтрация, екскреция и ре абсорбция

При филтрацията се извършва пасивно преминаване на протеин свободна плазма през гломерулите в проксималните тубули, концентрацията на препарата в началните сегменти на проксималните тубули е приблизително равна на плазмената концентрация на несвързаното лекарство.

Секрецията се осъществява чрез активен транспорт на лекарството от перитубулната капилярна циркулация през тубулните клетки до тубулния лумен.

Реабсорбцията обикновено е пасивен процес обратен на секрецията наблюдаващ се в събирателните тубули, осигуряващ преминаването на лекарството отново в перитубулната циркулация.

Фактори като уринния ток и рН на урината могат да повлияят върху тубулната реабсорбция.

Концепцията позната като Bricker's хипотезата за интактните нефрони определя, че бъбречната функция е пропорционална на броя на функциониращите нефрони и базирано върху нея измерването на гломеруларната филтрация /ГФ/ дава представа за цялостната бъбречна функция.

"Златен стандарт" при измерване на гломерулната филрация е исулиновия клирънс, но не е възможно рутинното му приложение; най-разпространения маркер за /ГФ/ е креатинин-ендогенен продукт на мускулния метаболизъм. Креатинин не се свързва с плазмените протеини, не се реабсорбира и за разлика от инсулин 10% от елиминацията му се осъществява чрез тубулна секреция. При наличие на намалена бъбречна функция процента на тубулната му секреция се увеличава на 50 т.е. стойностите на креатининовия клирънс са един добър показател за състоянието на ГФ.

Плазмената урея също се филтрира свободно през гломерулите, не се свързва с плазмените протеини, подлежи на някаква тубулна резорбция, особено при състояния съпроводени с намален ефективен циркулаторен обем, като конгестивна сърдечна недостатъчност, асцит или нефротичен синдром. Уреята е слаб осмотик и преминава свободно през клетъчните мембрани следвайки водата, гореизброените състояния водят до повишена водна реабсорбция в проксималните тубули, поради което намалянето на урейната екскреция и повишението на плазмените й стойности не отразява степента на глумерулна филтрация, ето защо използването й не е надежден маркер за изследване на ГФ.

Креатининовия клирънс може да бъде изследван чрез директно измерване на креатининовата екскреция или чрез използване на статистически достоверни формули.

Измерването на креатинин изисква събиране на 24 часова урина, но е възможно използването и на 2-4 часови проби, които се приравняват на 24 часовата колекция.

Калкулирането на креатининовия клирънс се извършва по формулата:

CLcr = (V урина х С урина)/(C серум х време)

Където:

V урина = общия обем събрана урина

C урина = концентрация на креатинина в уринната проба

С серум = концентрация на креатинин в кърната плазма

време = продължителност на уринно събиране.

При неакуратна колекция могат да се получат фалшиво ниски резултати.

От 1976 година се използва метода на Cockroft-Gault за изследване на креатининовия клирънс при възрастни пациенти.

Този метод дава възможност за индивидуализирането на креатининовия клирънс.

Измерения и установения креатининов клирънс не винаги съвпадат, и в съображенията за установяване причините за разликата трябва да влязат обстоятелствата повлияващи плазмената креатининова концентрация.

Пациенти с ниско телесно тегло, както и с увреди на гръбначния стълб не са подходящи кандидати за измерване на креатининов клирънс, защото ендогенната продукция на креатинин при тези хора е ниска.

Некоректни резултати при измерването на креатининов клирънс може да се наблюдава и при употребата на някои медикаменти като Симетидин и Триметоприм, които повишават плазмените стойности на креатинин.

Креатининовия клирънс при деца до 1 годишна възраст се изследва чрез метода на Schwartz, Feld & Landford /1984 година/:

Clcr = (0.45 * височина на тялото)/Scr

Тук стойностите на креатининовия клирънс са в ml/min за 1.73 m2 телесна площ.

Височината на тялото е в сантиметри.

При пациенти от 1 до 12 годишна възраст се използва уравнението на Schwartz, Haycock, Edelman & Spitzer /1976 година/:

CLcr = (0.55 * височина на тялото)/Scr

И тук стойностите на креатининовия клирънс са в ml/min за 1.73 m2 телесна площ.

Височината на тялото е също в сантиметри.

Дозирането на лекарствата при пациенти с ренални дисфункции, трябва да се извършва като се познават цялостните промени настъпващи в организма в резултат на заболяването, както и очакваните промени в елиминацията на препарата.

В разсъжденията се включват едновременната употреба на други лекарства, други органни дисфункции, както и вторичния ефект на заболяването върху организма.

Абсорбция

При все, че не е добре изучен въпроса, абсорбцията вероятно се влошава при пациенти с ренални дисфункции. При пациенти с краен стадий на ХБН се използват различни лекарства с цел профилактика на вторичните компликации: калциеви соли за свързване на алиментарния фосфор; желязо като част от мерките срещу анемията и мултивитаминни препарати.

Абсорбцията на флуороквинолоновите антибиотици се намаля при едновременния прием с тези препарати, дигоксиновата бионаличност се редуцира при едновременен прием с антиациди. Взаимодействията могат да бъдат избегнати ако отделните препарати се приемат с времева разлика от 1-2 часа.

Както посочихме по-горе друго разсъждение при дозирането на лекарствата при ХБН е потенциалния ефект на реналната недостатъчност върху функциите на други органи, например хепаталния лекарствен метаболизъм на високоекстракционните лекарства е нарушен в тези случаи, в резултат на което абсорбцията на тези лекарства ще се увеличи при наличие на ХБН. Това се демонстрира при употребата на Пропранолол и Пропоксифен, където абсорбцията се увеличава неколкократно. Този ефект не се отбелязва при всички високоекстракционни лекарства: калциевите  антагонисти показват подобна бионаличнаст при пациенти с нормална и увредена ренална функция.

Разпределение

При пациенти с ренални увреди могат да се наблюдават две потенциални промени в разпределението на препаратите, които включват обема на разпределение и протеинното свързване.

Увеличеното количество телесна вода не води до поява на сигнификантни промени в разпределението на лекарствата, но приема на лекарства чиито обем на разпределение е лимитиран от екстрацелуларния обем /аминоглюкозидни антибиотици/ може да показват увеличен обем на разпределение.

По-важната промяна е в протеинното свързване, стойностите се повлияват от намалената концентрация на албумин, намаления брой на местата за лекарствено свързване в албуминовата молекула, конкуренцията на уремичните токсини за редуцирания брой места на лекарствено свързване, както и увредена конфигурация на албуминовата молекула, което резултира в намален афинитет към лекарството.

Всяка от тези промени ще има за последствие увеличение свободната фракция на лекарството, количеството лекарство за разпределение и елиминация /респ.метаболизъм/.

Тези промени са демонстративни само при лекарства с протеинно свързване над 90% от усвоеното количество. Лекарствата с по-малък афинитет към албумина не се подчиняват на тези промени.

Елиминация

Реналните промени имат често за последствие намаляне на реналната компонента на лекарствената елиминация.

Промените в дозировката на лекарствата при пациенти с ХБН целят намаляне на количеството лекарство подлежащо на ренална елиминация.

Най-общо ако дадено лекарство се елеминира над 30% от усвоената доза през бъбреците се налага редукция на дозировката му при пациенти с ХБН.

Голяма загуба на бъбречната функция повлиява цялостната елеминация на препарата и или за последствие пролонгиране на плазмения полуживот.

Процеса на взимане на решение за дозировка на препарат при пациент с ХБН включва:

 дефиниране целите на терапията

ясна информация за бъбречната функция

адекватна дозова модификация или при невъзможност трансфер на терапията.

Най-често производителите дават добра информация за дозирането на препарата при наличие на ХБН.

Диализа

Поддържащата диализа за анефрични пациенти се осъществява чрез: хронична хемодиализа няколко пъти седмично или чрез амбулаторна перитонеална диализа.

Същността на порцедурата се свежда до филтриране на кръвта на пациента през полу-пропускливи мембрани, които позволяват на акумулираните токсини да дифундират до диализната течност от другата страна на мембраната.

Скоростта на придвижване зависи от молекулното тегло, афинитета към плазмените протеини, размера на мембранните пори, дебелината и повърхността на мембраната и диализабилната скорост.

Лекарства с молекулно тегло под 500 Далтона, несвързващи се с плазмените протеини ще се елиминират при конвенционална хемодиализа през конвеционални хемодиализни мембрани /от целулоза ацетат и купрофан/.

Лекарства с високо молекулно тегло като Ванкомицин /1500 D/ и Еритропоетин /35 000 D/ не са диализабилни.

Лекарства, които се свързват с плазмените протеини функционално не са способни да преминат през мембраната поради големия размер на комплекса /над 65 000 D/.

По нови клас мембрани /от полисулфон, полиакрилонитрил и полиметилметакрилат/ са способни да пропускат лекарства с молекулно тегло до 10 000 Далтона.

Няма консенсус за оптималната доза диализи, които трябва да бъдат препоръчвани.

Повечето нефролози препоръчват таргетно урейно редукционно съотношение /URR/ от 65 или Kt/V > 1.2 за недиабетични пациенти получаващи стандартна диализа или URR  > 70 или Kt/V > 1.4-1.5 за диабетици.

Kt/V е параметър отразяващ каква част от урейния обем на разпределение се изчиства по време на диализата.

URR може да бъде изчислена по следната формула:

URR = Bun pre-BUN post/BUN pre

където:

BUN pre = пред диализната стойност на BUN

BUN post = пост диализната стойност на BUN

Най-акуратния начин за установяване на Kt/V е исзледваване на BUN преди, по и след диализата.

Формулата за установяване на Kt/V е:

Kt/V =-In [(BUN post /BUN pre)-0.008t] + [ (4-3.5 BUN post/BUN pre)UF/Wt]

където:

t = продължителност на диализата в часове

UF = елиминирания ултрафилтрационен обем в литри

V = дистрибуционния обем на пациента в литри

K = диализния клирънс на урея в литри за час

Усложненията на диализата са остри и хронични.

Остри компликации

Тип А диализни реакции са подобни на лекарство индуцираните анафилактични реакции и вероятно се дължат на свръхчувствителност към етиленов оксид /често използван диализен стерилизант/, хепарин, формалдехид или глутаралдехид.

Този тип реакции се асоциира с активация на брадикининовата система от някои диализни мембрани /предимно AN 69/, особено при пациенти приемащи АСЕ инхибитори.

Лечението на този тип реакции се състои в спиране на диализата и стандартни антианафилактични мерки.

Тип В диализни реакции са по-чести от тип А, но по-леко степенни Болки в гърба и гърдите са най-често съобщаването симптоми, продължителността им е от 1-2 минути до 1-2 часа в продължение на 1 диализна сесия. Други симптоми са: крампи / 5 до 20%/, хипотония /20-30%/, главоболие /5%/, гадене и повръщане /5-15%/.

Най-честите причини за тях, както и съответното лечение са:

Хипотония

Екцесивна ултрафилтрация

Ниско телесно тегло

При ацетатна диализа-вазодилатация

Автономна невропатия

Пациента не може да компенсира намаленото сърдечно изтласкване

Лечението се състои в: поставяне на пациента в положение на Тренделенбург, приложение на 100-200 мл физиологичен разтвор, намаляне скоростта на диализата и евентуално приложение на 10-20 мл 23.4% хипертоничен разтвор в продължение на 5 минути.

Крампи

Хипотония, овладява се по посочения по-горе начин.

Дехидратация, прилагат се 10-20 мл 23.4% хипертоничен разтвор в продължение на 5 минути.

Ниски натриеви нива по време на диализа, прилагат се 5-10 мг Оксазепам 2 часа преди диализа.

Гадене и повръщане

Хипотония, лекува се по описания по горе начин.

Ранен признак на анафилаксия, прилага се Прохлорфеназин 10 мг пер орално или 2.5 мг IV.

Главоболие

Най-често причината е неизвестна.

Може да се дължи на остра липса на кофеин подари елиминирането му чрез диализата.

Повлиява се добре от 500 мг Ацетамидофен.

Болка в гърдите

Най-честата причина е някакво кардиологично заболяване.

Дава се назално кислород и се променя диализния метод.

Сърбеж

Уремични токсини

Повишени калциево фосфорни нива

Суха кожа

Алергия към хепарин, стерилизитора или други лекарства.

Лечението се състои в приложението на емуланти, антихистамини пер орално и използване на гама стерилизирани диализатори.

Хронични компликации

Пациенти с високо степенна ренална недостатъчност развиват различни абнормалии на имунната система, някои от които могат да бъдат агравирани от био несъвместими филтри /целулозни или купрофанови/.

Неврологичните компликации се характеризират с локални или системни неврологични симптоми комбинирани с ЕЕГ промени, настъпващи по време на диализата или по-често няколко часа след нея.

Диализа асоциираната амилоидоза се наблюдава при пациенти на диализа повече от 8 години. Първия клиничен симптом е клинична манифестация на синдрома на карпалния тунел.

 Общо указание за дозиране на лекарствата е, че поддържаща доза е необходима ако диализата увеличава лекарствената елиминация с над 30%.

Перитонеалната диализа е бавен процес обикновено изискващ 4 смени на диализата дневно.

Предимството й е, че в хода на диализата може да се прилагат лекарства, абсорбцията на интраперитонеално приложените препарати варира от 50 до 90% и зависи най-вече от времето, което лекарството ще престои в перитонеалната кухина.

Тежките молекули не се абсорбират лесно, но при все това тяхната абсорбция може да е достатъчна за посрещане на системните нужди, като например приложението на инсулин при пациенти със захарен диабет.

ФАРАМАКОТЕРАПИЯ В ПЕДИАТРИЯТА

Няколко фактора повлияват избора на лекарство при деца и подрастващи

Тези фактори включват както фармакокинетиката и физиологичните разлики в детството, нуждите и възможностите на семейството така и етноса на пациента.

До Втората Световна Война на децата са давани по-малки дози от тези на възрастните без да има връзка с възрастта или теглото на детето /Lucey, 1992/.

Серия от терапевтични неудачи между 1950-1970 година поставя постепенно въпроса за прецизиране на педиатричните дозировки и нужди:

·         в началото на 1950 година е установено, че даването на висок процент кислород на преждевременно родени за продължително време води до развитие на ретинопатия с последваща често слепота

·         през 1960 няколко новородени умират след употреба на Хлорамфеникол, защото не е било известно дотогава, че хепаталните нива на ензима глюкоронил трансфераза при новородените са неспособни да конюгират лекарството

·         през 1970 е било съобщено, че преждевременно родени бебета, които са къпани с 3% разтвор на Hexachlorophen развиват васкуоларна енцефалопатия.

Последвалите изследвания показват, че по-малко от 25% от лекарствата са безопасни за употреба и ефективни при деца /Yaffe & Aranda, 1992/.

Фармакокинетика: педиатрични вариации

Физиологично, системите в организма на детето и подрастващите се развиват с различна скорост, като някои завършват своето съзряване по-бързо от други.

Начините по които лекарството са абсорбира, разпределя, метаболизира и екскретира зависят от зрелостта на различни телесни системи.

        Новородени /до 1 месечна възраст/

Абсорбция

Кожата на новороденото има много тънък дермис, епидермис и stratum corneum което има за последствие голям пермеабилитет.

Новородените имат по-голямо съотношение телесна повърхност/тегло поради което дозировките в тази възраст трябва да се изчисляват съобразно актуалното телесно тегло, а не в зависимост от телесната повърхност.

Поради горните съображения в този период от живота трябва да се избягва локалното приложение на лекарства, противопоказани за употреба са: Салицилова киселина, Хексахлорофен, Алкохоли, Фенол и силни кортикостероиди.

Кожните участъци покривани с оклузивни превръзки или памперси абсорбират лекарството в по-голяма степен в сравнение с другите части от тялото през този период от живота на бебето.

Друга особеност е, че лекарствата лесно преминават през назолакрималния дуктус, което е асоциирано с повишена системна абсорбция, особено на антихолинергиците.

Повишената слъзна секреция влошава абсорбцията поради което офталмологични лекарства не трябва да се прилагат когато детето плаче.

Главния фактор в лекарствената абсорбция е гастроинтестиналния тракт-вариабилното и пролонгирано време на гастрално изпразване и перисталтика, голямата площ интестинална площ, всичко това спомага за повишаване на абсорбцията при орален прием на лекарства и е потенциал за лесна свръхдозировка.

Медикаментите прилагани интраректално имат много по-голяма абсорбция от орално прилаганите в този период от живота, обаче абсорбцията е непредсказуема особено ако има наличие на фецес.

Друго съображение при тази възрастова група, е че новородените дишат през носа до 3-я месец и поради това капките в носа трябва да се поставят само в едната ноздра и след отпушването й да се поставят в другата ако е необходимо това.

Разпределение

Периферната циркулация е слабо развита, вазоконстрикция настъпва лесно, което влошава абсорбцията.

Намалената мускулна маса /25% в тази възрастова група срещу 40% при възрастните/ предоставя малка област за абсорбция на мускулно приложението лекарства поради което мускулната и субкутанна апликация не са най-добрия избор за приложение на лекарства при новородените.

За предпочитане е пер оралното приложение, а ако детето е много болно венозна апликация.

Незавършената миелинизация на ЦНС /пълната матуризация настъпва около края на 2-та година/ позволява на лекарствата да преминат по-лесно през кръвно мозъчната бариера, поради което енцефалопатията е чест страничен ефект от употребата на различни лекарства.

Риска от развитие на ЦНС депресия е голям при новородени поради което се налага грижлив мониторинг ако се използват лекарства повлияващи ЦНС особено фенобарбитал.

Метаболизъм

Черния дроб повлиява метаболизма на лекарствата при новородените и малките деца поради незрелостта на чернодробните ензимни системи.

Това е вариабилно, защото системите матуризират с различна скорост при различните деца.

Повечето лекарства се метаболизират по-бавно при новородените, но при някои метаболизма е ускорен.

повечето ензимни системи матуризират напълно между 2-4 година.

По-ниските стойности на общия плазмен албумин както и по-ниската способност за свързване на албумин ще обусловят по-голяма свободна фракция на несвързаното активно лекарство.

Майчините хормони и голямото количество свободни мастни киселини ще рестриктират още повече свързващата способност на плазмените протеини.

Лекарства като сулфонамидите за системна употреба могат да се свържат тотално с малкото останали места за свързване и да причинят развитието на керниктер при новороденото.

Екскреция

Малкия брой тубулни клетки, късите тубули, намаленото ренално флоу и по-ниските стойности на гломерулната филтрация обуславят по-дългия плазмен полуживот на много лекарства при новородените поради което дозовия интервал при тази възрастова група трябва да е пролонгиран.

Сигнификантно се увеличава плазмения полуживот на Дигоксин, пеницилиновите антибиотици, салицилатите и тиазидните диуретици.

Приложение на лекарства

Добрите грижа за новороденото са ценна профилактична мярка.

При употребата на орални лекарства добре е да се използват шишета с биберон, за да могат лекарствата да се приемат по подобие на храната-чрез сучене. Шишетата за всяко лекарство трябва да са различни.

Вкуса при новороденото все още не е развит поради което не е необходимо добавката на различни подобрители.

Лекарството би било прието по-добре ако новороденото е гладно.

При трудности с поглъщането се предприемат мерки за предизвикване на Santmyer's рефлекса за поглъщане.

Маски се използват при употребата на аерозолни лекарствени форми.

Препоръчителна е също употребата на ректални суппозитории. Суппозитори не трябва да ре разрязват на две или повече части преди употребата им, защото ще се намали терапевтичния ефект.

        Малки деца

Абсорбция

Времето на стомашно изпразване достига това на възрастните между 6-ти и 8-ми месец, повърхността на червата остава все така голяма което повишава абсорбцията на орално приложените лекарства.

До 1 годишна възраст телесната повърхност се удвоява поради което локално приложените лекарства все още се абсорбират в по-голяма степен от колкото при по-възрастните групи.

Egbunike, Stewart и сътрудници през 1994 година съобщават за смъртен случай на 6 месечно бебе от дифенилхидраминова токсичност, препарата е бил употребен ВЪРХУ ЦЯЛОТО ТЯЛО в продължение на няколко дни за купиране на сърбеж и зачервяване асоциирани с варицела.

Някои лекарства са противопоказани за употреба в тази възраст, например назалните шпрейове базирани върху липиден носител ще предизвикат аспирация и липидна пневмония; опиоидните аналгетици ще акумулират и ще предизвикат респираторна депресия при деца до 1 годишна възраст.

Разпределение

Мускулната маса е все още относително малка и независимо от това, че повечето имунизации се извършват мускулно оралния път за употреба на лекарствата трябва да е предпочитан при болни малки деца.

Много болните деца изискват венозно приложение на лекарствата.

Метаболизъм

Отделителните системи продължават да матуризират, хепаталната и реналната функция все още не са еднакви, но в някои случаи могат да надхвърлят нормалната функция при възрастните, което продължава от 1-годишна възраст до пубертета.

Екскреция

До 9 месечна възраст повечето екскреторни функции достигат нивата като на възрастните.

Приложение на лекарства

Употребата на назални шпрейове не е препоръчителна при малки деца, защото те интерпретират употребата като инвазия в тялото им.

Оралната употреба на лекарства и тук е преференциален метод с тази разлика, че вкуса е вече по-развит и е възможно детето да повърне лекарството чиито вкус не му допада.

За подобряване на вкусовите качества на препаратите е възможно те да се смесват с малки количества плодово пюре, мляко или пудинг.

Около 9-тия месец се развива странно безпокойство при детето при вида на лекарство особено ако то е боледувало често като по-малко.

Ако се играе с детето преди приложението на лекарството безпокойството се преодолява по-лесно.

Някои характеристики на детето са уникални за тази възраст.

На първо място е негативизма, любимата дума е "НЕ", поради което детето не трябва да бъде питано дали си иска лекарствата, те просто се използват когато е болно.

Въпроси трябва да се задават само за избор на неща които се желаят като краен резултат: коя чашка за лекарство да използваме първа, коя ръка ще използваме днес и т.н.

Процедурите за прилагане на инжекция трябва да се извършват бързо, не е желателно разреждането на антибиотика да се извършва пред детето.

Не разсъждавайте с детето какво ще се случи в бъдеще, концентрирайте се върху днешния ден.

Подрастващите са егоцентрични, те гледат на болестите, лекарствата и болезнените процедури като на наказание /Dixon, 1992/.

Трябва да бъде обяснено, че болестите не са някакъв провал.

Добър подход е част от екипировката да бъде дадена за игра, например маската.

На децата трябва да се дават прости и кратки обяснения.

Наблюдавайте детето дали няма да прояви реакции на агресия след извършване неприятни за него процедури.

Ректалното приложение не е подходящо за употреба в тази възраст поради възможността от поява на негативни асоциации.

        Деца

Матурацията на системите е още вариабилна.

Флурохинолоните са токсични за хрущялите и не се препоръчват за употреба при деца под 12 годишна възраст.

Тетрациклините предизвикват жълто оцветяване на зъбите ако се дават при деца до 8 годишна възраст.

Ацитамидофен може да предизвика чернодробна токсичност ако се предозира.

По-краткото време за пасаж намаля абсорбцията на лекарствените форми със забавено освобождаване.

Стомашното време за изпразване е както при възрастните, което води до повишена абсорбция особено на течните лекарствени форми.

Разпределението на лекарствата е както при възрастните.

Употреба на лекарства

Децата в предучилищна възраст са много по-склонни към съдействие отколкото преди.

Други особености са анимизма и магическото мислене.

Обектите в техния свят са живи.

Разбират по-добре ако процедурите се изиграят върху кукла или се нарисуват.

Трябва да се обяснява защо всеки препарат се взима.

При използването на инхалационни лекарствени форми спрейове с фиксирани дози са за препоръчване.

Децата в училищна възраст изискват повече свобода в действието си, добре е на тях да бъде оставено да решат с каква течност ще изпият лекарството си и др. под.;

те могат да проявят някаква отговорност при лечението.

Желателно е да се използва думата "медикамент", а не "лекарство".

Пет, шест годишните могат да приемат някои таблетки или капсули в зависимост от размера им.

Използването на дъвчещи таблетки е добър избор в тази възраст.

        Подрастващи

Възпалителни заболявания на червата или някои състояния асоциирани с диария и/или повръщане могат да намалят лекарствената абсорбция.

Употреба на лекарства

Тук спектъра на чувства се движи между съдействие на лечението и негативизъм.

Подрастващите искат да бъдат третирани като възрастни.

По-големите подрастващи вече имат и абстрактно мислене и могат да разберат причините за заболяването и защо трябва да се приемат лекарства.

Всички факти трябва да бъдат обяснявани подробно.

Трябва да се има наум възможността подрастващия да употребява наркотици, което да повлияят фармакокинетиката на лекарствата.

Нетърпеливостта е обща черта на тази възрастова група, поради което трябва да се обяснява че ефекта от някои терапии настъпва по-бавно, например лечението на акне.

        ОТЦ  ПРОДУКТИ

В около 70-95% от случаите при възникване на здравни проблеми хората са склонни да прилагат първо самолечение / Vulckovik & Nicher, 1997/.

Факторите стимулиращи самолечението са:

Ø       спестяване такси за медицински преглед

Ø       повишена индивидуална отговорност при лечението

Ø       повишената здравна култура на населението

Ø       липса на здравно обслужване

Ø       желание за придобиване на самоконтрол

Ø       леснодостъпни лекарства

Ø       здравни съвети давани от фармацевти.

Разделянето на лекарствата на ОТЦ /Over the country medicines/ отпускани в аптеките и дрогериите без рецепта и прескрипционни препарати, чието получаване от пациента е възможно срещу представяне на валидна рецепта в аптеките вече е общоприето в по-голяма част от света вкл. и у нас.

Проблемите в дискусията за двете големи групи препарати отразява тенденцията в съответната част от света за лечение на болести с помощта на лекарства.

Имайки предвид, че съвременната фармакология в модерния й вид е на около 30 годишна възраст би могло да се предположи, че използването на лекарства в познатия ни начин за лечение на болести, при нормално развитие на познанието ще е непродължителен период в историята на медицината.

Един от факторите, за огромната консумация на лекарства е и че съвременното  население в средна, зряла и преклонна възраст осигури небивалия темп на интензификация на човешката еволюция в последните 40-50 години и естествено се амортизира ускорено там където качеството на живот не бе адекватно на положените усилия.

Разделянето на препаратите на ОТЦ и прескрипционни първоначално бе доголяма степен  отражение на борбата между мощни фармакологични асоциации, понастоящем отразява едно равновесие на силите изразяващо се с наличие на над 700 000 различни ОТЦ препарати и вероятния изход от която в бъдеще ще са нови голями кооперации на фирми асоциирано с промени в сегашните правила за отпускане на лекарства.

Основание за горното разсъждение дава и факта, че разглеждайки списъка на ОТЦ препаратите въобще не се натъкваме на логично обяснение защо Ксилометазолин разтвор 0.1% е едновременно ОТЦ продукт и прескрипционно лекарство, а други препарати съдържащи същата активна съставка не са ОТЦ продукти, същото се отнася за Клотримазол, Тиоконазол, Кетопрофен, Ибупрофен, Клемастин, Лоперамид и много други.

Разделянето на препаратите рефлектира и върху разделянето на обектите в които се продават на дрогерии и аптеки.

Законодателно е определено, че в дрогериите могат да се продават само ОТЦ лекарства, там няма изискването продажбата да се извърши от магистър фармацевт.

Пациентите плащат сигнификантно повече за покупката на маркови препарати, което се дължи и на маркетингова политика за "обиране на каймака" от фирмите производителки създали уникален в началото препарат костващ за тях извършването на големи, невинаги възвращаеми инвестиции. Размера на брутната печалба от първите продажби на оригинален в момента препарат стигат до  300%, а често и повече от чистата производствена себестойност изолирано от вложените за създаването на ноу хау средства /справка публикуваните баланси на фирми производителки в САЩ/.

След известен период от време се появяват паралелни аналогични синтези или модификации на оригиналната синтеза със запазен терапевтичен ефект на молекулата в резултат на което се ражда поредния т.нар. "генеричен" препарат, който е пъти по евтин еквивалент на марковия оригинал. Ефективността на марковото лекарство и генеричния еквивалент е сходна с лек превес към оригинала дължащ се до голяма степен и на психологични фактори.

Голяма част от ОТЦ продуктите са генерични версии на оригиналните синтези.

"Бъдете Фармакотерапевтичен Леонарно да Винчи" мога да ви пожелая в края на тези размисли !

Производно е и на теорията за хаоса и на теорията за катастрофите, тези теории стоят и в основата на Фармакотерапията !

Детайли

Създадена на 30 Март 2007

Посещения: 7049

През Март излязоха резултати от проучване спонсорирано от Pfizer (Пфайзер), което е първото по рода си и чиито резултати показаха ,че едновременната употреба на Tolterodine (Detrol/Детрол) и Tamsulosin (Flomax/Фломакс) при мъже на възраст над 80 години с бенигнена простатна хиперплазия и свръх активен пикочен мехур има симултантно благоприятен ефект.

          Терапевтични я успех на комбинацията е 80%, а терапевтичния успех на монотерапията с който и да е от двата препарата е 71% за Tamsulosin и 65% за Tolterodine.

Детайли

Създадена на 15 Март 2007

Посещения: 3393

През Декември 2006 британския медицински журнал публикува изследване, от което е видно че при жените с ранен стадий на рак на гърдата редовните умерени физически упражнения водят до удължаване продължителността на живота.

        Благоприятният ефект от упражнения се проявява след 12-тата седмица от началото им, като един от изводите е че лекарите трябва да стимулират пациентките си да имат такава физическа активност.

Детайли

Създадена на 11 Март 2007

Посещения: 4625

Антипсихотиците се ползват за лечение на шизофрения от 1950-та година, сегашните гайдлайни съветват да се ползват атипичните антипсихотици като лекарства от първи ред.

          Съществуват и различни алтернативни терапевтични подходи.

          Така например еврейските кабалисти (еврейските свещеници) твърдят от над 2000 години, че за тях няма нищо по лесно да съединят една разкъсана душа.

          Освен трансцедентализма на Кабала има и други алтернативни енергийни лечебни въздействия, достъпни и у нас, като восъколеенето.

          Акупунктурата се ползва в Китай за лечение на ментални заболявания също от над 2000 години, като този метод има много малко странични реакции, той е социално приемлив, толерабилен и нескъп.

          Акупунктурата е относително сигурна здравна интервенция.

          Има добре организирани проучвания, които са сравнявали ефикасността на комбинираното въздействие от акупунктура и антипсихотици като терапевтичен подход за лечение на шизофрения.

          Един от изводите е, че антипирамидалните странични реакции са по слабо изразени в групата пациенти, които са били подложени на комбинираното въздействие, при същите пациенти депресията като пост ефект от лекарствената терапия също е била по слабо изразена.

          Авторите на анализа препоръчват употребата на акупунктурата като допълнителна терапия при лечението на шизофрения, а също така се препоръчва и необходимостта от нови допълнителни изследвания за да се детерминира ефекта на акупунктурата при шизофренно болните.

          На Вашето внимание мога да предложа услугите на д-р д-р Тенчо Иванов Войников д.м.н. Майстор по Традиционна Китайска Медицина, с дипломи от България, Япония и Калифорния

Детайли

Създадена на 01 Март 2007

Посещения: 2939

През Февруари се появи изследване на клиницисти от Канада, което показа, че преналната употреба на мултивитамини съдържащи фолиева киселина намаля риска от развитие на 3 често срещани неоплазми при малките деца: (1) левкемия с 27%; (2) мозъчни тумори с 39% и невробластома с 39%.

Детайли

Създадена на 01 Март 2007

Посещения: 2964

Всички гайдлайни препоръчват атипичните антипсихотици да бъдат лекарства от първа линия за лечение на шизофрения.

        При все това вероятността от рецидив в рамките на 7 години е 80%.

        Съвременния избор на атипичен антипсихотик се основава на MAUT анализа, който е сравнявал ефективността на 5 атипични антипсихотика (risperidone, olanzapine, quetiapine, ziprasidone, aripiprazole).

        Най-висока оценка е получил Aripiprazole общ брой точки 75.8, последван от Ziprasidone, Risperidone и Quetiapine с общ брой точки от 71.8, 69.0 и 65.9 респективно. Olanzapine е получил най-нисък брой точки.

Детайли

Създадена на 16 Февруари 2007

Посещения: 3579

През януари излезе съобщението, че приложението на трансдермален нитроглицерин води до пролонгиране на бременността и намаля с 50% риска от преждевременно раждане преди 28-та седмица.

Нитроглицерин е и гладкомускулен релакснатн и при все че е показан за употреба при ИБС, трансдермалното приложение на препарата има и друго добро досегашно приложение. Трансдермалните лепенки приложени близо до незаздравяваща анална фисура водят до подобряване на аналгезита на фона на стандартното й лечение. Трансдермалното приложение на нитрогилецирин в близост до абокат намаля риска от развитие на тромбоза.

Най-честите странични реакции от приложението на трансдермални пластири е главоболие и местно дразнене.