Антифосфолипиден синдром

Сумаризирани данни за патологията

Тромбофилични състояния, спонтанни аборти или интраутеринна смърт на фона на увеличени антифосфолипидни тела са главните диагностични критерии.

Предиспозиция към артериални и микроваскуларни тромбози, както и венозен тромбоемболизъм могат да засегнат всяка част на тялото.

Главните терапевтични цели са предотвратяване на некрозите, както и интраутеринната смъртност.

Внимания трябва да бъде отделено и на съпътстващите антифосфолипидния синдром автоимунни заболявания.

Катастрофално протичащо заболяване, което се проявява клинично с мултиорганна недостатъчност се наблюдава при по малко от 1% от пациентите.

За да се постави диагнозата „антифосфолипиден синдром“ трябва да има известна клинична подозрителност, като вниманието да се насочи към млади пациентки (под 50 годишна възраст), които се представят клинично с артериална тромбоза, без значение локализацията й!!!

Ретромбозите се наблюдават в едно и също васкуларно легло, така че пациентите с инсулт или остър миокарден инфаркт са високорискови за поява на нови и нови тромботични инциденти.

Общ преглед на патологията

Дефиниция

Антифосфолипидният синдром (известен още като антифосфолипид антитяло синдром) представлява асоциация на антифосфолипидни антитела (лупусен антикоагулант, антикардиотропин антитела и/или анти-бета2-гликопротеин) с различни клинични особености характеризиращи се с тромбоза и бременност индуцирана смъртност на плода.

Бременност индуциранта смъртност на плода се дефинира като загуба на 3 или повече ембриона преди 10-тата гестационна седмица и/или 1 или повече неочаквана фетална смърт настъпила след 10-тата гестационна седмица. В това определе влиза и преждевременното раждане преди 34-тата гестационна седмица поради наличие на еклампсия, прееклампсия или плацентарна недостатъчност.

Пациентите, които имат антифосфолипидни антитела, но не се манифестират клинично с тромбози и/или гинекологични компликации (т.е.не изпълняват критериите за болестта) се обсъждат като „имащи инцидентен антифосфолипиден синдром“. Същите са с повишен риск от развитие на тромбози.

Епидемиология

Антифосфолипидният синдром може да се наблюдава при пациенти, които не страдат от автоимунни заболявания или при такива с налични автоимунни заболявания (състояние известно като „вторичен антифосфолипиден синдром“).

Четотата на патологията е между 1% и 5.5% измежду здравото население на планетата, с напредване на възрастта честотата на патологията се увеличава. Около 6% от пациентите с ревматоиден артрит имат и антифосфолипиден синдром, докато при страдащите от системен лупус еритематодес честотата на антифосфолипидният синдром е между 30%-40%.

Антифосфолипидни антитела се установяват при около 14% от пациентите с тромбози и при 20% от пациентките с фетални загуби.

Съотношението жени:мъже е 5:1. Максималният пик на патологията е възрастта около 35 години, при все че възрастовата граница се движи между 15 и 50 годишна възраст.

Етиология на антифосфолипидният синдром

Наличието на повишени нива на антифосфолипидните антитела към различни фосфолипид свързващи плазмени протеини води до появата на артериални, венозни или микроваскуларни тромбози. Все още не е известно какво води до образуването на тези придобити антитела.

Патофизиология на антифосфолипидният синдром

Антифосфолипидните антитела са автоантитела насочени към различни фосфолипид свързващи плазмени протеини като бета2-гликопротеина, протромбина и фосфолипидите по повърхността на тромбоцитите. Досега има предложени няколко механизма по които антифосфолипидните антитела водят до поява на тромбози и бременност индуцирана смъртност, но те не са все още общопризнати. Бета2-гликопротеина притежава 5 главни домейна за свързването с тази антитела и е общопризнат за главната им таргета, каго епитоп І е най-често ползвано място за свързването им.

Друг механизъм предложен да обясни ролята на антифосфолипидните антитела в развитието на тромбозите е свързването им с ендотела на кръвоносните съдове и последващо от това развитие на протеин С резистентност, както и активация на комплементната система.

Няколко тромботични и възпаление медиирани механизми са предложени да обяснят патогенезата на антифосфолипид антитяло бременност индуцираната смъртност. В частност активацията на системата на комплемента се обвинява за развитието на бременност индуцирана смъртност при този синдром при мишките.

Класификация на антифосфолипидният синдром

Антифосфолипидният синдром се диагностицира когато са изпълнени най-малко 1 от следните критерии за налични васкуларни тромбози или бременност индуцирана смъртност на плода на фона на повишени нива на антифосфолипидните антитела.

Васкуларната тромбоза се дефинира като налични 1 или повече епизода на артериална, венозна или микроваскуларна тромбоза.

Бременност индуцираната смъртност се дефинира като загуба на 3 или повече ембриона преди 10-тата гестационна седмица и/или загуба на 1 или повече нормално развити фетуса преди 34-тата гестационна седмица.   

Анамнеза и физикален преглед

Анамнеза за рекурент васкуларни тромбози

Търсим положителна анамнеза за 1 или повече епизоди на венозна, артериална или микроваскуларна тромбоза потвърдена от образно изследване или чрез хистопатология. Тези тромбози могат да се манифестират клинично чрез исхемичен инсулт, остър миокарден инфаркт, периферно артериално заболяване или ренална тромботична микроангиопатия

Анамнеза за бременност индуцирана смърт

Три или повече загуби на бременност преди 10-тата гестационна седмица и/или неочаквана фетална смърт след 10-тата гестационна седмица

Анамнеза за бременност асоциирана морбидност

Преждевременно раждане (преди 34-тата гестационна седмица) поради преекмапсия, плацентарно отлепване или плацентарна недостатъчност

Други диагностични фактори

Анамнеза за наличен системен лупус еритематодес

Около 40% от пациентите с антифосфолипиден синдром имат положителна анамнеза за наличен системен лупусеритематодес, а други 5% имат лупус-подобен синдром

Анамнеза за наличие на други равматологични или съединително тъканни заболявания

Изследването на голяма кохорта пациенти страдащи от антифосфолипиден синдром е доказало наличието при тези пациенти на следните други автоимунни заболявания: (1) първичен синдром на Сьогрен (2.2%); (2) ревматоиден артрит (1.8%); (3) системна склероза (0.7%); (4) системен васкулит (0.7%) и дерматомиозит (0.5%)

Особености на тромбоцитопения

При антифосфолипиден синдром може да има налична тромбоцитопения поради налични имунни механизми или поради наличие на други автоимунни заболявания (идиопатична тромбоцитопенична пурпура). При все, че има налична тромбоцитопения хеморагии не се наблюдават често. Симптомите на промбоцитопенията са: (1) образуване на петехии и (2) симптоми на мукозно кървене

Артралгии/артрит

Артралгии се наблюдават при 39% от пациените с антифосфолипиден синдром, а артрит при 27% от пациентите поради наличие на подлежащ системен лупус еритематодес или лупус подобно заболяване (това са пациенти при които не могат да бъдат изпълнени достатъчен брой критерии за поставяне на диагнозата „системен лупус еритематодес“)

Ливедо ретикуларис

Ливедо ретикуларис се наблюдава при около 20% от пациентите страдащи от антифосфолипиден синдром

Сърдечни шумове

Могат да се образуват вегетации по клапите (по подобие на тези образувани при инфекциозен ендокардит), изтъняване на клапните платна и чиста валвуларна дисфункция се наблюдават по често при пациенти с антифосфолипиден синдром, отколкото при пациенти със системен лупус еритематодес самостоятелно. Това е известно като ЕНДОКАРДИТ НА ЛИБМАН – САКС, при които има депозиция на фибрин в клапите. Най-често се засяга митралната клапа. Около 20% от пациентите с антифосфолипиден синдром имат валвуларна дисфункция, при все че това рядко е причина за хемодиналично значими проблеми

Оточен синдром

Пациентите могат да се представят клинично със симптоми на нефропатия (отоци и протеинурия). Сравнително рядко това може да се дължи на микроангиопатична ренална тромбоза поради наличие на вторичен антифосфолипиден синдром

Гърчове, главоболие, загуба на паметта и признаци на трансверзивна миелопатия

При пациенти с транзиторни исхемични атаки (особено ако са на възраст под 50 години) трябва да има повишена клинична подозрителност за наличие на подлежащ антифосфолипиден синдром. По редките клинични презентации са поява на гърчове, амнезия, миелопатия или хорея гравидарум при бременност

Дискомфорт в крайниците, подуване, кожни обезцветявания и поява на кожни язви

До 30% от пациентите с антифосфолипиден синдром развиват пост тромбофлебитен синдром след епизод от поява на дълбоки венозни тромбози. Пост тромбофлебитният синдром се манифестира с дискомфорт по крайниците, подуването им, кожни обезцветявания и кожни язви

Диагностични тестове

Лупусен антикоагулант

Трябва да са позитивни две изследвания, които да бъдат извършени през поне 12 седмичен интервал

Антикардиолипидни антитела

Трябва да са позитивни две последователни изследвания, които да бъдат извършени през поне 12 седмичен интервал. Антикардоилипидните антитела са IgG & IgM изотипове

Анти-бета-гликопротеин І антитела

Трябва да са позитивни две изследвания, които да бъдат извършени през поне 12 седмичен интервал

Антинуклеарни антитела, антитела срещу двойно верижната ДНК и екстрактибелни нуклеарни антигени

Повишени са при наличен системен лупус еритематодес

 Периферна кръвна картина

Изследването може да покаже наличие на тромбоцитопения поради посочените по горе причини

Биохимия (креатинин и урея)

Нивата на креатинина и уреята са повишени при налична нефропатия, която се манифестира клинично чрез отоци и протеинурия поради развитие на микроангиопатична ренална тромбоза при вторичен антифосфолипиден синдром

Ултразвуково изследване на венозната система

Използва се за доказване наличието на дълбоки венозни тромбози предимно по крайниците, ако те не са доказани по друг начин

Веногарфия или ядрено магнитен резонанс

Доказват наличието на дълбоки венозни тромбози

Компютърно томографска ангиография на гръдния кош

Доказва наличието на белодробен тромбоемболизъм

V/Q сканиране

Доказва и наличие на белодробен тромбоемболизъм, ако той не е доказан по друг начин

Краниален ядреномагнитен резонанс

Очакваните резултати ще са вариабилни. Може да потвърди наличието на исхемичен мозъчен инсулт или тромбоза на венозен мозъчен синус

Ехокардиография

Може да установи наличието на клапни вегетации (по подобие на тези, които се образуват при ифекциозен ендокардит, при все че тук ендокардита се нарича „ЕНДОКАРДИТ НА ЛИБМАН – САКС“), а също така и наличието на клапни дисфункции

Скриниг за налична тромбофилия

Трябва да бъде извършван при млади пациенти с тромботични инциденти (инсулти, остър миокарден инфаркт и други подобни). Тромбофиличният скрининг включва изледване нивата на протеин С, резистентността на активирания протеин С, нивата на антитромбина и PCR за налични мутации в гените огворни за синтеза на протромбина

Диагностика стъпка по стъпка

За да се постави диагнозата „антифосфолипиден синдром“ трябва да има висока степен на клинична подозрителност. Има разработени диагностични критерии за това заболяване вкл.наличие на тромбоза и/или бременност, както и наличие на лабораторно потвърждаване на патологията, която включва установяване на позитивен антифосфолипиден тест.

Анамнеза и физикално изследване

Ключовите фактори, които поддържат диагнозата са:

1. Документирана тромбоза (венозна или артериална) при пациенти под 50 годишна възраст вкл.инсулт и/или остър миокарден инфаркт

2. Положителна анамнеза за неуспешно завършила бременност или бременност свързани компликации

Антифосфолипидният синдром, който се развива на фона на подлежащо ревматично/автоимунно заболяване е известен като ВТОРИЧЕН АНТИФОСФОЛИПИДЕН СИНДРОМ. Наличието на ЛУПУС ПОДОБЕН СИНДРОМ е рисков фактор за развитие на антифосфолипиден синдром.

Понякога антифосфолипидният синдром може да се представи клинично като МИКРОАНГИОПАТИЧНА ТРОМБОЗА с бъбречна локализация (най-често) или пулмонална такава (микроваскуларен белодробен тромбоемболизъм).

Неврологичните манифестации на антифосфолипидният синдром включва развитие на гърчове, амнезия и/или трансверзивна миелопатия.

Пациентите също така могат да се представят с артралгии/артрит.

Лабораторни изследвания

Трябва да се търси наличие на лупус антикоагулант, антикардиолипидни антитела и/или анти-бета2-гликопротеин.

 Образни изследвания

При пациентите с тровбози се налага извършване на образни изследвания с цел потвърждаване на диагнозата. Ползва се Доплер на крайниците, венография и/или ангиография. В някои центрове се ползват компютърен томограф или ядреномагнитен резонанс. Ехокардиография се извършва при съмнение за валвуларна дисфункция и/или наличие на клапни вегетации.

Диференциална диагноза

Наследствена тромбофилия

Тук трябва да се изследват нивата на протеин С, свободните нива на протеин S и антитромбин ІІІ, както и за налични генетични мутации.

Синдром на Сьогрен

Тук може да има леведо ретикуларис придружено от инсулт и/или артериална хипертония при липса на колагеноза и/или инфекция.

Лечение на антифосфолипидният синдром

Главните терапевтични цели са: лечение на тромбоемболизма, профилактика на рекурент тромбозите, както и редуциране на бременност асоциираната смъртност.

Лекува се и наличната коморбидност: наднорменото тегло, хипертонията, захарният диабет, хиперлипидемията; ограничава се приема на естрогени.

Лечение на тромбозите

Острия трмботичен инцидент се лекува като тромбоза причинена от друга етиологична причина. Пациентите се антикоагулират с нискомолекулярен хепарин в продължение на 5-8 дни, последвано от приложение на орален антикоагулант (ако няма контраиндикации за тази терапия). По време на бременност антикоагулацията се извършва чрез приложение на хепарин ЗА ЦЕЛИЯ ПЕРИОД ОТ БРЕМЕННОСТТА, след раждането пациентката преминава на орална антикоагулация с антагонист на витамин К (най-често синтром). Целта е поддържане на INR между 2 и 3, ако се касае за първи епизод и между 3 и 4 ако има положителна анамнеза за рекурент тромбози. Тютюнопушенето трябва да се преустанови на всяка цена!!!

Терапия по време на бременност

При жени страдащи от антифосфолипиден синдром НО БЕЗ ТРОМБОЕМБОЛИЧНИ ИНЦИДЕНТИ ДОСЕГА се прилагат ниски дози аспирин, при високорискови бременни може да се ползва комбинацията от ниска доза ацетизал плюс хепарин по време на бременноста и 6-8 седмици след раждането. ПРИ БРЕМЕННИ, КОИТО СА ПРЕТЪРПЕЛИ ТРОМБОТИЧЕН ИНЦИДЕНТ се налага извършване на пълноценна хепаринова антикоагулация, която продължава 6-8 седмици селд раждането, после се преминава към орална антикоагулация. ПРЕЗ ВРЕМЕ НА ЦЯЛАТА БРЕМЕННОСТ СЕ НАЛАГА АКТИВНО МОНИТОРИРАНЕ РАЗВИТИЕТО НА ПЛОДА. Пациентките с антифосфолипиден синдром са високорискови за развитието на еклампсия.

Специфична терапия

При пациентите, които са позитивни за антифосфолипидни антитела, но НЯМАТ ДОСЕГА ПРЕЖИВЯН ТРОМБОТИЧЕН ИНЦИДЕНТ (т.е.не изпълняват критериите за наличен антифосфолипиден синдром) се обсЪждат като пациенти с ИНЦИДЕНТНО ПОВИШЕНИЕ НА АНТИФОСФОЛИПИДНИТЕ АНТИТЕЛА. Такива пациенти са с повишен риск от развитие на тромбози или компликации по време на бременноста. На такива пациенти се препоръчва употребата на аспирин с цел профилактика на тромбозите вкл.и по време на бременност.

При малигнена еволюция на антифосфолипидният синдром имаме тежко общо състояние на пациентът поради налична мултиорганна недостатъчност поради развитие на дисеминирани микротромби в различни органи (най-чест клиничен сценарий). Смъртността тук е висока (над 50% от пациентите загиват). Терапията включва приложение на АГРЕСИВНА АНТИКОАГУЛАЦИЯ плюс приложение на ИМУНОСУПРЕСАНТИ (кортикостероиди, имуноглобулини или плазмообмяна). При РЕФРАТЕРНИ СЛУЧАИ се прилага Ритуксимаб като последна (на базата на съвременният познания за болестта) терапевтична мярка.