Пътешествие в гастроентерологията – чернодробна цироза

Определение

Чернодробната цироза е дефинитивен патологичен процес, като се характеризира чрез фиброза и конверсия на нормалната чернодробна архитектура до структурно абнормални нодули известни като регенеративни нодули. Причинате за чернодробната цироза може да са различни, но прогресията е до хепатална недостатъчност. Чернодробната цироза е иреверзибелен процес в крайните си стадии.

Епидемиология

Чернодробната цироза е важна причина за морталитета и морбидността на пациентите. Тя е 12-тата по важност причина за смъртност в САЩ, морталитета от цироза е 6 пациента на 100 000 население. Поради това, че патологичният процес дълго време е асимптоматичен е трудно да се установи точния размер на морбидността от тази патология. В развитите страни водеща причина за развитието на чернодробна цироза е вирусния хепатит и неалкохолният стеатохепатит. При следтрансплантационните цирози най-честата етиологична причина е хепатит С. Вероятността да се развие хепатоцелуларен карцином при пациент с чернодробна цироза се изчислява на 50-70% вероятност.

Етиология

Цироза може да се развие следствие на различни чернодробни заболявания. В развиващите се страни водеща причина е вирусният хепатит С и алкохолното чернодробно заболяване, следвано от стеатохепатита и вирусният хепатит тип В.

Други важни заболявания, което могат да прогресират до чернодробна цироза са холестатичните чернодробни заболявания, автоимунните и метаболитни чарнодробни заболявания.

Когато етиологията на цирозата не може да се установи тя се описва като „криптогенна чернодробна цироза“. Най-често обаче на парктика под диагнозата криптогенна чернодробна цироза има недиагноситциран неолкохолен стеатохепатит.

Сумаризираната етиология на чернодробната цироза е сумаризирана по долу:

· Вирусен хепатит тип С и В (с или без коинфекция с хепат Д)

· Алкохолно чарнодробно заболяване

· Метаболитни заболявания: неалкохолен стеатохепатит, наднормено тегло, хемохроматоза, болест на Уилсън, дефицит на алфа 1 – антитрипсин, болести касаещи съхранението на гликогена, абеталипопротеинемия

· Холестатично и автоимунно чернодробно заболяване: първична билиарна цироза, първичен склерозиращ хепатит, автоимунен хепатит

· Билиарни обструкции: билиарна атрезия и кистична фиброза

· Обструкция във хепаталния венозен път: синдром на Бъд Чиари, вено оклузивно заболяване, десностранна сърдечна недостатъчност

· Лекарства и токсини: амиодарон, метотрексат и много други, отравяне с мед (индианска цироза)

· Интестинален байпас: анастомоза между илеума и еюнома

· Криптогенна цироза

Патофизиология

Хепаталната цироза се развива при всички пациенти с чернодробна увреда и може ултимативно да прогресира до чернодробна цироза с образуване на нодули. Централно събитие в активацията на хепаталната цироза е активацията на хепаталните стелатни клетки, които са главния източник на естрацелуларен матрикс. Това води до акумулация на колаген тип І и тип ІІІ в хепаталния паренхим и пространствата на Дизе. Процесът на отлагане на колаген в пространствата на Дизе е известен като „капипяризация“ на синусоидите, който нарушава обмяната на вецествата между хепатоцитите и плазмата. При активацията си хепаталните стелатни клетки започват да се контрахират, което е главният фактор за увеличаване на резистентността в порталната система на черния дроб и развитието на портална хипертония по време на чернодробната цироза и фиброза. Този процес е обекновено прогресиращ и редистрибутира кръвния ток в черния дроб, което допълнително увеличава налягането в порталната чернодробна система, допълнително се образуват интрахепатални шънтове в черния дроб. Тези промени водят до образуване на асцит и гастроезофагиални варици, както и диверсията на нутриент носеща кръв в хепара. Това плюс едновременната загуба на функционална хепатоцитна маса от прогресивното чернодробно увреждане, комбинирано със забутана на протеинна синтеза в хепара води до малнутриция, която засилва асцита и редукцията на факторите на кръвосъсирването. По нататъка (в хода на еволюцията на заболяването) се нарушава детоксикиращата функция на черния дроб, и токсичните продукти правят бай пас на черния дроб и достигат неметаболизирани до мозъка и се развива хепатална енцефалопатия.

Класификация

Компенсирана чернодробна цироза

При компенсираната чернодробна цироза биохимичните, рентгенологичните и хистологичните резултати са съвместими с наличието на циротичен патологичен процес, но има запазена синтетична чернодробна функция и липсват данни за портална хипертония, асцит, гастроезофагиални варици и висцерално кървене, хепатална енцефалопатия и/или жълтеница.

Декомпенсирана чернодробна цироза

Чернодорбната цироза се определя като декомпенсирана когато има доказателства за развитие на компликации като чернодробна дисфункция с редуцирана хепатална синтетична функция и портална хипертония с асцит, гастроезофагиални варици и висцерално кървене, хепатална енцефалопатия и/или жълтеница.

Първична профилактика на чернодробна цироза

Профилактичните стратегии се базират върху профилактиката на рисковите фактори, които включват:

· Екцесивна консумация на алкохол

· Непротектиран секс

· Венозна употреба на наркотици

Другите матоди за профилактика включват:

· Ваксинационни програми срещу хепатит А и В

· Редуциране на наднорменото тегло

· Лечение на подлежащите чернодробни заболявания с цел предотвратяване появата на чернодробна цироза

· Подходящ скрининг на пациентите с цироза за наличие на хемохроматоза (изследване на железните запаси на организма, чернодробните функционални тестове и генетични тестове за ХФЕ мутации) или болест на Уилсън (церулоплазмин, 24-часова екскреция на медта в урината и наличие на пръстени на Кайзер Флейшер)

· Скрининг на кръвните донори и продукти за наличие на вируса на хепатита в тях

Вторична профилактика на чернодробна цироза

Вторичните стратегии се базират на намаляне на циротичните удари върху все още запазения чернодробен паренхим при пациенти с доказано черотично заболяване:

· Лечение на подлежащото хронично чернодробно заболяване

· Забрана за прием на алкохол и хепатотоксични препарати като НСПС и парацетамол над 2 грама дневно

· Имунизация срещу хепатит А и хепатит В при подходящите пациенти

Анамнеза и физикално изследване

Ключови диагностични фактори

· Представяне/наличие на рискови фактори

· Разтягане на абдомена

· Жълтеница и пруритус

· Хематемеза и/или мелена

· Фациални особености: телангиектазия, паяковидни ангиоми и жълти склери

· Особености по ръцете на пациента: левконихия, палмарна еритема и паяковидни ангиоми

· Особености по абдомена: коллатерална циркулация, хепатоспленомегалия и абдоминално разтягане

· Увреден ментален статус

Други диагностични фактори

· Конституционални симптоми

· Подуване на долните крайници

· Хепатален фетор

· Редуциране на мускулната маса

· Рекурент инфекции

· Намалено либидо

· Гинекомастия

· Диспнея

· Гръдна болка

· Синкоп

Рискови фактори

· Злоупотреба с алкохол

· Венозна употреба на наркотици

· Непортектиран секс

· Наднормено тегло

· Кръвни трансфузии

· Масивни тутаировки по тялото

Диагностични тестове

Тестове от първа линия

· Чернодробни функционални тестове

· ГГТП - увеличена

· Серумен албумин – намален

· Серумен натрий – намален

· Протромбиново време – увеличено

· Тромбоцити – намалени

· Антитела към хепатит С или В – евент.налични

Други диагностични тестове

· Установяване нивата на железните запаси в организма с цел евент.диагностициране на хемохроматоза

· Антинукеарни и антигладкомускулни антитела с цел евент. диагностициране на автоимунен хепатит

· Антимитохондриални антитела – налични при първична билиарна цироза

· Серумен церулоплазмин – нисък при болест на Уилсън

· Плазмен алфа 1 антитипсин – редициран при алфа 1 антитипсинов дефицит

· Електрофореза на плазмените протеини – алфа 1 липсва при алфа 1 антитрипсивон дефицит

· Абдоминален ултразвук: повърхностни чарнодорбни нодули, малък черен дроб, възможна хипертрофия на левия лоб, асцит, спленомегалия, увеличен диаметър на порталната вена над 13 мм или наличие на коллатерални възли

· Абдоминална компютърна томография: потвърждава ехографската находка

· Абдоминален магнитен резонанс: потвърждава ехографската находка

· Горна ендоскопия: евент.данни за гастроезофагиални варици, портална хипертензивна гастропатия

· Чернодробна биопсия: нарушена нормална чернодробна архитектура с наличие на регенераторни чернодробни нодули  

Диференциална диагноза

Констриктивен перикардит

Повишено централно венозно налягане, тахикардия и предсърдно мъждене, чуве се 3-ти сърдечен тон (вентрикуларен клок). На ЕКГ се установява нисък волтаж, тахикардия и предсърдно мъждене, както и аномалии на Т вълните. Долплер ултразвуково изследване на сърцето: аномалии във вентрикуларното пълнене, евентуално.

Синдром на Budd-Chiari

Тук имаме абдоминална болка, диария и прогресивно влошаващ се акцит. Диагностицира се предимно чрез КТ на абдомена (липса на хепатално венозна пълнене) допълнително може да се ползва ултразвуков Доплер на порталната система.

Тромбоза на порталните вени

Признаци и симптоми на подлежащо заболяване като остър панкреатит (тежкостепенна абдоминална болка с ирадиация към гърба, повръщане, намалени/липсващи абдоминални тонове, пирексия, хиповолемичен шок, кожна дисколоризация параумбиликално – признак на Кулен -; кожна дисколоризация по хълбоците – признак на Грей Търнер;) или асцендиращ холангит (пирексия, обща уморяемост, ригор, болка в горния десен абдоминалне квадрант, жълтеница, тъмна урина и бледи изпражнения) или абдоминален сепсис (пирексия, абдоминална болка, признаци на перитонеално дразнене). Директна или индиректна ЯМР ангиография – нормален венозен портален градиент;  компютърна томография на абдомена – липса на кръвоток в порталната венозна система и липса на хепатално венозно пълнене.

Тромбоза на спленалните вени

Тук има признаци на остър панкреатит или екзацербация на хроничен панкреатит (тук има и лека пирексия плюс стеаторея). Абдонималният ултрасаунд и КТ на абдомена: данни за тромбоза на спленалната вена. ЯМР индиректна или директна ангиография – нормален хепатален венозен градиент.

Обструкция на долна празна вена

Признаци и симптоми характерни за ренален карцином. Има класическата триада от: хематурия, лумбална болка и палпируема абдоминална туморна маса със загуба на тегло и артериална хипертония. Доказва се чрез извършване на абдоминална ехография и/или КТ на абдомена.

Шистозомиаза

Конституционални признаци на фебрилно заболяване: изпотяване, ригор, повишена обща уморяемост, загуба на тегло, анорексия, повръщане, диария, главоболие и абдоминална болка. ЯМР установява нормален хепатален венозен градиент.

Саркоидоза

При белодробно засягане: диспнея и суха непродуктивна кашлица; при кожно засягане: хипо- или хиперпигментация плюс макулопапуларни кожни лезии по лицето и крайниците и еритема нодозум по долните крайници; при очно засягане: преден или заден увеит, сухо око и глаукома. Обзорната графия на бял дроб: извършва стадирането на болестта; чернодробната биопсия (черния дроб се засяга в около 65% от случаите със саркоидоза): установява некортизиращи грануломи.

Нодуларна регенеративна хиперплазия

Анамнестично и физикално не могат да се установят някакви опорни диференциалнодиагностични признаци. Единствения дифинитивен диагностикум е чарнодробната биопсия, която установява наличие на малки регенеративни нодули с минимална или без фиброза.

Идиопатична портална хипертония

 Анамнестично и физикално не могат да се установят някакви опорни диференциалнодиагностични признаци. Чернодробната биопсия не установява данни за цироза.

Интоксикация с витамин А

Положителна анамнеза за свръхприем на витамин А или бета каротени.

Диагностика стъпка по стъпка

Изследването на пациент със суспектна чернодробна цироза трябва да започне със снемане на детайлна анамнеза за наличие на евентуални рискови фактори.

Пациентите трябва да бъдат изследвани за установяване наличие на хронично чернодробно заболяване или компликации на цирозата.

Също така всеки пациент трябва да бъде изследван напълно (пълна кръвна картина и биохимия), а също така и да бъде задължително извършена горна ендоскопия.

Цирозата трябва да бъде разграничена от нециротичните състояния, които могат да доведат до поява на портална хипертония:

· Сърдечни страдания като констриктивен перикардит и мултиетиологичната десностранна сърдечна слабост, която може да доведе до развитие на кардиачна цироза

· Васкуларни заболявания като синдром на Бъд – Чиари, тромбоза на портална или спленална вена и обструкция на долна празна вена

· Инфекциозни заболявания: шистозомиаза

· Други разнородни като: саркоидоза, нодуларна регенеративна хиперплазия, идиопатична портална хипертония, интоксикации с арсен, винил хлорид и витамин А  и хепатопортална склероза

Анамнеза

Анамнеза на настоящите оплаквания

· Пациените с цироза може да са асимптоматични или да имат неспецифични конституционални симптоми като: загуба на тегло, рекурент инфекции и загуба/намаление на либидо

· Симптомите на декомпенсация включват: разтягане на абдомена поради наличиен асцит и/или хепатомегалия; хематамеза/мелена поради развити езофагиални варици; нарушен ментален статус поради хепатална енцефалопатия; подуване на долните крайници; жълтеница и пруритус

· Други по малко проявени симптоми са асоциирани с пулмоналните компликации на цироцата (порталната хипертония) включват диспнея при усилие. При пациентите с хепатопулмонален синдром се описват класически развитието на платипнея (диспния при преминаване към изправено положение) и ортодеоксия (деоксигенация при преминаване към изправено положение); пациентите могат също така да имат барабанни пръсти и цианоза. При портопулмоналната хипертония пациентите могат да развият синкоп и гръдна болка при усилие

Анамнеза за миналите оплаквания

· Всички чернодробни заболявания имат потенциала да еволюират до цироза

· Всяка анамнеза за наличен метаболитен синдром (диабет, хиперлипидемия, наднормено тегло и артериална хипертония) или налично автоимунно заболяване трябва да бъде установена

· Трябва да се осведомим за лекарствената анамнеза на пациента (какви лекарства приема)

· Пациентът трябва да бъда питан за преживени хемотрансфузии/тутаировки

Лекарствена анамнеза

· Много лекарства имат хепатотоксичен потенциал: амиодарон, парацетамол, метотрексат, кава-кава, амоксицилин/клавуланат, валпороева киселина и други. Поради това лекарствената анамнеза е част от прегледа при циротично болният. Трябва да съберем информация за приема на хранителни добавки и витамини също така (някои от тях имат хепатотоксичен потенциал)

Фамилна анамнеза

· В някои случаи на хронични чернодробни заболявания като хемохроматоза, болест на Уилсън и алфа1-антитрипсинов дефицит има ясна изразен хередитарен компонент, поради което трябва да имаме анамнеза за наличната фамилна патология

Социални и рискови фактори

· Пациентите трябва да бъдат питани за наличните рискови навици като извършване на напротектиран секс, венозна употреба на наркотици и направа на тутаировки

· Трябва да сме осведомени за това колко алкохол приема пажиентът седмично

· Трябва да сме осведомени за това дали пациентът наскоро не е пътувал в чужбина, както и за наскорошно извършени дентални и/или хирургични интервенции

Физикален преглед

Хроничното чернодробно заболяване и цирозата имат специфични характеристики, някои от които са свързани с етиологията на болестта.

Особености на ръцете и краката на пациентът

· Леуконихия (бели нокти) поради наличната хипоалбуминемия

· Промани по ноктите вторично на пруритуса (поради честото чесане)

· Палмарна еритема

· Спидер ангиомата

· Барабанни пръсти и холестеролови депозити при пациенти с първична билиарна цироза

· Контрактура на Дюпюитрен при пациенти с хронично алкохолно чернодробно заболяване

·  Цианоза при пациенти с хепатобилиарен синдром

Особености на лицето при циротично болният

· Телангиектазия

· Паяковидни /спидер/ хеморагии

· Белези от разчесвания (генерализиран пруритус)

· Ринофима при хроничен алкохолизъм

· Подуване на паротидните жлези

· Червен език при хр.алкохолизъм (поради дефицит на вит.В12)

· Себореен дерматит

· Жълти склери

· Ксантелазма при първична билиарна цироза

Особености по гръдната стена на пациента

· Гинекомастия и загуба на вторичното полово окосмяване

· Атрофия на гърдите при жените

Особености на абдомена при циротично болния

· Изразена коллатерална циркулация по абдомена най-добре изразена около пъпа на пациента

· Следи от разчесванията поради генерализирания пруритус

· Хепатомегалия

· Спленомегалия

· Абдоминално ратежения особено по фланговете на корема и наличен флуиден трил поради наличен асцит

· Загуба на вторично полово окосмяване

· Тестикуларна атрофия при мъжете

Другите физикални находки включват: хепаталният фетор, периферните отоци, загубата на мускулна маса и признаците на повишено десностранно сърдечно налягане (увеличени шийни вени, разцепване на втори сърдечен тон и пулсиращ черен дроб при пациенти с портопулмонална хипертония).

Кръвни тестове

При всички пациенти се налага извършване на пълни изследвания с цел установяване на тежестта на цирозата и евент.етиологията й.

Чернододробни функционални тестове, ПКК и обща биохимия

· Аминотрансферазите се увеличават в нянаква степен и са признак на хепатоцелуларна увреда

· Норманите нива на аминотрансферазите не изключват наличие на чернодробна цироза

· При повечето циротични заболявания (с изключение на алкохолното чернодорбно заболяване) АЛАТ е по висок от АСАТ, но в хода на боластта може да настъпи конверсия на това съотношение, което е израз на прогресия на патологията

· Съотношението АСТАТ/АЛАТ 1 или над 1 е предиктор за развитие на чернодробна цероза

· Холестазата (налична при първична билиарна цироза и първичен склерозиращ холангит) води до увеличаване на ГГТП и алкалната фосфатаза приминимална елевация на трансаминазите

· Общия билирубин може да е нормален при пациентите с компенсирана цироза, но ако цирозата прогресира нивата му се увеличават

· Намалението нивата на плазменият албумин е индикатор на дисфунция в хепаталната синтетична функция (опасност >>> следва срив в нивата и на коагулационните фактори!)

· Хипонатремията е честа находка при циротично болните, особено при наличен асцит и се влошава при прогреса на циротичното заболяване

· Пролонгирането на INR е също (по подобие на хипоалбуминемията) маркер за влошена синтетична функция на черния дроб

· Тромбоцитопенията е израз на порталната хипертония и хиперспленизма също при циротично болните

Вирусна серология

· Антитела срещу вируса на хепатит С при хр.инфекция с този вид вирус. Следва установяване на генотипа на хепатит С вируса

· Хепатит В повърхностен антиген и данни за вирусна инфекция с хепатит В, следва установяване нивото на репликация на хепатит В вируса чрез извършване на PCR

Установяване състоянието на железните запаси в организма

· Изследваме общото серумно желязо, нивата на феритина, ЖСК и сатурацията на тарнсферина (това е нивото на желязото разделено на нивото на желязо свързващията капацитет на пациента). Ако тарнсфериновата сатурация е над 45% следват генетични тестове за установяване на генетични мутации (C282Y и H63D). Феритин е остро фазов протеин и не се ползва за скриниг на пациента, защото може да бъде увеличен и при липса на желязно обременяване

Антитела

· Изследват се антинуклеарните антитела и антигладкомускулните антитела (за евент.наличие на автоимунен хепатит) и нивата на антимитохондриалните антитела (за наличие на първична билиарна цироза)

Церулоплазмин

· Изследват се нивата на плазмения церулоплазмин и 24-часовата екскреция на мед в урината, при болест на Уилсън

Алфа 1 – антитрипсин

· Повишението в нивата на този алфа 1 – антитрипсина се развива като отговор на възпалителен процес и често се ползва като скрининг. По нататъшните тестове включват серумна еритропоеза и фенотипизиране

Алфа фетопротеин

· Повишеието в нивата на алфа фетопротеина повишава съмненията за развитие на хепатоцелуларен карцином при циротично болния, обаче този туморен маркер може да е увеличен и при липса на неопластичен процес (напр.при възпаления), при все това ако нивата му са повишени се налага извършването на образни изследвания на черния дроб с цел установяване на евент.чернодорбни лезии

Ендоскопия

· Препоръчително е при всички пациенти с чернодробна цироза да се извърши горна ендоскопия като скрининг за установяване на гастроезофагиални варици. Наложителна е профилактиката с неселективни бета блокери (пропранолол, надолол или карведилол – последният е особено удачен ако има насложена сърдечна недостатъчност към циротичният процес). Ако има езофагиални варици се пристъпва към ендоскопското им лигиране.

Образни изследвания

Цирозата може да се диагностицира чрез абдоминална ехография, компютърна томография или ЯМР. Избора на образно изследване зависи от много фактори вкл.етиологията на циротичният процес.

Абдоминалната ехография с Доплер на чернодорбното кръвообръщение е предпочитаният начален тест при подозиране на циротичен процес, ползва се и за скриниг при съмнение за хепатоцелуларен карцином. Ако данните получени при ехография са противоречиви се ползва КТ или ЯМР.

Чернодробна биопсия

Чернодробната биопсия остава най-специфичният и сензитивен тест за установяване на чернодробната цироза. Тя обаче понастящем не се прилага рутинно, освен ако не се иска прецизно определяне на степента на фиброзата/възпалението.

В допълнение на всичко казано дотук чернодробната биопсия може да е от полза при установяване етиологията на цирозата, но това винаги не е възможно защото първоначалният циротичен инсулт (автоимунен хепатит или неалкохолен мастен черен дроб) може вече да не е установим по времето на процедурата.

Чернодробната биопсия е от полза за установяването на коналични чернодробни заболявания като стеатохепатит, вирусен хепатит или хемохроматоза) или автоимунни припокриващи се синдроми както и инфекциозни/инфилтративни заболявания (напр.саркоидоза).

В заключение чернодорбната биопсия може да се ползва като метод, чрез който се проследява еволюцията/успеха на терапията на това заболяване. Чернодробната биопсия е необходима в някои случаи за отдиференциране на бенигнени лезии, първичен рак на черния дроб или метастатично заболяване.

Процедурата и скъпа и има малък риск от асоциирано кървене.

Стажиране на чернодробната цироза

Тежестта на болестта се определя по точкова система. Най-разпространената точкова система в наши дни е тази на Child-Pugh-Turcotte (CPT). Ако имате смарт фон можете да изтеглите множество безплатни програми, които изчисляват тежестта на чернодробната цироза по тази точкова система, ето защо тук няма да я описваме в подробности. В други статии в сайта сме дали детайлна информация за нея.

Неинвазивни тестове

 Употребата на серологични маркери и компютърни модели за установяване степента на чернодробната фиброза е в процес на тестване за достоверност.

Ултразвук базираната еластография е надежден тест за установяване степента на чернодробната цироза/фиброза.

Диагностични критерии за наличие на чернодробна цироза

Child-Pugh-Turcotte (CPT) 

Базира се на наличието на асцит и хепатална енцефалопатия, както и нивата на серумен билирубин, серумен албумин и INR.

Терапевтични възможности

Сумаризирано

При всички пациенти с цернодробна цироза е задължително лечението на подлежащата етиологична причина (ако може да се установи такава естествено) плюс мониторинг на компликациите.

Допълнително се прилага ограничение на готварската сол в храната и диуретична терапия за асцита.

Финалната терапевтична възможност е чернодробната трансплантация.

Детайлен терапевтичен подход

Главната терапия на чернодробната цироза остава терапията на подлежащото заболяване довело до поява на чернодробна цироза, както и превенцията на следващите циротични инсулти.

Ранна диагноза, контрол и лечение на компликациите е есенциално да бъде извършено. Пациентите трябва да водят живот с умерени физически натоварвания и адекватна нутриция, както и да избягват по нататъшният прием на хепатотоксини.

Лечение на подлежащите етиологични заболявания и превенция на следващите ципотични инсулти

Поради това, че циразата е краен стадий на множество чернодробни заболявания е много важно да се лекува страданието което е довело до появата й като хепатит В и хетатит С, стеатохепатита, алкохолния черен дроб, хемохроматозата,болеста на Уилсън, първичната билиарна цироза, склерозиращият холангит, автоимунният хепатит или кистичната фиброза, както и билиарната атрезия и синдрома на Бъдд-Чиари.

Вторичните инсулти могат да бъдат предотвратени чрез преустановяване приема на хепототксини, имунизация срещу вируса на хепатит А и В, както и чрез намаляне на телесното тегло на пациента.

Мониторинг на компликациите на чернодробната цироза

Чернодробната цироза се асоциира с множество компликации вкл.порталната хипертония, която предизвиква поява на асцит, който от своя страна се комплицира със спонтанен бактериален перитонит и хепатален ходроторакс; гастроезофагиални варици и портосистемна енцефалопатия; хепаторенални и хепатопулмонални синдроми, портопулмонална артериална хипертония и развитие на хепатоцелуларен карцином.

Навременно установяване и лечение на тези компликации е от жизнена важност цел редуциране на морбитета и морталитета на чернодробната цироза:

· Абдоминално ултразвуково изследване за установяване наличието на асцит

· Горна ендоскопия за установяване на гастроезофагиалните варици

· Абдоминално ултразвуково изследване, КТ или ЯМР за установяване наличието на хепатоцелуларен карцином

Асцит

Това е най-честата циротична компликация. При всеки пациент с новодиагностициран асцит трябва да се изследват чрез извършване на парацентеза:

· Кръвните клетки в асцитната течност с дифенерциално броене

· Албумин (плазмен и асцитен)

Ако индекса на плазмения албумин/асцитния албумин т.нар.SAAG e над 1.1 значи имаме портална хипертония поради налична чернодробна цироза.

Лечението се състои в рестрикция на оралния прием на готварска сол до 2 грама/дневно и приложение на диуретици. Терапията стартира с комбинираното приложение на спиронолактон и фуроземид в съотношение 4/1. Ако клирънса на пациента е нормален (норм.креатинин), а няма задоволителен отговор към диутеричната терапия се изследва нивото на натрия в урината отделено за 24 часа и тогава се преценя дали дозата на диутерика да се увеличи. Целта на диутеричната терапия е уринна натриева екскрекция от около 78 ммол/дневно. Да не се ползват НСПС, защото те намалят отговора на организма към диуретиците !

При пациентите с рефрактерен на диутерична терапия асцит се прилага парацентеза или венозно приложение на албумин (като диуретчната терапия не се прекъсва!!!). Приложението на трансюгуларен портосистемен шънт е последната терапевтична мярка за овладяването на рефрактерния асцит, защото продедурата се свързва с повишена честота на хепатална енцефалопатия.

Употребата на ваптани (вазопресин V2 рецепторни антагонисти) има слаб ефект върху асцита и хипонатремията, не се и повлиява благоприятно реналната недостатъчност и преживяемостта.

Гастроезофагиални варици

Те са налични при 50% от пациентите с цироза, а висцералното кървене е най-честата компликация при цирозата с морталитет в размер на 20% до 6 седмици след кървенето. Ако при първоначалният преглед пациентът все още не е развил тази компликация, следва контролна горна ендоскопия след 3 години или при всяка криза на хепална недостатъчност. Ако вариците са малки се прилагат неселективни бета блокери (най-често пропранолол или карведилол), ако вариците са големи се прилага ендоскопско лигиране на вариците с последващо профилактично назначаване на неселективни бета блокери.

Хематемезата от тези вираци се овладява с приложение на флуиди, прясногрупова кръв и комбинацията от ендоскопска и фармакотерапия (прилагат се соматостатин или неговия аналог октеотид или терлипресин, последния се прилага в доза 100 мг разтворени в 500 мл Натриев хлорат, приложени за 1 час). След овладяването на гастроинтестиналната хеморагия се назначава профилактична антибиотична терапия, предимно се ползват жираза инхибитори.

Хепатоцелуларен карцином

Пациенитите страдащи от чернодробна цироза породена от алкохолно чернодробно заболяване, вирусен хепатит и хемохроматоза са с повишен риск от развитие на хепатоцелуларен карцином и поради това трябва да бъдат преглеждани ехографски през 6 месеца. Алфа-фетопротеина се ползва също така като диагностикум при все, че не нито специфичен, нито достатъчно сензитивен и поради това не се препоръчва като единичен диагностикум.

Лечението на хепатоцелуларния карцином зависи от степента на чернодробната дисфункция и стадия на неоплазията. Прилагат се: чернодробна трансплантация, хирургична резекция, радиочестотна аблация, инжекции с етанол и тарнартериална емболизация.

Спонтанен бактериален перитонит

За да се постави тази диагноза се изисква наличие на: (1) полиморфонуклеарни клетки над 250 в куб.мл и (2) позитивна бактериална култура от асцитната течност. Лечението е приложението на венозен Цефотаксим или хинолони и задължително на венозен албумин (редуцира се смъртността). При всички пациенти, които са преживели епизод от спонтанен бактериален перитонит се назначава доживотна вторична антибиотична профилактика.

Хепатален хидроторакс

Наблюдава се при 5-10% страдащи от чернодробна цироза комплицирана с асцит. Лечението е както при пациентите с чист асцит.

Портосистемна хепатална енцефалопатия

Вероятността за настъпване на тази патология е 2-3% в годишен аспект. Клинично се проявява с промяна в менталния статус на пациента, като първочанално той започва да става сънлив денем и да бодърства нощем. По нататък се развива и делир. Преципитиращите портосистемната енцефалопатия фактори/състояния са: ГИТ хеморагиите, констипацията, свръхприема на диетарен протеин, гадането и повръщането, хипогликемията и електролитния дисбаланс, както и извършването на парацентеза. Лечението включва идентификацията и корекцията на реверзибилните фактори, които могат да предизвикат енцефалопатията, както и корегиране на лактатната ацидоза плюс приложение на антибиотици като Рифаксимин с цел дезинфекция на гастро интестиналният тракт (неомици не се препоръчва понастоящем). Обикновено не се изисква ограничение на диетарния протеин.

Хепаторенален синдром

Има 2 типа хепаторенален синдром:

· Тип І – барзопрогресивен, като нивото на серумния креатинин се удвоява през 14 дни

· Тип ІІ – бавнопрогресиращ, асоцииран с рефрактерен асцит

Лечението на тип І включва приложението на: (1) комбинацията от антибиотици и субктанен октеотид; (2) орален Мидодрин до извършване на чернодробна трансплантация.

Хипонатремия

Пациентите с цироза често развиват хипонатремия, особено с напредване на чернодробното заболяване. Хипонатремията обикновено се толерира добре. Лечението й е преуставовяване на диуретичната терапия при спадане нивата на палзмения натрий до долната граница на нормата. При тежка хипонатремия се прилагат ваптани.

Хепатопулмонален синдром

Тази компликация се наблюдава при 5-10% от пациентите с терминална хепатална недостатъчност. Диагнозата изисква установяване на хипоксемия с увеличен А градиент при изследване на интрахепаталното и интрапулмоналното кръвообръщения. Развивието на тази компликация е показание за извършване на чернодробна трапсплантация по спешност.

Портопулмонална хипетртония

Тук имаме комбинацията от пулмонална и портална артериална хипертонии. За разлика от хепатопулмоналният синдром тази компликация не може да се овладее напълно с извършване на чернодробна трансплантация. Пулмоналната артериална хипертония се овладява стандартно от приложението на вазодилататори като: епопростенол, босентан, илопрост или силденафил/тадалафил.

Костно чернодробно заболяване

Чернодробната цироза води в хода на нейната еволюция към развитието на остеопения/остеопороза. Съвременните препоръки са всички пациенти с чернодробна цироза да бъдат сканирани за налична подлежаща остеопороза. Същото се отнася и за пациентите, които имат холестатично чанодробно заболяване и/или са кандидати за извършване на чернодробна трансплантация. Лечението на костното чернодробно заболяване е каккто при остеопорозата: адекватен прием на калций плюс вит Д3; физически упражнения, корекция на рисковите фактори за развитието на остеопороза плюс специфичната антирезорбтивна фармакотерапия (бифосфонати).

Чернодробна трансплантация

Пациентите които развият циротични кимпликации като хепатоцелуларен карцином или признаци за чернодробна декомпенсация като: асцит, жълтеница, висцерални хеморагии, системна енцефалопатия, хепатопулмонален синдром или хепаторенален синдром трябва да бъдат предложени за чарнодробна трансплантация без забавяне.

Ортотропичната чернодорбна трансплантация е единственото засега лечение на чернодробната цироза.

Фитотерапия

Приложението на калиев оротат (вит В13) в дневна доза от 100 мг приети еднократно преди хранене при пациенти страдащи от чернодробна цироза, които още не са развили компликациите спира фибротичният чернодробен процес ефективно. Калиевия оротат обаче е препарат с потециална мутагенност, ето защо трябва да се приема на фона на ДНК протектори с цел недопуснаке появата на спонтанни ДНК мутации.

Черния жеж-шен (жен шен с екстракт от черна кралска мравка) също е от голяма полза при пациенти с чернодробна цироза независимо от вида й. Приема се по един флакон сутрин на гладно.

Развиващи се терапии

Орални вазопресин рецепторни антагонисти

Оралните вазопресин 2 (V2) рецепторните антагонисти подобряват контрола върху асцита и увеличават нивата на натрия при циротични пациенти с асцит и хипонатремия развити на фона на диуретичната терапия.

Антифибротични препарати

Препарати, които да контролират функцията на стеатните клетки и да промотират дегадацията на чернодробния матрикс като Силимарин, антагонисти на тумор некротичният фактор бета, ендотелин рецепторни антагонисти, АСЕ инхибитори и релаксин са все още в хода на интенивни предклинични изследвания.

Пентоксифилин

Плейотпния му ефект е инхибиране на тумор некротичен фактор алфа, при все че няма намаление на смъртността при пациентите с напреднало циротично заболяване, ако обаче препаратът се приложи в ранните стадии на болестта намаля риска от поява на компликации като: бактериални инфекции, ренална недостатъчност, хепаталната енцефалопатия и гастроинтестинална хеморагия.

Sorafenib

Това е протеин киназен инхибитор, който удължава живота на пациентите с развит хепатоцелуларен карцином с няколко месеца.

Мониторинг на пациента

Клиничен преглед и биохимия трябва да се извършват на всеки пациент с чернодробна цироза през 12 месеца, същото се отнася и за наблюдението на черния дроб чрез абдоминална ехография. При пациентите с цироза, които са висикорискови за развитието на хепатоцелуларен карцином (тези, при които етиологията на цирозата е верусна, алкохолна или се е развила поради налична хемохроматоза) абдоминалната ефография плюс изследване за алфа фето протеин трябва да се извършват на всеки 6 месеца.

Препоръчително е горната ендоскопия при пациентите страдащи от цироза, но все още неразвили варици по хранопровода да се извършва през 1-3 години.

Инструкции на пациента

Пациентите с цироза тряба да бъдат посъветвани следното с цел предотвратяване на вторичните циротични инсулти:

· Да намалят телесното си тегло чрез диета и подходящи физически упражнения

· Да избягват приема на алкохол и хепатотоксини (вкл.препарати с хепатотоксичен потенциал)

Компликации на чернодробната цироза

Асцит

Това е най-честата компликация на чернодробната цироза, лечението включва ограничение приема на сол и приложение на диуретици. При пациентите с рефрактерен асцит се прилага парацентеза, албумин венозно или трансюгуларен интрахепатален портосистемен шънт.

 Гастроезофагиални варици

Вариците са налични при 50% от пациентите с чернодробна цироза и са най-честата причина за леталните компликации на това заболяване. Профилактиката им е приложението на неселективни бета блокери (както бе пособено по горе). Лечението на този вид варици е чрез ендоскопското им лигиране. Кървенето се овладява чрез приложение на спланхникусови дилататори като соматостатин/терлипресин, кръвопреливане с цел поддържане нива на хемоглобина над 80 гр/литър и последваща профилактична антибиотична терапия.

Хепатоцелуларен карцином

Високорисковите за развитието на тази компликация пациенти вече ги посочихме по горе.

Спонтанен бактериален перитонит

Приложението на венозен албумин доказано намаля смъртността от тази компликация на цернодробната цироза (едновременно с антибиотичната терапия естествено). При пациенти с нива на албумин под 1 гр/л трбява да бъда обсъдени за извършване на първична профилактика на  спонтанния бактериален перитонит.

Хепатален хидроторакс

Наблюдава се при 5-10% от пациентите с асцит, предоминантно десностранен е. Клинично се манифестира чрез диспнея. Терапията му е както при асцита.

Портосистемна енцефалопатия

Клинично се проявява с промяна в менталния статус до чернодробна кома. Преципитиращите фактори ги посочихме по горе.

Хепаторенален синдром

Често пропускана в практика компликация на чернодробната цироза. Тук има едновременно наличие на бъбречна и хепатална недостатъчности.

Хепатопулмонарен синдром

Наблюдава се при 5-10% от пациентите, които очакват чернодробна трансплантация. Развивието на този синдром е основание за извършване на чернодробна трансплантация по спешност.

Портопулмонална хипертония

Тук има едновременното наличие на пулмонална и портална хипертония. Вероятността за настъпване на тази компилкация обаче е сравнително ниска.

Хипогонадизъм и феминизация

Развитието на чернодробна цироза се асоциира с дисбаланс в нивата на естроген/тестостерон (увеличава се нивото на естрогена, а се намаля това на тестостерона). Това води до хипогонадизъм и феминизация пре мъжете страдащи от чернодробна цироза. Клинично се проявява със загуба на либидо, атрофия на тестисите и еректилна дисфункция от висок клас. При жените страдащи от цироза тези хормонални изменения водят до поява на аменорея, инфертилитет, акне вулгарис и развитие на бенигнени мастни кисти.

Хепатална остеодистрофия

Това е комбинация от остеопораза и остеомалация, които се развиват на фона на хронично ченодробно заболяване. По често се наблюдава при налично холестатично чернодробно заболяване (първична билиарна цироза или склерозиращ холангит). Клинично се манифестира с патологични фрактури, болка в гърба и развитие на кифоза. Остеомалацията се наблюдава по рядко от остеопорозата. Дефицита на ви.Д е предразполагащ фактор за разивитието на тази сравнително рядка компликация.

Прогноза на болният страдащ от цернодробна цироза

Средната продължителност на живота след поставяне на диагнизата „чернодробна цироза“ е 10 години, но тя зависи от много фактори: при накомплицираната цироза 10 годишната преживяемост е над 90%, докато при поява на компликации 10 годишната преживяемост е около едва 50%. Ако цирозата декомпенсира средната продължителност на живота спада на 2 години.

Практиката е показала следната преживяемост в зависимост от:

· Стадий 1 – пациенти без гастроезофагиални варици имат морталитет около 1% на година

· Стадий 2 – пациенти с гастоезофагиални варици (но без кървене) и без асцит имат морталитет около 4% на година

· Стадий 3 - пациенти с гастоезофагиални варици (но без кървене) плюс асцит имат морталитет около 20% на година

· Стадий 4 - пациенти с гастоезофагиални варици (кървящи) с и без асцит имат морталитет около 57% на година