Общи данни за болестта

Тромботичната тромбоцитопенична пурпура (ТТП) е потенциално живото застрашаваща хемолитична анемия, която се характеризира чрез треска, тромбоцитопения, неврологични дисфункции, лекостепенна ренална дисфункция и образуване на тромбоцитни тромби в микроваскулатурата.

Клинично ТТП е сходна с хемотилитично уремичният синдром (заболяване характерно повече за детската възраст, което се характеризира със силно изразена ренална дисфункция), но има различна етиология и изисква различно лечение.

Патофизиологично точната причина е неизвестна. Абнормално големи мултимери на фактора на Вон Улебранд се установяват в кръвната плазма вследствие на намалена активност на протеазата, която разгражда този фактор (ADAMTS-13-металопротеазата) или генетично детерминираният й дефицит в организма, което води до ендотелна активация и образуване на дифузна микропатична тромбоза; имунофлуоресцентните изследвания и наличието на имуноглобулин и комплемент в артериолите подсказва имунологична етиология на болестта.

Лечение на първи избор е бързата плазмафереза.

Важно е да се извърши бърза идентификация на болестта и да се пристъпи към адекватна терапия, защото нелекувана тя е фатална в 90% от случаите.

Кардинални особености

· Треска

· Микроангиопатична хемолитична анемия: наличие на шистоцити, хелментни и шпоровидни еритроцити в периферната кървна натривка плюс позитивиране на маркерите за хемолиза (повишение на индирактният билирубин и нивата на лактат дехидрогеназата)

· Тромбоцитопения: тробмоцитите са под 100 000/мл, често под 20 000/мл

· Петехии и пурпура особено на долните крайници

· Неврологични дисфункции (вкл.ажитация, объркване, дезориентация, главоболие, сопор и кома) или фокален неврологичен дефицит

· Ренална увреда с нефритен тип уринарен седимент

· При по малко от 50% от пациентите има класическата пентада от: (1) тромбоцитопения; (2) треска; (3) хемолитична анемия; (4) ренална недостатъчност и (5) неврологична симптоматика, обаче всеки пациент при който има тромбоцитопения плюс микроангиопатична хемолитична анемия трябва да бъде третиран като пациент страдащ от ТТП

Етиология

· Придобито имунологично заболяване, което води до образуване на необикновено големи мултимери от фактора на фон Улебранд, поради намалена активност на металопротеазата, която го разгражда

· Прием на тиелопиридинови деривати вкл. Тиклопидин и в по малка степен на Клопидогрел

· Други лекарства като: блеомицин, циклоспорин, митомицин С, хинин, валацикловир и някои орални контрацептиви

· ХИВ инфекции

· Автоимунни заболявания вкл.системен лупус еритематодес и антифосфолипиден синдром

· Бременност

·  Солидни тумори като рак на гърдата, рак на простата, рак на дебелото черво, рак на стомаха, сарком на Капоши, тимом и дребноклетъчен бронхиален карцином

· Костно мозъчна трансплантация

· Фамилно унаследена ТТП

Епидемиология

Около 1000 нови случая се диагностицират от това заболяване всяка година в САЩ.

При бременните жени честотата на патологията е 0.4/1000 бременни.

При пациентите, които приемат тиклопидин или клопидогрел честотата на ТТП е 0.25-0.7% на 1000 пациента.

Жените са засегнати по често от мъжете.

Всички раси са засегнати еднакво.

Диагностициране на заболяването

Клинично представяне

Симптоми

· Обща слабост

· Кървене от уринарния или гастроинтестиналният тракт

· Червени петънца около глезените или по долните крайници

· Промени в менталния статус, нестабилност на настроението и евент. Гърчове до кома

Признаци

· Повишена температура, треска

· Петехии или пурпура

· Обща бледност при тежка анемия

· Жълтеница при силна и бърза хемолиза

· Тахикардия

· Объркване или дезориентация

· Делир

Асоциирани заболявания

· Наличен коронарен стенд чиято тромбоза се профилактира с клопидогрел или тиклопидин

· Налична стеноза на каротидната артерия, чиято тромбоза се профилактира с клопидогрел или тиклопидин

Диференциална диагноза

Сепсис

Сепсисът е мултисистемен възпалителен отговор към определена инфекция, чиито особености са:

· Треска

· Промени в менталният статус

· Нарушена органна перфузия понякога проявена и с остра бъбречна недостатъчност

· Липсва обаче хемолиза

Васкулит

Васкулитите са инфламаторна дисфункция на малките, средните или големите кръвоносни съдове в няколко органа. Особености:

· Могат да са засегнати едновременно различни органи вкл.ставите и тестисите

· Липсва обаче микротромбообразуване и хемолитична анемия

Малигнена хипертония

Малигнената хипертония е потенциално животозастрашаващо състояние, което предизвиква мултиорганна увреда в резултат на повишеното кръвно налягане:

· Често е придружено от летаргия, енцефалопатия, гърчове

· Може да доведе до поява на ренална недостатъчност

· Обаче и тук хемолизата е рядко наблюдавана, по често се установява висок клас ретинопатия

Автоимунна хемолотична анемия

Характеризира се с деструкция на еритроцитите от автоантитела:

· Анемия

· Индиректна хипербилирубинемия

· Повишена лактат дехидрогеназа

· Куумб теста е позитивен докато при тромботичната тромбоцитопенична пурпура е негативен

Идиопатична трембоцитопенична пурпура

Идиопатичната тромбоцитопенична пурпура се характеризира с автоимунна деструкция на циркулиращите тромбоцити, възможно е да има насложено намалено образуване на тромбоцити. Това е диагноза на изключването:

· Тромбоцитопения

· Петехии особено по долните крайници

· За разлика обаче от тромботичната тромбоцитопечична пурпура няма данни за мултиорганно засягане напр. ренална или неврологична дисфункция

Дисеминирана интраваскуларна коагулация

Дисеминираната интраваскуларна коагулация е заболяване при което има едновременно наличие на тромбобразуване и кървене. Образува се фибрин, но има консумация на прокоагуланти и тромбоцити. Дисеминираната интраваскуларна коагулация обикновено е усложнение на жексопротичащи заболявания вкл.проблеми при бременни пациентки, инфекции (особено Gram негативни) и дисеминирана малигненост:

· Може да доведе до мултиорганна недостатъчност вкл.ренална и мозъчна

· Тромбоцитопенията е честа находка

· Има тепехии и пурпура

· Обаче за разлика от тромботичната тромбоцитопенична пурпура нивата на фибриноген са близки до нулата и протромбиновото време е увеличено

Прееклампсия, еклампсия и HELLP синдром

Мултиорганна дисфункция развиваща се обикновено в последния триместър на бременността.

· Неврологичните симптоми могат да включват енцефалопатия, кома и гърчове

· Повишено кръвно налягане

· Реналната дисфункция може да включва: хипуралбуминемия, повишение на уреята и креатинина

· При HELLP синдрома (хемолиза, повишение на трансаминазите и тромбоцитопения) имаме животозастрашаващо състояние, което трябва да се разпознае

· Може трудно да бъде разграничена от тромботичната тромбоцитипонична пурпура

· Обаче при еклампсията и ХЕЛЛП синдрома няма аномалии в металопротеазите, които участват в обмяната на фактора на фон Улебранд

Диагностично решение

Диагнозата се поставя на базата на наличните клинични признаци на болестта, някои от които обаче могат да липсват при отделните пациенти:

· Треска

· Тромбоцитопения

· Неврологични дисфункции

· Ренална дисфункция

· Петахии или пурпура

Не пропускайте следното

Всеки пациент с тромбоцитопения, неврологични дисфункции, анемия и абнормален уринен седимент трябва да бъде изследван за налична тромботична тромбоцитопенична пурпура!

Въпроси, които трябва да бъдат уточнени чрез анамнезата

Има ли пациентът кървава диария? Ако такава е налична това е високосугестивно за Е.коли гастроентирит, който в 10% може да доведе до хемолитично уремичен синдром.

Има ли известно за пациентът неопластично заболяване?

Има ли пациентът ХИВ инфекция?

Приемал ли е пациентът тиклопидин, клопидогрел или орални контрацептиви? Търсим лекарствен страничен ефект.

Бременна ли е пациентката? Тромботичната тромбоцитопенична пурпура се среща по често при бременност, особено скоро след раждането.

Има ли налична неврологична отпадна симптоматика или гърчове? Те може да са израз на микроинсулт.

Имате ли поставен коронарен стенд? Търсим пак страничен лекарствен ефект (лекарствата ползвани по време и след стендирането).

Насоки в хода на физикалният преглед

Има ли пациентът петехии, особено по добните крайници? Тази находка подсказва тромбоцитопения, която трябва да се изследва адекватно.

Има ли пациентът абнормален ментален статус? Тази находка е основание да се изследват черния дроб, бъбреците, да се пусне йонограма и анализ на урината, които ще ни дадат насоките за поставянето на правилната диагноза.

Лабораторни изследвания

· Периферна кръвна картина – ще ни покаже има ли тромбоцитопения и/или анемия

· Морфология на еритроцити и тромбоцити в периферната кръвна натривка – търсим наличие на шистоцити като израз за интаваскуларна хемолиза

· Брой ретикулоцити в периферната кръвна картина – те са увеличени ни ТТП, както и при всички хемолизни анемии

· Пълен анализ на урината и нейния седимент

· Биохимия: лактатдехидрогеназата, уреята и креатинина често се повишават при ТТП. Индиректния и общ билирубин се повишават при хемолизни анемии, и изследването им се ползва като ориентир за ефикасността на терапията

· Позитивният директен тест на Куумбс отхвърля ТТП и подсказва друга причина за появата на хемолитичната анемия

· Нивата на протромбиновото време, фибриногена и Д-димера често са нормални при ТТП

· Биопсия на засегнатите органи ще установи микротромби във васкулатурата

· Теста за изследване активността на протеазата, която чисти фактора на фон Улебранд се ползва в специализирани центрове – той е високоспецифичен за ТТП, но е с ниска сензитивност

· Измерването заналичие на ултраголеми мултимери от фактора на Фон Улебранд също ще бъде възможно за в бъдеще

Клинични перли

Всяка клинична особеност на ТТП (треска, тромбоцитопения, неврологична дисфункция, ренална дисфункция, петехии или пурпура) може да се прояви и самостоятелно, което затруднява много диагнозата, но ако някои от клиничните прояви на ТТП се прояви в комбинация с тромбоцитопения не трябва да се колебаем да постави диагнозата „тромботична тромбоцитопенична упрпура“.

Наличието на петехии е най-важната диагностична насока, след установяването на която бързо трябва да се направи щателно и адекватно изследване на пациентът.

Лечение на тромботична тромбоцитопенична пурпура

Терапевтични цели

· Подобрение на неврологичния статус

· Възстановяване на реналната функция

· Нормализация броя на тробмоцитите и елиминиране на анемичният синдром

· Резолюция на повишените нива на лактат дехидрогеназата и билирубина

Спешно действие

Трябва да се пристъпи или към плазмообмяна или преливане на прясно замразена плазма.

Сумаризирани терапевтични възможности

· Плазмообмяната е терапия на първи избор

· Приложение на прясно замразена плазма е терапия на втори избор

· Терапия на трети избор е приложението на КРИОСУСПЕРНАНТ (криопеципитат отделени от плазмата фактори)

· Кортикостероиди се ползват при вторичните форми на тромботична тромбоцитопенична пурпура

· Спленектомия се ползва при рефрактерни на терапия случаи или при пациенти със склонност към рецидиви

· При тежки рефракторни случаи се ползват имуносупресивни препарати като: венозен имуноглобулин, винкристин и ритуксимаб. Тяхното приложение трябва да се извършва само от специалист

Клинични перли

Терапията на тромботичната тромбоцитопенична пурпура трябва да започне колкото е възможно по бързо след установяване на диагнозата, чрез инфузия на прясно замразена плазма.

Тромботичната тромбоцитопенична пурпура, която се проявява по време на бременност се лекува с плазмообмяна.