Мегалобластна анемия

Общи данни за болестта

Заболяването се характеризира чрез наличие на мегалобласти в костния мозък, които са еритробласти които имат забавена нуклеарна матурация поради нарушена ЗНК синтеза.

Анемията обикновено е тежкостепенна.

МСV обикновено е увеличен.

Най-често се наблюдава при пациенти с дефицит на витамин В12, причинена от автоимунен механизъм, неадекватен прием на витамина или малабсорбция; или от фолатен дефицит причинен от неадекватен алиментарен прием, екцесивен прием на алкохол, хронична хемолитична анемия или малабсорбционен синдром.

Може да бъде представена клинично като другите макроцитни, немегалобластни анемии, които се наблюдават при пациентите с миелодисплазия, хронично чернодробно заболяване или интензивна употреба на алкохол.

Синоними

· Анемия на Биемер

· Витамин В12 дефицитна анемия

· Пернициозна анемия

· Анемия на Адисон

Нужда от спешно действие

Тежкоспененната анемия при пациенти, които са симптоматични, възрастни, имат компрометиран сърдечен статус или имат неврологична симптоматика свързани с дефицит на витамин В12 трябва да бъдат подложени на незабавна терапия с цел преустановяване развитието на компликациите.

Лечението се състои в приложение на вит.В12 и фолат, при все че при някои пациенти, макар и рядко може да се наложи извършване на хемотрансфузия.

Кардинални особености на болестта

При макроцитна анемия вследствие дефицит на витамин В12:

· Макроцитоза

· Ниски нива на витамин В12, нормални нива на фолат, при все че и двата показателя могат да са ниски при 60% от пациентите вследствие на неадекватна абсорбция на фолат, която има за последствие малабсорбция на вит.В12

· Еволюцията на болестта е бавна – в продължение на години ако се касае за диетарен дефицит, началото и еволюцията са по бързи ако се касае за малабсорбция

· Мукозна бледност

· Глосит

· Периферна сензорнаневропатия в ранните стадии

· Арефлексия и менталнадепресия при пациенти с напреднало заболяване

Макроцитна анемия поради фолатен дефицит:

· Макроцитоза

· Ниски нива на фолат и нормални на вит.В12, като при 10-20% от пациентите може да се очаква фалшиво положителни ниски нива на вит.В12

· Мукозна бледност

· Глосит

· Липсва абнормална неврологична находка

Етиология

Дефицита на вит.В12 може да е следствие на:

· Автоимунни причини вкл.антитела срещу гастралните париетални клетки и интризинг фактора при пациенти с атрофирала гастрална мукоза (пернициозна анемия

· Стриктна вегетарианска диета

· Абнормалии в лумена на тънките черва, които причиняват абнормален или липсващ трансфер на вит.В12 към интризинг фактора напр.при пациенти с панкреасна инзуфициенция

· Свързване на вит.В12 от бактерии вместо от интризинг фактора, наблюдава се при пациенти със стагниращ дебелочревен синдром (дивертикулоза, стриктури, фистули или анастомози); забавен дебелочревен мотилитет (склеродерма, псевдообструкция); хипогамаглобулинемия или инфекция с Дифилоботриум латум

· Абнормална илеална архитектура предизвикваща малабсорбция вследствие налично инфламаторно чревно заболяване, целиачно заболяване, илеална резекция, тропическо шпру, лимфома или амилоидоза

· Дефицит на интризинг фактор поради стомашна хирургия

· Рак на стомаха

· Панкреасна инзуфициенци, която има за последствие дефицит на панкреасните протеази необходими за абсорбцията на вит.В12

Фолатен дефицит, който може да е следствие на:

· Неадекватен прием на фолат – много рядка причина

· Увеличени нужди по време на бременност, лактацията и при новородени

· Повишени нужди предизвикани от патологични състояния като:

o Хронична хемолитична анемия

o Малария

o Сърповидно клетъчна анемия

o Таласемия

o Хередитарна сфероцитоза

o Пароксизмално нощна хемоглобинурия

o Левкемия или лимфома

o Миелодиспластични синдроми

o Агногенна миелоидна метаплазия

o Псориазис

 

· Тънкочревна малабсорбция, която се наблюдава при инфламаторно чревно заболяване, тропично шпру или при целиачно заболяване

· Приложение на лекарства, които действат като фолатни антагонисти (бисептол или метотрексат)

· Приложение на лекарства, които повлияват неблагоприятно фолатния метаболизъм като: алкохол, сулфасалазин, триамтерен, дифенилхидантион, барбитурати и райски газ

· Конгенитална фолатна малабсорбция

· Фамилна апластична анемия

· Продължителна експозиция на арсен или хлордан

Редки причини

Мегалобластна анемия поради дефективен транспорт или метаболизъм на вит.В12:

· Конгенитален транскобаламинов дефицит или дефект в транскобаламиновите рецептори

· Дефект в ензимните системи, които отговарят за транспорта на вит.В12

Заболявания повлияващи ДНК синтезата:

· Конгенитални:

o Синдром на Леш – Найхан

o Оротична ацидурия

o Дисеритропоетична анемия

· Придобити:

o Тиамин отговаряща мегалобластоза

o Еритролевкемия

o Рефракторна сидеробластна анемия

· Експозиция на антинеопластични препарати, които инхибират ДНК синтезата

Сериозни причини

· Лимфома: инфилтрацията на червата при лимфома може да предизвика малабсорбция на витамин В12

· Амилоидоза: инфилтрацията на червата от амилоид също предизвиква малабсорбция

· Деструкция на гастралната мукоза поради различни причини вкл.поглъщане на киселини или основи

· Болест на Крон: може да причини дефицит на вит.В12 особено ако е засегнат терминалният илеум

Спомагащи и предразполагащи фактори

Мегалобластна анемия причинена от дефицит на вит.В12:

· Възраст: по често се наблюдава при по възрастни пациенти

· Автоимунни заболявания (те обикновено вървят във фамилия): болест на Крон, захарен диабет, болест на Адисън, болест на Грейвс се асоциират с дефицит на вит.В12 поради налични автоимунни причини

· Хроничен гастрит: води до загубата на гастрални секреции вкл.интризинг фактор

Мегалобластна анеми причинена от фолатен дефицит:

· Някои диети

· Възраст: по често при възрастни пациенти страдащи от хронични заболявания

· Хроничния алкохолизъм води до нарушение във фолатния метаболизъм, повишена ескреция на фолат в урината, изчерпване на фолатните запаси в черния дроб и фолатна малабсорбция

· Бедност: намален прием на фолати

Епидемиология

Мегалобластнана анемия поради дефицит на витамин В12 се наблюдава най-често при жени на възраст над 60 години: при 1.5 – 15% от общата популация. Рядко се диагностицира при пациенти на възраст под 35 години.

Мегалобластната анемия поради фолатен дефицит се наблюдава най-често при алкохолици и възрастни пациенти. И двата пола са засегнати еднакво.

Конгениталните форми на дефицит на вит.В12 са редки и се унаследяват автозомно рецесивно.

При пациентите с пернициозна анемия се наблюдава генетична предиспозиция за образуване на антитела към гастралните париетални клетки.

Има слаба асоциация между носителството наHLA-B7 антигена и силна асоциация за носителството на HLA-DW2, DW5 & DR2 антигените.

Диагностика

Клинично представяне

Симптоми

Мегалобластна анемия поради дефицит на вит.В12:

· Триадата от: (1) обща слабост; (2) сухо гърло и (3) перестезия представлява класическата презентация на болестта, при все че началните симптоми могат да варират много; неврологични симптоми се наблюдават при пациентите с напреднало заболяване

· Нарушение в растежа на тялото

· Промени в менталния статус

· Загуба на памет – деменция се наблюдава често при пациенти с дефицит на вит.В12

Мегалобластна анемия поради фолатен дефицит:

· Генерализирана обща слабост

· Сухо гърло

Признаци на болестта

Мегалобластна анемия поради дефицит на вит.В12:

· Генерализирана слабост

· Глосит

· Мукозна бледност

· Спленомегалия, хепатомегалия

· Парестезия (при пациенти в ранен стадий на болестта)

· Липсващи рефлекси (при пациенти с напреднало заболяване)

· Делир

· Деменция

Мегалобластна анемия поради фолатен дефицит:

· Обща слабост

· Глосит

· Бледа мукоза

· Спленомегалия, хепатомегалия

Асоциирани заболявания

Мегалобластна анемия поради дефицит на вит.В12:

· Захарен диабет

· Болест на Грейвс

· Болест на Адисън

· Териоидит на Хашимото

· Първичен хипопаратиреоидизъм

· Първична овариална недостатъчност

· Миастения гравис

· Витилиго

· Рак на стомаха

 Диференциална диагноза

· Миелодиспластични синдроми: характеризират се чрез анормална хематопоетична матурация с неизвестна етиология, която има за последствие периферна цитопения придружена от еритроидни мегалобластни промени и периферна макроцитоза. Нивата на вит.В12 са нормални или увеличени. Клиничните особености са следните:

o Има налична спленомегалия, която може да се наблюдава и при пернициозна анемия

o Кожна бледност

o Мукозно кървене

o Ехимози

o Обща умора

o Треска

o Инфекции

o Диспнея

o Анемията е с нормален или увеличен МСV

o Намален брой на ретикулоцити

o Панцитопения

o Хипогрануларни или ангуларни неутрофили

o Хиперцелуларен костен мозък без класическите гигантски клетки и мегалобластни промени, които сенаблюдават при пациенти с дефицит на вит.В12 или фолатен дефицит

· Апластична анемия: това е костно мозъчна недостатъчност, която предизвиква деструкция на стволовите клетки или супресия с последващо развитие на панцитопения. Обиконовено се предизвиква от имуномедиирана костно мозъчна недостатъчност (в резултат на експозиция на токсини, лекарства, радиация или инфекции особено вирусен хепатит) или може да е наследствена (анемия на Фанкони). Нивата на вит.В12 са нормални или увеличени. Клиничните особености са следните:

o Обща бледност

o Ехимози, петехии, ретинални хеморагии

o Треска

o Орални язви

o Панцитопения

o Макроцитна анемия

o Хипоцелуларен костен мозък

· Хипотироидизъм: може да се наблюдава до 25% от пациентите с пернициозна анемия, често се асоциира с дефицит на вит.В12 поради налична пернициозна анемия. Клиничните особености са следните:

o Суха коса и кожа, загуба на космено окосмяване по външната страна на веждите

o Едем по клепачите (особено горните) и ръцете

o Брадикардия

o Лоша памет и брадипсихия

o Нарушение на слуха

o Периферна невропатия

o Абнормални тероидни функционални тестове

o Може да предзивика еритроцитна макроцитоза

· Хемолиза предизвикваща ретикулоцитоза: хемолизата обикновено води до увеличаване на еритроцитната продукция, която може да доведе до развитие на ретикулоцитоза (които са по големи от зрелите еритроцити) в периферната кръв. Хемолитичната анемия може да бъде придобита или наследствена. Дори да има хемолиза трябва да се отхвърли дефицита на вит.В12 и/или фолат като причина за анемията. Клиничните особености са следните:

o Ретикулоцитоза

o Степента на анемията зависи от хемолизата

o Морфологични аномалии в еритроцитите в зависимост от причините за хемолиза

o Повишени нива на индиректния билирубин и лактатдехидрогеназата

o Позитивен тест на Кумбс при част от хемолитичните анемии

· Макробластна анемия асоциирана с левкемия: може да се наблюдава при пациенти с остра или хронична миелогенна левкемия. Бързо развиващите се левкоцитни прекурсори изчерпват депата на вит.В12 и фолат в ораганизма, което води до развитие на мегалобластна анемия. Клиничните особености са:

o Макроцитна анемия

o Хематологични особености в зависимост от вида на левкемията

· Мегалобластна анемия при бременни: бременността и следродилният период може да се асоциират с развитие на временно изразена мегалобластна анемия, при все че по често в този период се наблюдава желязо дефицитната анемия. Причината за развитието на мегалобластната анемия се дължи на повишени нужди от фолат, по рядко на вит.В12. Състоянието се предотвратява ако по време на бременността е приемана фолиева киселина. При това състояние се наблюдава обикновено дисморфна кръвна картина поради често едновременно наличие на мегалобластна и желязо дефицитна анемия

Изследване на болният

Диагностично решение

Мегалобластната анемия е първична индикация за дефицит навит.В12 и/или фолат. Наличието на ниски серумни нива на вит.В12 с наличие или не на мегалобластна анемия или наличието на ниски или нормални нива на вит.В12 и повишени нива на метилмалоновата киселина в серума или урината плюс наличие на макроцитна анемия или симптоми сугестивни за дефицит на вит.В12 потвърждава диагнозата „дефицит на вит.В12“.

Наличието на ниско плазмено ниво на фолати или ниски нива на фолата в еритроцитите потвърждава диагнозата „фолатен дефицит“, като трябва да се има предвид, че не се пристъпва към заместително лечение с фолати докато не се докажат нормални нива на вит.В12 в кръвта.

Не пропускайте следното

Поради това, че дефицита на фолат и дефицита на вит.В12 са хематологично неразличими, клиничната презентация е важна за установяване последователността на следващите диагностични стъпки.

 Въпроси, които трябва да бъдат зададени при снемане на анамнезата

· Имате ли сухо гърло? Глосита и фарингита са особености, както на фолатния така и на вит.В12 дефицита

· Имате ли обща слабост? Този симптом е общ за всички анемии и кореспондира пряко с менталния статус на пациентът

· Имате ли затруднение в походката? Загубата на ставна подвижност е характерна за дефицита на вит.В12, но не и за фолатния дефицит

· Имате ли проблеми с паметта? Амнезия, деменция и депресия се набюлдават при дефицит на вит.В12, но не и на фолат

· Какви лекарства приемате? Много препарати повлияват ДНК синтезата и могат да доведат до развитие на мегалобластна анемия с или без дефицит на фолат и/или вит.В12

· Консумирате ли алкохол? Хроничната употреба на алкохол спомага за развитие както на фолатен така и на витаминен дефицит

· Имате ли загуба на телесно тегло вследствие на някаква диета? Диетите водят до комбинирани дефицити също така

· Страдате ли от автоимунни заболявания? При много автоимунни заболявания, които изброихме по горе се развива мегалобластна анемия поради дефицит на вит.В12 (пернициозна анемия)

· Вие вегетарианец ли сте? Вегетарианците, които не приемат мултивитамини са високо рискови за развитие на дефицит на вит.В12

· Имате ли в рода си близки страдащи от мегалобластна анемия? Този въпрос, ще ви осведоми за това дали дефицита не се дължи на етносни различия в диетата и приема на хранителни вещества

Физикален преглед на пациентът

· Прегледайте орофаринкса. Мукозната бледност и глосита са честа находка при пациенти страдащи от мегалобластна анемия

· Прегледайте абдоменана пациента. Може да има налична хепато- или спленомегалия

· Какво е теглото на пациентът? Бързото отслабване на тегло е високосугестивно за наличие на подлежащо системно заболяване напр.инфламаторно чревно заболяване (болест на Крон или улцерозен колит)

· Наблюдавайте походката на пациентът. Тя може да се дължи на тежкостепен дефицит на витаминВ12

· Извършете преглед на менталния статус на пациентът. Деменцията, депресията и амнезията са характерни за силен дефицит на вит.В12

Лабораторни изследвания

· Периферна кръвна картина с натривка: обикновено още това изследване ни насочва към вида на анемията. Ретикулоцитозата е индикатор за нивото на еритроцитната продукция, също така и критерий за успешно лечение. Периферната кръвнанатривка показва наличие на хипесегментирани неутрофили (повече от 5 нуклеарни сегмента в неутрофил) при пациенти с парнициозна анемия и макроцитни еритроцити както при пациенти с фолатен така и с вит.В12 дефицит

· Плазмено ниво на вит.В12. Нормалните стойности са между 160 и 950 пикограма/мл, но след 7-та декада нивата намалят с 60-80%

· Нива на серумния фолат (нормализират се бързо след нахранване, затова трябва да се изследват сутрин на гладно). Нормалните нива са 3 до 6 нанограма/мл

· Еритроцитен фолат: по акуратно изследване, но и по скъпо. Индикатор е за общите фолатни запаси по време на еротроцитният полу живот. Нормалните нива са между 5 и 15 нанограма/мл

· Тест на Шилинг: чрез него се определя дали оралното приложение на вит.В12 ще се абсорбира адекватно. Използва се за разграничаване на липсата на интризинг фактор от наличието на малабсорбция. Тестът е труден за изпълнение поради, което днес не се използва често, а също така интерпретацията му при пациенти с ХБН е затруднена

· Серумна лактат дехидрогеназа: нивата й са повишени при пациенти с мегалобластна анемия, което отразява и неефективността на еритропоезата. Нормалните й стойности са 100-100 единици/литър

· Серумни и уринни нива на метилмалоевата киселина: увеличени са при пациенти с мегалобластна анемия дори при нормални нива на вит.В12 Нивата на този показател са нормални при фолатен дефицит. Това е най-добрият тест за отдиференциране дефицита на фолат от този на вит.В12. Нормалните показатели са между 70 и 270 наномола/Л

· Общ хомоцистеин: нивата му са повишени както при фолатен така и при вит.В12 дефицит (нормално трябва да бъде под 1.62 мг/литър)

· Антитела към интризинг фактора: допълват диагнозата „пернициознаанемия“ (нормално не трябва да са налични)

· Антипариетални антитела: с по ниска чувствителност и специфичност в сравение с антителата към интризинг фактора

· Костно мозъчна аспирация и биопсия: ползва се за установяване на мегалобластни изменения веритроидните прекурсори. Изследват се: костно мозъчния целуларитет, съотношението миелоидни/еритроидни клетки (норма 3:1), наличието на мегалобластни промени в еротроидните прекурсори и наличие на незрели миелоидни прекурсори. При мегалобластна анемия се установява хипоцелуларен или хиперцелуларен костен мозък, а също така съотношението миелоидни/еритроидни клетки спада поднормата. Тези находки, както и  абнормалните лабораторни показатели поставят точната диагноза. Ако има увеличено съотношение миелоидни/еритроидни клетки плюс наличието на бласти на фона на хипоцелуларитет това е високосугестивно за миелодисплазия

Клинични перли

· Наличието на ниски нива на вит.В12 плюс позитивиране на антителата към интризинг фактора потвърждава диагнозата „мегалобластна анемия“

· Витамин В12 и фолатният дефицит винаги трябва да бъдат изключени при пациентите с левкемия или миелодисплазия. Макар и рядко при ичстият фолатен или вит .В12 дефицит в костния мозък може да се наблюдават аномалии характерни за острата левкемия

· Дефицита на вит.В12 трябва да бъде изключен преди установяване на диагнозата „мултиплена склероза“, „амиотрофична латерална склероза“ и диабетна невропатия

· Дефицита на вит.В12 често е недиагностициран при възрастни пациенти, клиничната презинтация обаче може да варира при тази популация

Лечение

Терапевтични цели

· Възстановяване съставките от липсващите активни вещества (фолат и/или вит.В12)

· Лечение на подлежащото заболяване

· Предотвратяване прогресията на неврологичните аномалии при пациенти с дефицит на вит.В12

· Профилактика на неврологичните дефицити при кърмещите жени и новородените

Нужда от спешно действие

То се налага ако пациентът е възрастен или сърдечната му функция е компрометирана от анемичният синдром, като в тези случаи хемотрансфузията може да е живото спасяваща. Преди хемотрансфузията трябва да се вземе кръв за установяване нивата на вит.В12 или фолат.

По принцип кръвната трансфузия трябва да се избягда да се прилага при пациенти с мегалобластна анемия, ако е възможно. Анемията обикновено се развива бавно и пациентите могат да толерират успешно дори ниски нива на хемоглобин. Терапията с фолат или вит.В12 води до бързо подобряване на симптоматиката.

Терапевтични възможности

· Терапия на първи избор при пациенти с мегалобластна анемия поради дефицит на вит.В12 е приложението на цианкобаламин илихидроксикобаламин. Няма единно становище дали парентералното приложение е по ефикасно от оралното при този тип анемия, съвременниет данни показват еквивалентност. Често се препоръчва приложение на хидроксикобаламин, защото той по дълго се задържа в тялото. Цианкобаламин е наличен и като интраназален шпрей, но засега се препоръчва употребата му след стабилизиране на пациентът с парентерална терапия

· Терапия от първи ред при наличен фолатен дефицит е приложението на фолиева киселина. Вит.В12 се прилага едновременно с фолиевата киселина при пациенти с пернициозна анемия и други мегалобластни анемии характеризиращи се с дефицит на този витамин

· До 1/3 от пациентите с фолатен и/или вит.В12 дефицит имат и железен дефицит, който се нуждае от коригиране, за да се предотврати терапевтичен неуспех

· При извършване на хемотрансфузия при пациенти с мегалобластна анемия трябва да се внимава да не се допусне обемно свърхнатоварване

Вит.В12 е есенциален за развитието на нервната система, еритропоезата и ДНК синтезата. Цианкобаламин се прилага предимно мускулно в доза 1 мг мускулно или субкутанно дневно в продължение на 7 последователни дни, последвани от приложението на 1 мг.седмично в продължение на 4 седмици, след което доживотно по 1 мг.месечно. При някои пациенти се налага приложението на интрадермална тестова доза, с цел отхвърляне на алергичната реакция.

Орално: 2 мг.дневно в продължение на 10 дни, след това същата доза веднъж седмично в продължение на 4 седмици, след това веднъж месечно доживотно.

Приложението на вит.В12 може да потисне проявата на полицитемия вера. Най-честият страничен ефект на приложението на препарът е развитието на диаричен синдром.

Фолиевата киселина е витамин от групата В, който е необходим за синтезата на пуринови и пиримидинови бази (ДНК), метаболизма на аминокиселините и нормалната еритропоеза. Ползва се в дози от по 0.8-1 мг.веднъж  дневно, орално, като насищата доза, след постигане на хематологична ремисия се пристъпва към приложение на поддържаща доза от 0.4-0.5 мг.дневно. Приложението на високи дози от фолиева киселина може да маскира дефицита на вит.В12, защото се повливяват неврологичните компликации на дефицита. Страничните реакции включват поява на: кожни зачервявания, сърбеж, бронхоспазъм, нарушения на съня, гадене/повръщане и диария. Може да се ползва по време на бременност и лактация.

Лечение на коморбидността на мегалобластните анемии

При пациентите със сърдечна недостатъчност се налага лечение на същата съобразно наличните гайдлайни, също така често се налага извършване на хемотрансфузии особено ако пациентът има и наличен железен дефицит.

Нивата на серумния калий трябва да се мониторират в първите 4 дни от началото на терапията на сърдечната недостатъчност и ако е необходимо се добавя допълнително калий.

Нивата на хемоглобина и хематокрита се мониторират седмично докато се нормализират.

Ако има налична пернициозна анемия пациентът трябва да се определи като високорисков за наличие на стомашен карцином.

Обсъждане на специални казуси

· При таласемия и дефицит на витамин В12 средният обем на еритроцитите (МСV) ще е нормален, това се наблюдава много често при пациенти от негроидната раса

· При тежкостепенен дефицит на фолат/вит.В12 може да се наблюдава панцитопения. Трябва да се има предвид, че е необходимо да изминат 7-14 дни от началото на терапията преди да се корегират нивата на левкоцитите и тромбоцитите, като самата анемия обикновено се коригира в продължение на 8 седмици. Ретикулоцитоза се наблюдава 1-3 дни след приложението на фолат и/или вит.В12

Клинични перли

Поради това, че мегалобластната анемия често съпътства други заболявания, лечението на коморбидността може да е от полза за постигане на общ терапевтичен успех

Терапевтичен неуспех

Възвръщането на анемията след адекватната й терапия изисква преосмисляне на диагнозата и консултация с хематолог.

При 1/3 от пациентите с мегалобластна анемия има едновременен и железен дефицит, който ако не се възстанови ще доведе до терапевтичен неуспех.

Емперичното лечение на макроцитнаанемия с фолати може да коригира макроцитозата, но не предотвратява неврологичният дефицит причинен от дефицита на вит.В12.

При все, че мегалобластната анемия е лечимо заболяване, смъртността при хоспитализираните пациенти е 4%. Повече от половината смъртни случаи се наблюдават през първата седмица от хоспитализацията и 1/3 от тях са неочаквани. Повечето от тези пациенти имат данни за екзацербирала сърдечна недостатъчност, поради което лечението й трябва да започне веднага след като се идентифицира същата. Хемотрансфузиите могат да екзацербират сърдечната недостатъчност при болни с мегалоблатна анемия, но от друга страна могат и да са животоспасяващи за пациентът.

Клинични компликации

Хипокалемия се наблюдава в първата седмица от началото на терапията с вит.В12.

Субостра комбинирана дегенерация на гръбначният мозък може да се развие при пациентите с тежкостепенен дефицит на вит.В12, като заместителната терапия предотвратява по нататъшните неврологични усложнения. Неврологичният дефицит изчезва за около 5 месеца след началото на лечението.

При пациентите с мегалобластна анемия се наблюдават по-често инфекции на пулмоналният и уринарният тракт, като за лечението им не трябва да се ползва сулфаметоксазол – триметоприм, защото предизвиква дефицит на фолат. При такива инфектирани пациенти се прилагат по високи дози от вит.В12.