Печат

Автоимунна хемолитична анемия

Общи данни за болестта

Автоимунната хемолитична анемия (АХА) се причинява от антитела индуцирана хемолиза, най-често се развива идиопатично, но също така може да се причини от инфекции, лимфопролиферативни заболявания, автоимунни заболявания и някои лекарства.

Патогномониката включва: анемия с ретикулоцитоза при липса на известно ни кървене; позитивен тест на Кумбс (автоглобулин) и наличие на сфероцити в периферната кръвна натривка.

Автоимунната хемолитична анемия се подразделя на 2 големи групи: (1) топло и (2) студено заболяване.

При „топлата автоимунна хемолитична анемия“ се наблюдават атаки индуцирани от автоантитяло от класа на IgG; пациентите най-често на възраст над 50 години; типично се лекува с кортикостероиди и лечение на подлежащата етиология.

При хроничната „студена автоимунна хемолитична анемия“ ниските температури активират имуногробулин М и комплемент С3d, които покриват еритроцитите и предизвикват по този начин хемолизата им; пациентите често са над 50 годишна възраст, рядко прогресира до ренална недостатъчност.

Пароксизмалната студена хемоглобинурия е рядко заболяване, което се предизвиква от поствиралните автоантитела на Донат – Ландщайнер, които се образуват в организма при ниски температури на околната среда; рязко се стига до ренална недостатъчност или развитие на чиста лимфома или смърт.

Синоними

· Топла хемолитична анемия

· Студена хемолитична анемия

· Автоимунно хемолитично заболяване

Нужда от спешно действие

Ако се подозира наличието на тежка анемия: екстремна бледност, сомноленция, тахикардия, диспнея в покой, объркване, тахикардия, ортостатична хипотония и стенокардна симптоматика-пациентът се хоспитализира за евентуална хемотрансфузия.

· Взима се кръв за изследване и се осигуряват 2 периферни венозни пътя

· Ако хемоглобина на пациентът е нисък (под 4 грама/литър) или е наличен белодробен оток или депресия на сърдечната или ЦНС функция се налага извършването на хемотрансфузия по спешност

· Ако е невъзможно да се определи кръвната група на пациентът се прилива кръв от пациент с кръвна група 0; новите еритроцити ще хемолизират много по рано от чуждите !

· Ако се подозира наличие на апластична криза: нисък хемоглобин и ретикулоцити близко до 0 също се пристъпва към хоспитализация по спешност за хемотрансфузия

Диагнозата на АХА трябва да изпълни 2 критерия:

1. Наличие на еритроцитна хемолиза: повишен индиректен билирубин, лактатдехидрогеназа и ретикулоцитоза при отсъствие на кръвозагуба

2. Наличие на еритроцитни автоантитела или комплемент (установяват се с позитивният тест на Кумбс)

При все, че често се развива идиопатично АХА често се развива след инфекции, при налични автоимунни заболявания, лимфопролиферативни заболявания и след употреба на някои лекарства.

Топлата АХА и студеното аглутининово заболяване са по чести при пациенти на възраст над 50 години, при които заболяването често хронифицира, докато при по млади пациенти то по често е само лимитиращо се.

Кардинални особености

Клинични особености

· Еритроцитната деструкция се предизвиква от антитела или компимент, които покриват еритроцитите, активират макрофагите и индуцират фагоцитоза

· Нисък хематокрит

· Ритикулоцитоза: над 2.4% при жени и над 2.8% при мъже

· Повишен ретикулоцитен индекс: над 3%

· В периферната кръвна натривка се наблюдават сфероцити или агрегати от еритроцити

· Най-важните клинични форми на АХА са:

o Топлинната АХА

§ Директният тест на Кумбс е положителен за имуноглобулин Ж, комплимент С3д или и за двете

§ Има сфероцити в периферната кръвна натривка

§ Фагоцитираните еритроцити се елиминират от далака

§ Повечето пациенти се повлияват бързо положително от приложението на кортикостероиди, при все че заболяването често е хронично с екзацербации

§ Рефрактерните на кортикостероиди случаи изискват приложение на продължителна имуносупресия и/или спленектомия; при живото застрашаващи случаи се прилага хемотрансфузия 

o Хронично студово аглутинно заболяване

§ Чрез позотинтия директен тест на Куумбс се установяват сравнително рядко студово реактивни антитела от клас ин имуноглобулин М, но почти винаги се установява наличие на комплимент С3д свързани към еритроцитните мембрани

§ В периферната кръв се наблюдава еритроцитна агрегация

§ Типично судовите аглутинини са във високи титри

§ Идиопатичната форма на болестта е рецидивиращо състояние, което често изчезва ако пациентът е на топло, а екзацербациите са интермитентни

§ Кортикостероидите тук не са от полза

§ Спленомегалията също не е от голяма полза (освен ако няма спленален лимфом), защото еритроцитите се разрушава първично от активация на С3д компемента в черния дроб, а не в слезката

§ При наличие на В клетъчен лимфом химиотерапията или имунотерапията са основното лечение

§ Експазицията на студено може да доведе до рязко спадане на хематоркира и да предизвика появата на остра бъбречна недостатъчност

o Пароксизмалната студова хемоглобинурия

§ Диагнозата се поставя на базата на клиничната презентация, защото с рутинните лаб.изследвания не могат да се установят  патологичните за болестта автоантитела на Донат – Ландщайнер

§ Най-често се наблюдава след вирална инфекция пир деца или подрастващи

§ Симптомите включват: треска, изпотяване, абдоминални болки, болки в краката или гърба

§ Признаците включват: жълтеница и хемоглобинурия

§ В серума се установяват имуноглобулини от клас Ж

§ Директният тест на Кумбс обикновено е негативен за наличие на патологичен имуноглобулин Ж или комплемент С3д

§ Индиректният тест на Кумбс също е негативен

§ Диагнозата се поставя чрез установяване на патгномоничните за заболяването автоантитела на Донат – Ландщайнер

§ Заболяването има остро начало, но е самолимитиращо се и кратко като протичане

§ Лечението включва: затопляне на пациентът, суппоративни грижи, хемотрансфузии и кортикостероиди

§ В редки случаи може да прогресира до ренална недостатъчност

Етиология

Топлинна АХА

· Идиопатични форми:

o Топлинни антитела от класа на имуноглобулин Ж и комплемент С3д или и двете покриват еритроцитната мембрана отвън и индуцират фагоцитоза

· Вторични форми:

o Топлинни антитела продуцирани от лимфопролиферативни заболявания (неХочкинов лимфом, хронична лимфоцитна левкемия), колагенози (напр.системен лупус еритематодес) и ХИВ инфекция

Студово аглутинно заболяване

· Идиопатични форми:

o Антитела от класа на имуноглобулин М покриват еротроцитната мембрана отвън при температури между 3 и 18 градуса и предицвикват хемолитаза им в черния дроб

· Вторични форми:

o Студовите аглутинини се образуват от инфекции като вируса на Ебщайн-Бар, Микоплазма пневмоние и инфекциозна мононуклеоза, както и от лимфопролиферативни болестти като неХочкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия

Пароксизмална нощна хемоглобинурия

· Идиопатични форми:

o Налични са антоантитела на Доналд - Ландщайнер

· Вторични форми: при инфекции (особено при деца и подрастващи) при които се образуват антителата на Доналд – Мандщайнер

Редки етиологични причини

· Вторична топлинна АХА

o Някои препарати индуцират хемолиза като страничен ефект, напр.някои антинеопластици

o Синдром на Еванс: едновременното наличие на имунна тромбоцитопенична пурпура и топлинна АХА

o Имунологични заболявания като агамаглобулинемия, хипогамаглобулинемия, дисглобулинемии и синдром на имунен дефицит

o Моноклонална гамапатия с трудно установима сигнификантност

o Гастроинтестинално заболяване вкл.улцерозен колит

· Вторично студово аглутинно заболяване

o Вета малигнитети като хронична лимфоцитна левкемия, лимфоми или макроглобулинемия на Валдерстрьом

o Някои лекарства като:алфа-метилдопа, високи дози пеницилин, втора и трета генерация цефалоспорини

o Заушка

· Вторична пароксизмална студова хемоглобинурия

o Сифилис

o Някои ваксинации

Сериозни причини

· За вторичната топлинно АХА

o Съединително тъканни автоимунни заболявания

· За вторичното хронично студовоаглутинно заболяване

o Бета клетъчни малигнености като хроничната лимфоичтна левкемия, лимфомите и макроглобулинемия на Валдерстрьом

· За вторичната пароксизмална студова хемоглобинурия

o Вирусни инфекции при деца и подрастващи

o Сифилис

Спомагащи или предразполагащи фактори

· Бета клетъчна малигненост – образува хемолазна индуцирани автоантитела

· Положителна фамилна или персонална анамнеза за налично автоимунно заболяване

· Вирусни инфекции при деца и подрастващи – водят до образуването на антитела на Доналд – Ландщаинер

· Студени температури

Епидемиология

Честота на патологията е 1 случай на 75 население. Пароксизмалната нощна хемоглобинурия заема 1% от всички случаи на АХА.

Топлинната АХА се наблюдава с честота 1-2 случая на 100 000 население, това е най-честата АХА (60-70% от всички случаи, студовата АХА заема 16-32% от всичси случаи.

Хроничната студова АХА засяга предимно лица на възраст над 50 години, докато топлинната АХА засяга пациенти от всички възрасти. Пароксизмалната нощна хемоглобинурия е заболяване, което засяга предимно деца и подрастващи.

Мъжете и жените са еднакво засегнати от болестта.

Диагноза

При топлинната АХА пациентите се представят с една от следните две клинични картини:

1. Остро заболяване, което се характеризира с бързо развитие на анемия, обща отпадналост, абдоминални болки или

2. Хронично заболяване с постепенно начало, често налични треска и жълтеница

При пациентите с хронично студово аглутинно заболяване често има агранулоцитоза и болки в ръцете, краката или ушите. Общата умора е също често срещано оплакване, а също така интермитентна жълтеница и тъмна урина.

Когато подозираме пароксизмална студова хемоглобинурия обикновено това са млади хора с поствирално засягане, които ни се представят с тежкостепенна клинична картина на треска, абдоминални болки и понякога жълтеница.

Пациентите с АХА се представят също така с общите признаци и симптоми на анемията, а също така и с признаците и особеностите на подлежащото заболяване.

Асоциирани заболявания

За всички видове АХА

· Инфекции: вирусни, бактериални или фунгиални

· Малигнености

· Автоимунни заболявания

· Кардиоваскуларни болести: конгестивна сърдечна недостатъчност; хипертония

· Бъбречни заболявания: хронична бъбречна недостаътчност

За топлинната автоимунна хемолитична анемия

· Хематологични заболявания: имунна тормоцитопения (синдром на Еванс: едновременно наличие на автоимунна хемолитична анемия и имунна тромбоцитопенична пурпура); именна гранулоцитопения и други като хематологични малигнености

За хроничното студово аглутинно заболяване

· Инфекции: вирусни, бактериални или фунгиални

· Хематологини малигнености: остри или хронични левкемии или лимфоми

За пароксизмалната студова хемолобинурия

· Вирусни ифекции

· Сифилис

Диференциална диагноза

При наличие на АХА е необходимо да се изключат множество подлежащи заболявания, които могат да доведат до хемолиза, някои от които са автоимунни, а други не са.

Важно е да се разграничи АХА от други хемолитични процеси поради: (1) вътрешни еритроцитни дефекти като таласемиите, ензимопатиите, хередитарната сфероцитоза; (2) микроангиопатични процеси и (3) лекарства.

· Остра кръвозагуба: може да бъде причинена от хирургична операция, травма, малигненост, постпартум хеморагия или гастроинтестинално кървене и поради прием на медикаменти, като НСПС или антикоагуланти

o Може да има налична ретикулоцитоза

o Ако има спонтанно кървена обикновено тромбоцитите са под 20 000/мл

o Хаптоглобулина, билирубина и серумните нива на ЛДХ са нормални

o Директният тест на Кумбс е негативен

· Съповидно клетъчна анемия: пациентите обикновено знаят, че имат съповидно клетъчна анемия като наследствено заболяване. Представят се клинично с различна степен на анемия и са предразположени към болкови кризи и увреда на големи органи, както и имат повишена чувствителност към развитие на тежки инфекции. Клиничната картина се владее от исхемичната органна увреда, разликата с АХА е наличие на сърповидни еритроцити в периферната кръв

o Пациентът може да се представи с отоци на ръцете и краката, абдоминална болка, инсулт и язви по краката, окуларни аномалии и пневмония подобни изменения в белия дроб, както и с други симптоми

o При изследване на периферната кръв се установяват: таргетни клетки, сърповидно клетъчни еритроцити и телца на Холуел-Джоли

o Острите кризи се преципитират предимно от остри инфекции или дехидратация

o Хематокрита е нисък, а СУЕ повишена

o Директният тест на Куумбс е негативен

· Хередитарна сфероцитоза: също наследствена анемия, която се характеризира с дефект в еритроцитната мембрана и мембранният цитоскелет, в периферната кръв има сфероцити, което е патогномонично

o Хемолизата варира от животозастрашаващи състояния до клинично несигнификантни форми

o Често положителна анамнеза за анемия при родителите

o Наблюдава се при новородени и подрастващи, но макар и рядко може да се диагностицира и при пациенти на възраст 50-60 години

o Най-честото клинично представяне е: жълтеница, спленомегалия и жлъчни камъни

o Сферотицит и полихроматофилия в периферната кръв

o Директният тест на Куумбс е негативен и това разграничава този вид анемия от АХА

o Парвовирус инфекциите могат да доведат до апластични кризи

· Пароксизмална нощна хемоглобинурия: честотата на патологията е 2 случая на 1 000 000 население. Това е хемолитично заболяване, което се предизвиква от вътрешно мембранен еротроцитен дефект

o Абдоминална болка, гадене и повръщане, главоболие, окуларни болки, неврологичен дефицит, езофагиални спазми/дисфагия, импотентност и болки в гърба са най-честите клинични презентации

o Високовариабилна хемолиза, която може да е и хронична

o Хемоглобинурията е пароксизмална, типично ирегулярна и е налична само в 25% от сулаите

o Екцесивна загуба на желязо/хемосидерин в урината

o Тромбоцитопения или гранулоцитопения в 75% от случаите

o Венозни тромбози в 25% от случаите, като 60% от локализацията са чернодробните вени

o Може да бъде придружена от миелодиспластичен синдром и много рядко от остра левкемия или лимфопролиферативни заболявания

o Честа е ретикулоцитозата в при тежки случаи (костно мозъчна недостатъчност) наблюдаваме апластични кризи с ниски нива на ретикулоцитите

o Директният тест на Куумбс е негативен

o Често нормални еритроцити в периферната кръвна натривка

o Сукроза хемолизният тест е позитивен

o Диагнозата се потвърждава чрез флоу цитометрия

· Шпоровидно клетъчна анемия: това е рядка компликация на напреднало чернодробно заболяване

o Жълтеница, спленомегалия и хемолитична анемия често асоциирани с алкохолизъм и чернодробна цироза

o Периферната кръвна натривка показва наличие наакантоцити също така наречени шпоровидни клетки, които се секвестират в слезката, като обаче спленектомията е рядка находка, като ремисиите са редки

· Болест на Уилсън: хемолитична анемия причинена от генетичен мембранен еритроцитен дефект, който също така е отговорен за дефектния транспорт на медта в черни дроб, и ако не се лекува болестта и в мозъка

o Хемолитична анемия

o Директния тест на Куумбс е негативен

o Остро или хронично чернодробно заболяване, хепатит

o Позитивна фамилна анамнеза за болест на Уилсън

o Неврологични аномалии, тремор; остеопороза, остеоартрит; психиатрични аномалии: дистимия и депресия, повишено общо безпокойство

o Хепатални: жълтеница, хепатомегалия, оток, дифинитивният тест включва установяване на медно натрупване при хепатална биопсия

o Окуларни промени: пръстен на Кайзер-Флейшер

o Намалени нива на серумен церулоплазмин и серумна мед, увеличена екскреция на мед в урината

· Микроангиопатична хемолитична анемия: това е анемия, която се развива поради интраваскуларна хемолиза породена от: (1) стеснени кръвоносни съдове от съсиреци (ДИК синдром); (2) тромбоцитна агрегации (тромботична тромбоцитопенична пурпура; (3) туморни метастази; (4) първични заболявания на кръвоносните съдове (напр.при пумонална хипертония) и (5) изкуствени сърдечни клапи.В периферната кръвна натривка се установяват шистоцити, а не сфероцити

o Нисък хематокрит

o Ретикулоцитоза

o В периферната кръвна натривка има шистоцити и триъгълни клетки, а не сфероцити

o Д-димера е положителен, а нивата на фибриногена са намалени

o Директният тест на Куумбс е негативен

· Тромботична тромбоцитопенична пурпура: това е потенциално фатална микроангиопатична хемолитична анемия, която се характеризира с пентадата: (1) неврологични особености (дефицит); (2) треска; (3) ренална дисфункция; (4) тромбоцитопения и (5) тромбоцитни тромби в микроваскулатурата

o Нисък хематокрит с повишени нива на СУЕ

o Директният тест на Куумбс е негативен

o Шистоцити в периферната кръвна натривка

o Гърчове и неврологични промени

o Лабораторните изследвания установяват наличие на абнормални мултимери от фактора на фон Улебранд, които са отговорни за дифузните микропатични тромбози

· Хемолиза поради наличие на изкуствени сърдечни клапи: те създават турбулентен кръвен поток и абнормален градиент на налягане, което предизвиква механична увреда на еритроцитите.В периферната кръв има шистоцити:

o Нисък хематокрит и повишено СУЕ

o Директният тест на Куумбс е негативен

· Маршова хемоглубинурия: механичните микротравми по краката и ръцете предизвикват микроангиопатична хемолитична анемия. Този вид анемия се наблюдава при бегачи на дълги разстояния и каратисти, както и при други спортисти

o Има налична хемоглобинурия

o Рядко има манифестна анемия

o Рядко има повишена СУЕ

o Може да има повишена ЛДХ и индиректен билирубин

o Понякога сфероцити в периферната кръв

o Директният тест на Куумб е негативен

o Патологията изчезва с преустановяване на спортната активност

· Хемолитична анемия причинена от физикални или химични агенти: експозицията на някои химикали, тежки метали, екзотични медикаменти, храни или физикални агенти може да доведе до развитие на хемолитична анемия при липса на къквто и да е дефект от страна на еритроцитите

o Нисък хематокрит

o Повишено СУЕ

o В зависимост от причината пациентът може да съобщи за болки в стомаха, тъмна урина, неврологични или нефротични симптоми, да се представи клинично с хепатит, хипертония или хемоглобинурия

o Ретикулоцитоза

o Телца на Хайнц в периферната кръвна натривка

· Лекарствено индуцирана хемолитична анемия: хемолизата може да е страничен ефект на много лекарства, причината за това е оксидативния стрес, който лекарството или неговите метаболити упражняват върху еритроцита; хемолизата може също така да се дължи на антитела към даденото лекарство

o Жълтинеца, абдоминална болка, хемоглобинурия и ренална недостатъчност

o При оксидативна хемолиза в периферната кръв има т.нар.“блистер“клетки или сфероцити; може да се установят и телца на Хайнц; глюкозо-6-фосфат дехидрогеназната недостатъчност потенциира уязвимостта на еритроцитите към оксидативния стрес

o Антитяло индуцираната лекарствена хемолиза е клинично исерологично неразграничима от АХА. Директният тест на Куумбс е често позитивен (често само за колплемента); допълнителни серологични тестове идентифицират преципитанта

o Повече от 75 лекарства вкл.пеницилин и парацетамол могат да предизвикат появата на лекарства специфични антитела

o При лекарствено индуцираната хемолитична анемия се наблюдава постепенна резолюция на симптоматиката след преустановяване приема на съответния медикамент

· Хемолитични трансфузионни реакции: това е алоимунен отговор от страна на пациента в чието тяло вече е преливана изогрупова кръв от друг пациент; хемотрансфузиите стимулират образуването на комплемент или антитела, които хемолизират еритроцитите (атакуват еритроцитната мембрана). Хемолизата може да бъде остра или хронична, екстра- или интраваскуларна. Острата интраваскуларна хемолизна реакция е медицинска спешност

o Острата хемолизна реакция се развива няколко минути след започване на хемотрансфузията и се предизвиква от АВО несъвместими еритроцити с поява на IgM антитела

o Късните реакции се наблюдават след 3-10 дни от хемотрансфузията и обикновено не представляват медицинска спешност

o Този вид хемолиза често се придружава от развитие на пирексия

· Синдром на Еванс представлява едновременното наличие на автоимунна тромбоцитопения и автоимунна хемолитична анемия. Особености:

o Хемолиза, която се характеризира с повишен брой ретикулоцити

o Директният тест на Куумбс е позитивен за IgG

o Тромбоцитопения, обикновено тромбоцитите са под 100 000/мл

o Сфероцити в периферната кръв

o Понякога кървене от лигавиците и мукозните мембрани

o При деца се проявява остро (в над 90% от случаите) обикновено след прекарана вирусна инфекция

o При възрастните обикновено протичането е хронично с финална проява на мукозно кървене или петехии

o При тежки случаи обилно гастроинтестинално кървене и риск от интрацеребрална хеморагия

Диагностика и работен план

Диагностично решение

Важно е да се снеме добра анамнеза и да се извърши добър физикален преглед на пациентът. Трябва да се опитаме да идентифицираме вторичните етиологични причини за АХА като: инфекции, автоимунни и лимфопролиферативни заболявания. Трябва да питаме пациентът какви лекарства и хранителни добавки приема. Трябва да се има предвид, че само половината от случаите с АХА са идиопатични.

Финалната диагноза на АХА се поставя лабораторно и серологично. Трябва да сме сигурни, че има хемолиза: увеличава се индиректния билирубин и лактатдехидрогеназата. Изследва се урината за кръв и хемоглобин.

Ако има хемолиза следващата стъпка е да се идентифицират патогномоничните антитела на болестта: (1) директен тест на Куумбс; (2) титри на студовоаглутинните антитела; (3) антитела на Донат – Ландщайнер.

Не пропускайте следното

· Острата кръвозагуба (гастроинтестинална травма, хеморагия) може да имитира АХА, защото хемоглобина е нисък, а има и ретикулоцитоз

· При остра хемолиза ретикулоцитозата се появява няколко дни по късно, затова ако подозираме още в началото хемолитична анемия трябва да изследваме билирубина и лактатдехидрогеназата

· Апластична криза: най-често е следствие на парвовирусна или друга инфекция; апластичната криза може да потисне образуването на ретикулоцити до 2 седмици след началото й или по дълго при пациенти с хемолитична анемия; бързото спадане на хемоглобина изисква болнично лечение и хемотрансфузии особено ако пациентът страда от сърповидно клетъчна анемия

Насочващи анамнестични въпроси

· Имали ли сте продължително кървене? Колко дълго продължава вашият мензис? Анемията може да е следствие от кръвозагуба.

· Имали ли сте екцесивно кървене след зъбна екстракция? Това е насочващ въпрос, с който търсим подлежаща коагулопатия.

· Имали ли сте тъмна урина или жълто оцветяване на очите и/или склерите? Диагностицирането на жълтеницата често е трудна задача, при пациенти с анемия винаги трябва да се осведомим и за цвета на урината, защото ако хемолизата е лекостепенна може и да не се стигне до поява на клинично значима жълтеница, а да се прояви само с екскреция на жлъчни пигменти.

· Имали ли сте абдоминални болки или проблеми със слезката? Около 75% от пациентите с АХА имат спленомегалия, хепатомегалия или лимфаденопатия.

· Има ли връзка между излагането на студ и появата на анемията? Това ще ни насочи към налично студово аглутинно заболяване.

· Има ли пациентът признаци и симптоми на настинка? Вирусните инфекции могат да бъдат причина в организма на пациентът да се образуват автоантитела, които да доведат до развитие на пароксизмална студова хемоглобинурия. Микоплазмената инфекция и мононуклеозата могат да доведат до поява на студово аглутинно заболяване.

· Извършвана ли ви е скоро хемотрансфузия? Хемотрансфузията дори с изогрупова кръв може да доведе до поява на хемолиза с клинично значима жълтеница.

· Какви медикаменти и хранителни добавки приема пациентът? Много лекарства и хранителни добавки могат да доведат до развитието на хемолитична анемия.

· Отслабнал ли е пациентът на тегло? Бързото слабеене може да е поради налична малигненост в организма на пациентът.

· Страда ли пациентът от известни нему инфекции вкл.ХИВ? Имунодефицитните синдроми са важна вторична причина за развитие на топлинна АХА.

· Известно ли е на пациентът да страда от автоимунни заболявания или хематологични малигнености? Хематологичните малигнености могат да доведат до появата както на студово аглутинно заболяване, така и на топлинна АХА, автиуминните заболявани могат да доведат до поява на топлинна АХА.

· Страда ли пациентът от хронична сърдечна недостатъчност? Хроничната сърдечна недостатъчност е важна етиологична причина за поява на АХА.

· Имал ли е пациентът скорошни ваксинации? Ваксинациите могат да доведат до образуване на антитела на Донат – Ландщайнер, които са отговорни за развитието на пароксизмална студова хемоглобинурия.

· При АХА винаги трябва да търсим наличен синдром на Еванс, който е вторична причина за появата на топлинна АХА.

· Трябва да се осведомим дали пациентът не е бил изложен на въздействието на тежки метали (мед, олово и други)? Те могат да предизвикат АХА.

· След ухапване от змия или някои видове паяци се развива хемолитична анемия която обаче е АЛОИМУННА, а не автоимунна.

· Имал ли е пациентът сифилистична инфекция? Сифилисът е рядка вторична причина за появата на пароксизмална студова хемоглобинурия.

· Трябва да се осведомим дали има положителна фамилна анамнеза за кръвни заболявания вкл.анормално кървене?

· Има ли положителна фамилна анамнеза за налични автоимунни заболявания при пациента?

· Има ли положителна фамилна анамнеза за спленомегалия при пациентът? Спленомегалията е частта находка при пациентите със студово аглутинно заболяване, а също така и при други кръвни заболявания.

· Има ли пациентът жлъчни камъни? Част от холелитиазата може да се дължи на продължителна хемолиза.

Физикален преглед на пациентът

· Проверете виталните признаци на пациентът. При анемия може да има тахикардия в покой и систолен сърдечен шум, при хемолитичните анемии често има и насложена хипертонична болест

· Проверете неврологичният статус на пациентът. Абнормалиите в зрението или равновесието могат да бъдат признак и на интракраниална хеморагия

· Прегледайте кожата и конюнктивите за налична жълтеница

· Палпирайте слезката: спленомегалията може да е признак на идиопатичната АХА или на хемолиза вторично на хиперспленизъм или малигнитет

· Прегледайте краката за наличния язви по тях: язвите по подбедрицата се наблюдават и при сърповидно клетъчна анемия

· Прегледайте пациентът за налично мукозно кървене: спонтанното къревене по абдомена или гърба е израз на подлежащи сериозно хематологично или не заболяване (напр.дикесакция на абдоминална аорта)

Лабораторна диагностика

Първият въпрос, на който трябва да се отговори е дали има анемия, а вторият въпрос е: дали има хемолиза?

· Периферна кръвна натривка с броене на ретикулоцитите: хемоглобина и хематокрита могат да варират при АХА, но в типичните случаи са ниски; ретикулоцитозата е патогномоничен индикатор за еритроцитно разрушение

· Чернодробни функционални тестове с билирубин и лактатдехидрогеназа: билирубин и лактатдехидрогеназата са метаболитни продукти на хемоглобина и повишените им нива (на индиректния билирубин) са допълнителни показатели за еритроцитна деструкция

· Хаптоглобин: той се свързва в плазмата със свободния в нея хемоглобин, който се образува след еритроцитното разрушение и повишените му нива дават допълнителна индикация за налична хемолиза

· Пълен анализ на урината: ако има хемоглобинурия това е индикатор за интраваскуларна хемолиза

Ако горепосочените лабораторни тестове покажат данни в полза на хемолитична анемия се налага извършване на допълнителни тестове, които да установят дали тя не е причинена от специфични антитела (IgA, IgG или IgM)и/или от комплемент С3д.

· Директен тест на Куумбс: позитивният тест отразява наличие на антоантитела свързани с еритроцитите, ако теста е позитивен следващата стъпка е да се установи точният вид на антителата

· Индиректен тест на Куумбс: ако теста е позитивен това показва наличие на антитела, които обаче не са свързани с еритроцитите

· Антитела на Донат – Ландщайнер: изследват се ако се подозира пароксизмална студова хемоглобинурия при която те са патогномонична находка

· Студово аглутинни титри: ако се подозира студово аглутинно заболяване при което титрите са много високи (над 1:105) – нивата на титрите не отразяват обаче тежестта на заболяването

· Уринен хемосидерин: ако теста е положителен това е още една насока към диагностициране на налична хемолизна анемия, но трябва да се има предвид, че други състояния като свърхнатоварване с желязо също има за последствие увеличението на уринния хемосидерин

Клинични перли

· Наличието на ретикулоцитоза не доказва наличие на хемолитична анемия, трябва да са позитивирани и другите маркери за хемолизата (индиректен билирубин и лактат дехидрогеназа)

· Нивото на ретикулоцитите е нормално или близа до нормалното при тежкостепенна топлинно индуцирана АХА поради наличие на антитела, които елиминират и ретикулоцитите от периферната кръв

· Винаги подозирайте лекарствата като етиологична причина при наличие на хемолитична анемия

Лечение на хемолитичната анемия

Терапевтични цели

· Да се спре хемолизата и да се нормализират нивата на хемоглобина

· Лечение на животозастрашаващата хемолитична анемия с хемотрансфузии

· Да се идентифицира етиологичната причина за хемолизата особено наличие на В-клетъчна малигненост

· Да се състави терапевтичен план за овладяване на патологията и да се образова пациентът

· В случаите на лекостепенна АХА особено при възрастни пациенти трябва да се мониторират кръвните показатели отколкото да се възприемат терапии със сериозни странични реакции

Нужда от спешно действие

· Ако се подозира наличие на апластична криза (нисък хемоглобин плюс нулеви нива на ретикулоцитите) пациентът се хоспитализира по спешност за извършване на хемотрансфузия

· При тежкостепенна анемия (промяна в менталния статус, обща бледност, екзацербирала сърдечна недостатъчност, хипотония, стенокардна симптоматика и други) се извършва хоспитализация по спешност

· Ако нивото на хемоглобина е под 4 гр/литър и има наличен белодробен оток или сърдечна недостатъчност се извръшва хемотрансфузия по спешност

· Ако се подозира, че новата хемотрансфузия няма да е от клинична полза поради това, че новопрелятата кръв също ще хемолизира се засилва кислорадния капацитет на наличната в организма кръв чрез максимализация на кислородната терапия

Сумаризирани терапевтични възможности

· Всяка АХА се различава по своята патофизиология, което налага различен терапевтичен подход

· Поради това, че в повечето случаи хемолизата не е силно изразена често се налага само извършване на мониторинг на нивата на хемоглобина отколкото предприемане на потенциално токсично терапевтично действие

· В случаите когато АХА е причинена от хематологична малигненост, постигането на хематологична ремисия върху малигнеността води до овладяване и на АХА

· Към терапия се пристъпва когато анемията е средно или тежко изразена

· В зависимост от типа и тежестта на анемичният синдром терапиите включват: орални или венозно приложени кортикостероиди; венозно приложен имуноглобулин; спленектомия; имуносупресивни терапии; хемотрансфузии; избягване излагането на студ на откритите части на тялото вкл.носа и ушните миди или преустановяване приема на хемолиза индуциращия медикамент

Топлинна АХА

· При пациентите с лека анемия не се извършва терапия, а само мониторинг на хемоглобиновите нива

· Кортикостероиди: при повечето пациенти анемията се овладява бързо от приложението на кортикостероиди – това е терапия на първи избор при пациенти със средно изразена АХА независимо от това дали е идиопатична или вторична. Често се налага извършване на повторни курсове с този клас препарати, поради това че заболяването е с хронично протичане характеризиращо се с ремисии и екзацербации. Кортикостероидите обикновено не са от полза за овладяване на студ индуцираната АХА, но приложението им може да се обсъди в 2 клинични сценария: (1) при новооткрито заболяване характеризиращо се с ниски титри на антителата и (2) при пациенти, чиито антитела са от класа на IgG, а не на IgM. Приложението на кортикостероиди може да е от полза и при пароксизмална студова хемоглобинурия. Кортикостероидите се прилагат в първоначална доза от 1-2 мг/кг преднизолон/дневно разпределени в няколко приложения докато хемоглобина се качи над 10 гр/литър, след което дозата се намаля постепенно в продължение на 4-6 седмици, след което терапията с този клас препарати се преустановява; редуцира се както дозата така и честотата на приложенията, като накрая на терапевтичният курс цялата дневна доза се прилага еднократно сутрин. Предпочита се оралното приложение на кортикостероиди, но ако хемолизата е силно изразена се ползва венозен метилпреднизолон. При пациенти със студово асоциирана АХА се ползват два пъти по ниски дози кортикостероиди и лечебният курс при тези болни е по кратък. Притовопоказание за приложението на този клас препарати са налични тежкостепенни системни инфекции в организма на пациентът, както и много рядката алергия към кортикостероиди. Продължителното приложение на кортикостероиди над дневната физиологична доза от 7.5 мг преднизолонов еквивалент дневно може да доведе до клинично значима супресия на надбъбречните жлези, поради което приложението на този клас препарати трябва да става постепенно, а не да се преустановява рязко; кортикостероидите могат да предизвикат поява на имуносупресия ако се ползват в горепосочените дози. Трябва да се ползват с особени внимание при: хипотироидизъм; пептично язвено заболяване, захарен диабет, улцерозен колит, остеопороза, миастения гравис, психиатрични заболявания, епилепсия и скорошен миокарден инфаркт

· Даназол е анаболен стероид, който в комбинация с кортикостероиди може да доведе до овладяването на топлинно индуцирана АХА

· Интравенозен имуноглобулин: приложението му води до бързо преустановяване на хемолизата и покачване на хематокрита; началото на действието му обикновено е няколко часа или дни след приложението му, но ефектът продължава дни или седмици наред. Повторните приложения обикновено също са успешни. Интавенозният имуноглобулин представлява спектър от IgG антитела, които са способни да разпознават и неутрализират бактерии и вируси. Дозировката на препаратът е 0.4 мг/кг/дневно в продължение на 5 дни или 1 мг/кг/дневно в продължение на 2 дни. Този препарат трябва да се ползва с особено внимание при наличие на ХБН, от друга страна приложението му може да доведе до поява на остра ренална недостатъчност. Противопоказания за приложението му са свръхчувствителност към някоя от съставките на препарата вкл.тиомезал и латекс, както и дефицит на IgA. Трябва да се ползва с особено внимание при пациенти предразположени към развитие на ренална недостатъчност: диабетици, възрастни хора, пациенти с налични ренални заболявания, обемно изчерпани пациенти, пациенти с парапротеинемия, сепсис и пациенти приемащи нефротоксични препарати; повечето случаи на развитие на ОБН се наблюдава при приложение на сукроза съдържащи препарати. Това е кръвен продукт и като такъв може да съдържа вируси, които да причинят заболявания вкл.ХИВ, наличните на пазара препарати са висикопречистени, но риска макар и редуциран си остава. Приложението на този препарат може да доведе до поява на асептичен менингит, като преустановяване на инфузията с него води до обратно развитие на симптоматиката без последствия за пациента. Особено внимание също налага ползването на препарата при пациенти с кардиоваскуларни или тромботични заболявания (тромбофилии). По време на терапията с този препарат трябва да се мониторира реналната функция, тромбоцитите и кръвното налягане. Анафилактични реакции се наблюдават сравнително рядко, най-честите странични реакции са: треска, кожни зачервявания, мигрена и повишена склонност към развитие на инфекции. При пациент приемащ венозен имуноглобулин поне 3 месеца след края на приложението му не трябва да се апликират живи противовирусни ваксини. Особено внимание се налага при използването му при бременни жени, да не се ползва в период на лактация

· Спленектомия се прилага при пациенти, които не се повлияват от приложението на кортикостероиди или при които се налага хронично приложение на високи дози кортикостероиди (над 10-20 мг/преднизолонов еквивалент/дневно. Най-често спленектомия се прилага при млади пациенти с топлинно индуцирана хронична АХА, спленектомията трябва да се извършва с особено внимание при пациенти над 65 годишна възраст, при тях терапия (ако е успешна) с кортикостероиди около 10 мг/дневно е за предпочитане

· Имуносупресивна терапия с Ритуксимаб е в процес на клинични изпитания и се прилага успешно при пациенти, които не отговарят на терапия с кортикостероиди и не са подходящи за спленектомия, или спленектомията не е довела до терапевтичен успех

· 3-6 месечен курс с Циклофосфамид или Азатиоприн може да е от полза в рефракторните терапевтични случаи

· Еритроцитни хемотрансфузии се прилагат само при животозастрашаващи хемолитични анемии (пулмонален оток, хипекинетична сърдечна недостатъчност, промени в менталния статус, персистираща тахикардия, диспнея или ангина)

· Автоложна костно мозъчна трансплантация също се ползва с успех, макар и при избрани пациенти като част от експерименталните терапии

Студово аглутинно заболяване

· Терапията на това заболяване зависи от етиологичната причина

· В половината от случаите се касае за идиопатично страдание, което се повлиява добре от предпазване излагането на студ

· Кортикостероидите не винаги са от полза, приложението на този клас препарати бе описано подробно по горе

· Имуносупресия: при наличие на В-клетъчна неоплазия, орални алкилиращи препарати или Ритуксимаб може да са от полза, терапията с тези лекарства трябва да се извършва от специалист

· Спленектомията при това заболяване не винаги е от полза, защото еритроцитите се разрушават предимно от активация на компелента в черния дроб, а не в далака. Макар и рядко тя може да се извърши при пациенти с: (1) спленален лимфом и (2) IgG студови антитела

· Хемотрансфузии при животазастрашаващи симптоми

Пароксизмална студова хемоглобинурия

· Повливява се добре от предпазване излагането на студ

· Прилагат се предимно поддържащи мерки, защото състоянието има склонност към самоизлекуване

· Кортикостероидите може да са от полза при хроничните случаи

· При рефрактерни на кортикостероидна терапия случаи се ползва имуносупресия с Циклофосфамид или Азатиопирин

Клинични перли

· Винаги търсете и други етиологични причини за развитието на анемията (анемия поради вит.В12 дефицит или анемия при хронични заболявания), които могат да доведат до появата на ретикулоцитоза

· При анемия вследствие на хронични заболявания приложението на еритропоетин води до бързо коригиране на анемичният синдром

· Никога не извършвайте хемотрансфузия при пациенти страдащи от студово индуцирана АХА докато кръвният сак не се затопли до 37 градуса Целзий, защото последствието ще е масирана хемолиза на новопрелятата кръв

· Ретикулоцитозата трябва да спадне в хода на успешна терапия на АХА,същото се отнася и за нивата на индиректния билирубин и лактатдехидрогеназата

· При пациентите с рефрактерно на кортикостероиди лечение спленектомията е от полза в 50-70% от случаите

· Около 10% от пациентите с АХА не се повлияват от повечето терапии, но за щастие при тях хемолизата е нискостепенна

· Ако АХА е лекарствено индуцирана след преустановяване приема на дадения препарат хемолизата се самолимитира постепенно

Терапия при специални случаи

· При много пациенти с АХА причината за хемолизата е налично съпътстващо заболяване като колагеноза или В-клетъчна неоплазия, чието адекватно лечение повлиява благоприятно и хемолизата

· При бременни пациентки кортикостероидите трябва да се избягват

· Кърмещите майки, които са на кортикостериодна терапия трябва да са наясно с риска и да могат да разпознаят признаците на адренална недостатъчност при новороденото